作为解痛剂的芳族氨基醚的制作方法

专利名称：作为解痛剂的芳族氨基醚的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有有用的药理性质的新的芳族化合物及其可药用的盐。更具体地说，本发明的化合物是E-型前列腺素增强疼痛作用的拮抗剂。本发明还涉及制备这类芳族化合物及其可药用盐的方法，含有它们的新的药物组合物以及这类化合物在解痛中的应用。
本发明化合物可用于治疗疼痛，例如与关节病(如类风湿性关节炎和骨关节炎)有关的疼痛，手术后疼痛，产后疼痛，与牙病(如龋牙和牙龈炎)有关的疼痛，与灼伤(包括晒伤)有关的疼痛，骨病的治疗(例如骨质疏松、噁性血钙过多和佩吉特病)，与运动损伤和扭伤有关的疼痛以及E-型前列腺素在其中起全部或部分病理生理作用的所有其它的疼痛症状。
非甾族的消炎药物(NSAIDS)和鸦片制剂是主要的两类解痛药。但它们都有不良的副作用。NSAIDS已知会造成胃肠刺激，而鸦片制剂则会成瘾。
我们现已发现一类结构上与NSAIDS和鸦片制剂不同的可用于解痛的化合物。
本发明化合物还可以具有消炎、退热和止泻功能，而且对于前列腺素E2(PGE2)在其中起全部或部分病理生理作用的其它病症有效。
根据本发明，提供了一种式I化合物及其化学上可能的-NR2的N-氧化物、化学上可能的含硫环的S-氧化物，以及可药用的盐和可在体内水解的酯和酰胺
其中A是可任选取代的以下基团苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、至少有两个相邻环碳原子的噻二唑基，或是化学式如下的双环体系
其中E是氮或CH，F是氮或CH，G是硫或氧，H是氮或CH；条件是，-CH(R3)N(R2)B-R1和-OCH(R4)-D连接基团在环碳原子上彼此位于1，2关系，而且于-OCHR4-连接基处于邻位(相对于-CHR3NR2-连接基则因此处于3位)的环上原子未被取代；B是任选取代的以下基团苯基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、噻二唑基、异噁唑、吡唑、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶酮、嘧啶酮、吡嗪酮、或哒嗪酮；D是可任选取代的以下基团吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基或苯基；R1在6元环的环B上与-CH(R3)N(R2)-连接基成1，3或1，4关系，在5元环的环B上则与-CH(R3)N(R2)-连接基成1，3关系，它是羧基、羧基C1-3烷基、四唑基、四唑基C1-3烷基、特窗酸、异羟肟酸、磺酸，或者R1是式(IIA)、(IIB)或(IIC)基团
其中X是CH或氮，Y是氧或硫，Y′是氧或NH，Z是CH2、NH或氧，条件是，环氧原子不超过1个，而且至少有两个环杂原子；或者R′的化学式为-CONRaRa1或-C1-3烷基-CONRaRa1，其中Ra是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C5-7环烯基或C5-7环烯基C1-3烷基，Ra1是氢、羟基或者可任选取代的以下基团C1-10烷基、C1-10链烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C3-7环烷基C2-6链烯基、C3-7环烷基C2-6炔基、C5-7环烯基、C3-7环烯基C1-6烷基、C5-7环烯基C2-6链烯基、C5-7环烯基C2-6炔基、5-或6-元杂芳基、5或6元杂芳基C1-6烷基、5或6元饱和或部分饱和的杂环基或者5或6元饱和或部分饱和的杂环基C1-6烷基；或者其中的Ra和Ra1与它们所连接的酰胺氮一起(NRaRa1)形成一个氨基酸残基或它的酯；或者R1的化学式为-CONHSO2Rb或-C1-3烷基CONHSO2Rb，其中Rb是可任选取代的下述基团C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C3-7环烷基C2-6链烯基、C3-7环烷基C2-6炔基、C5-7环烯基、C3-7环烯基C1-6烷基、C5-7环烯基C2-6链烯基、C5-7环烯基C2-6炔基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、5或6元饱和或部分饱和的杂环基或5或6元饱和或部分饱和的杂环基C1-6烷基；或者R1的化学式为-CONRaN(Rc)Rd或-C1-3烷基CONRaN(Rc)Rd，其中Ra的定义如上，Rc是氢或C1-6烷基，Rd是氢、羟基或者可任选取代的以下基团C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C3-7环烷基C2-6链烯基、C3-7环烷基C2-6炔基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-6烷基、C5-7环烯基C2-6链烯基、C5-7环烯基C2-6炔基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基C1-6烷基、5或6元饱和或部分饱和的杂环基、5或6元饱和或部分饱和的杂环C1-6烷基，或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成一个4至8元的饱和或部分饱和的杂环，或形成一个氨基酸基或其酯；R2是氢、C1-6烷基(可任选地被羟基、氰基、硝基、氨基、卤素、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代)C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C3-6环烷基C2-3链烯基、C5-6环烯基、C5-6环烯基C1-3烷基、C5-6环烯基C2-3链烯基、苯基C1-3烷基或者5或6元杂芳基C1-3烷基；R3是氢或C1-4烷基；R4是氢或C1-4烷基。
5或6元杂芳基环体系是有5或6个环原子的单环芳香环系统，其中的1、2或3个环原子选自氮、氧和硫。
5或6元饱和或部分饱和的杂环(杂环基)是有5或6个环原子的环体系，其中的1、2或3个环原子选自氮、氧和硫。
具体的5或6元单环杂芳基环包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基和噁唑基。
具体的5或6元饱和或部分饱和的杂环环体系包括吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
A中环碳原子的具体取代基包括卤素、三氟甲基、硝基、羟基、氨基、C1-4烷氨基、二C1-4烷基氨基、氰基、C1-6烷氧基、S(O)pC1-6烷基(p是0、1或2)、C1-6烷基(可任选地被羟基、氨基、卤素、硝基或氰基取代)、S(O)pCF3(p＝0、1或2)、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C2-4链烯基氨基、N-C2-4链烯基-N-C1-4烷氨基、二(C2-4链烯基)氨基、S(O)pC2-4链烯基、C2-4链烯基氨基甲酰基、N-C2-4链烯基-N-烷氨基、二(C2-4链烯基)氨基甲酰基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3链烯基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-3烷基、C5-7环烯基C2-3链烯基、C5-7环烯基C2-3炔基、C1-4烷氧羧基氨基、C1-4烷酰氨基、C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基、C1-4烷磺酰胺基、苯磺酰胺基、氨基磺酰基、C1-4烷氨基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷酰氧基、C1-6烷酰基、甲酰C1-4烷基、三氟C1-3烷磺酰基、羟亚氨基C1-6烷基、C1-4烷氧亚氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基甲酰氨基、噁唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。
在A中的环氮原子可以被取代而不季铵化的场合，它是未取代的或者被C1-4烷基取代。
对于B中的环碳原子，具体的取代基包括卤素、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、三氟甲基、硝基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、-S(O)pC1-6烷基(P为0、1或2)、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基。
在B中的环氮原子可以被取代而不季铵化的场合，它是未取代的或者被C1-4烷基取代。
对于Ra1、Rb和Rd中可任选取代的基团，具体的取代基包括上面对环A所述的那些。
对于Ra1中可任选取代的基团，其碳原子的具体取代基包括卤素、羟基、C1-4烷基、硝基、氰基、氨基、羧基、三氟甲基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、C3-7环烷基C1-3烷基、C5-7环烯基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3链烯基、C5-7环烯基C2-3链烯基和C1-4烷氧羰基。对于Rb中可任选取代的基团，具体的取代基包括卤素、三氟甲基、硝基、C1-4烷基、羟基、氨基、氰基、氨基、C1-6烷氧基、S(O)pC1-6烷基(P为0、1或2)、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、C3-7环烷基C1-3烷基、C5-7环烯基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3链烯基、C5-7环烯基C2-3链烯基、C1-4烷氧羰基氨基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基、C1-4烷磺酰氨基、苯磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-4烷氨基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷酰氧基、C1-6烷酰基、甲酰C1-4烷基、羟亚氨基C1-6烷基、C1-4烷氧亚氨基C1-6烷基或C1-6烷基氨基甲酰基氨基。
这里所用的烷基一词包括直链和支链的取代基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基，而且烷基链上的官能基可以位于链上的任何位置，例如羟基亚氨基C1-6烷基包括1-(羟亚氨基)丙基和2-(羟亚氨基)丙基。
C1-6烷氧羰基的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基；羧基C1-3烷基的实例是羧甲基、2-羧乙基、1-羧乙基和3-羧丙基；C1-6烷氧羰基C1-3烷基的实例是甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基和甲氧羰基乙基；四唑基C1-3烷基的实例是四唑基甲基和2-四唑基乙基；C1-4烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基；C2-6链烯基的实例是乙烯基和烯丙基；C2-6炔基的实例是乙炔基和丙炔基；C1-4烷酰基的实例是甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基；卤素的实例是氟、氯、溴和碘；C1-4烷氨基的实例是甲氨基、乙氨基、丙氨基和异丙氨基；二(C1-4烷基)氨基的实例是二甲基氨基、二乙基氨基和乙基甲基氨基；-S(O)pC1-4烷基的实例是甲硫基、甲亚磺酰基和甲磺酰基；C1-4烷基氨基甲酰基的实例是甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基；二(C1-4烷基)氨基甲酰基的实例是二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和乙基甲基氨基甲酰基；C1-6烷基的实例是甲基、乙基、丙基和异丙基；C3-7环烷基的实例是环丙基、环丁基和环己基；C3-7环烷基C1-3烷基的实例是环丙基甲基和环己基甲基；C3-7环烷基C2-3链烯基的实例是环丙基乙烯基和环戊基丙烯基；C3-7环烷基C2-3炔基的实例是环丙基乙炔基和环戊基乙炔基；C5-7环烯基的实例是环戊烯基和环己烯基；C5-7环烯基C1-3烷基的实例是环戊烯基甲基和环己烯基甲基；C5-7环烯基C2-3链烯基的实例是环己烯基乙烯基和环庚烯基乙烯基；C5-7环烯基C2-3炔基的实例是环戊烯基乙炔基和环己烯基乙炔基；C1-4烷氧羰基氨基的实例是甲氧羰基氨基和乙氧羰基氨基；C1-4烷酰氨基的实例是乙酰氨基和丙酰氨基；C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基的实例是N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；C1-4烷磺酰氨基的实例是甲磺酰氨基和乙磺酰氨基；C1-4烷氧基磺酰基的实例是甲氨基磺酰基和乙氨基磺酰基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基的实例是二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基和乙基甲基氨基磺酰基；C1-4烷酰氧基的实例是乙酰氧基和丙酰氧基；甲酰C1-4烷基的实例是甲酰甲基和2-甲酰乙基；羟亚氨基C1-6烷基的实例是羟亚氨基甲基和2-(羟亚氨基)乙基；C1-4烷氧亚氨基C1-6烷基的实例是甲氧基亚氨基甲基、乙氧基亚氨基甲基和2-(甲氧基亚氨基)乙基。
合适的式(IIA)、(IIB)或(IIC)环体系包括5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基、3-氧代-2，3-二氢-1，2，4-噁二唑-5-基、3-硫代-2，3-二氢-1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基、5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-三唑-3-基、3-氧代-2，3-二氢异噁唑-5-基、5-氧代-1，5-二氢异噁唑-3-基和5-氧代-2，3-二氢吡唑-3-基。
由Ra和Ra1以及它们所连接的酰胺氮原子一起形成的氨基酸基及其酯包括例如化学式为-NH-CH(Rc)-COORd的基团，其中Rc是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基、苯基C1-3烷基、5或6元杂芳基或者5或6元杂芳基C1-3烷基，Rd是氢或C1-6烷基，其中的烷基、链烯基、炔基、苯基和杂芳基可以被任选地取代。取代基的实例包括上面对环A提到的取代基，特别是羟基。
当链烯基或炔基与伯胺或仲胺的氮原子直接连接时，应当理解双键或三键不能位于1-位。类似地，被卤素、羟基或胺等取代的烷基，当烷基是与伯胺或仲胺的氮直接连接时，这些取代基不可以在1-位上取代。
A优选是一个可任选取代的下述基团苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基或者至少有两个相邻的环碳原子的噻二唑基；A更优选是可任选取代的下述基团苯基、萘基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基。
A最优选是可任选取代的苯基或噻吩基。
特别是A为可任选取代的苯基。
B优选是可任选取代的下述基团吡啶基、苯基、噻唑基、噻吩基、哒嗪基、噻二唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基或噁唑基。
B更优选是可任选取代的下述基团吡啶基、苯基、噻唑基、噻吩基、哒嗪基或噁唑基。
最优选的是B为可任选取代的以下基团吡啶基、苯基、噻吩基、哒嗪基或噻唑基。
特别是B为可任选取代的吡啶-2，5-二基、哒嗪-3，6-二基、苯-1，4-二基或噻吩-2，5-二基。
D优选是可任选取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基或苯基。
D更优选是可任选取代的噻吩基、呋喃基或苯基。
D最优选是可任选取代的苯基。
对于A中环碳原子，优选的任选取代基是卤素、硝基、三氟甲基、氰基、氨基、C1-6烷氧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3链烯基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-3烷基、C5-7环烯基C2-3链烯基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷酰基氨基、S(O)pC1-6烷基、C1-4烷磺酰氨基、苯磺酰氨基、C1-6烷酰基、C1-4烷氧亚氨基C1-4烷基和羟亚氨基C1-4烷基。
对于A中的环碳原子，最优选的任选取代基是氯、溴和甲磺酰基。
特别是A在一个环碳原子上被溴取代。
当A是一个6元环时，A最好是未取代的或者在相对于-O-CH(R4)-连接基的4位上取代。
对于B的环碳原子，优选的任选存在的取代基是卤素、氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基、三氟甲基、硝基、羟基、甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和氰基。
对于B的环碳原子，更优选的任选存在的取代基是氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、甲基、甲氧基和氰基。
D最好是任选地被1或2个取代基取代，这些取代基选自卤素、三氟甲基、硝基、羟基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-6烷氧基、-S(O)PC1-4烷基(P是0、1或2)、C1-4烷酰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3链烯基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-3烷基、C5-7环烯基C2-3链烯基，其中C3-7环烷基、C5-7环烯基、C1-6烷基和C1-6烷氧基可任选地被三氟甲基、羟基、卤素、硝基、氰基或氨基取代。
D的最优选的任选取代基包括卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基或氨基甲酰基。
D最好是未取代的。
A最好是未取代的或者被一个取代基取代。
B最好是未取代的或者被一个取代基取代。
R1优选为羧基、氨基甲酰基、四唑基或者化学式为-CONRaRa1或-CONHSO2Rb的基团。
Ra1优选是氢、羟基或任选取代的下述基团C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、环丙基C1-4烷基、环丁基C1-4烷基、环戊基C1-4烷基、环己基C1-4烷基、吡啶基C1-4烷基、嘧啶基C1-4烷基、吡嗪基C1-4烷基、呋喃基C1-4烷基、哒嗪基C1-4烷基、四唑基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷基、吗啉基C1-4烷基、咪唑鎓C1-4烷基、N-甲基咪唑鎓C1-4烷基、吡啶鎓C1-4烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、N-甲基嘧啶鎓、N-甲基咪唑基、吡啶鎓、嘧啶鎓、四唑基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环戊烯基C1-4烷基、环己烯基C1-4烷基或环庚烯基C1-4烷基。
更优选的是Ra1为氢、C1-6烷基(可任选地被卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C1-4烷氧羰基取代)、吡啶基C1-4烷基、嘧啶基C1-4烷基、吡嗪基C1-4烷基、呋喃基C1-4烷基、哒嗪基C1-4烷基、四唑基C1-4烷基或C2-6链烯基。
最优选的是Ra1为C1-4烷基(可任选地被一或二个选自羟基、羧基和C1-4烷氧羰基的取代基取代)、吡啶基C1-4烷基和呋喃基C1-4烷基。
-C1-3烷基CONRaRa1优选为-CH2CONRaRa1。
-C1-3烷基CONHSO2Rb优选为-CH2CONHSO2Rb。
-C1-3烷基CONRaNRcRd优选为-CH2CONRaNRcRd。
Rb优选为可任选取代的以下基团C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3链烯基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-3烷基、C5-7环烯基C2-3链烯基、5或6元杂芳基C1-3烷基、5或6元饱和或部分饱和的杂环基C1-3烷基、苯基C1-3烷基、苯基、5或6元杂芳基或者5或6元饱和或部分饱和的杂环基。
Rb更优选为C1-4烷基(可任选地被羟基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基氨基)、C1-4烷酰氨基、C1-4烷基-N-C1-4烷酰氨基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷酰基)氨基甲酰基、卤素、C1-4烷氧基等取代)或任选取代的苯基C1-3烷基、吡啶基C1-3烷基、苯基、噻吩基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或1，1-二氧四氢噻吩基。
最优选的是Rb为C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基(可任选地被卤素、氰基、硝基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、羟基、氨基、C1-4烷酰氨基、N-C1-4烷酰基-N-C1-4烷酰基、C1-4烷氨基或二(C1-4烷基)氨基取代)、苄基(可任选地被卤素、氰基、硝基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、羟基、氨基、C1-4烷酰氨基、N-C1-4烷酰基-N-C1-4烷氨基、C1-4烷氨基或二(C1-C4烷基)氨基取代)、噻二唑基(可任选地被C1-4烷酰氨基、氨基、C1-4烷氨基或二(C1-4烷氨基取代)、噻吩基(可任选地被卤素或吡啶基取代)、异噁唑基(可任选地被C1-4烷基或卤素取代)、吡唑基(任选地被C1-4烷基或卤素取代)或1，1-二氧化四氢-2-噻吩基。
优选Rc是氢、Rd是5或6元杂芳基，或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成一个5或6元饱和或部分饱和的杂环。
更优选Rc是氢、Rd是吡啶基，或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成一个4-吗啉基。
一种情况是R1为羧基、氨基甲酰基或四唑基，或者R1的化学式为-CONRaRa1，其中Ra是氢或C1-6烷基，Ra1是C1-6烷基(任选地被羟基取代)、C2-6链烯基、1-吗啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、吡啶基C1-3烷基，或者R1的化学式为-CONHSO2Rb，其中Rb是C1-6烷基或苯基。
另一情况是R1为羧基、四唑基或化学式为-CONRaRa1，其中Ra是氢，Ra1是C1-6烷基(任选地被羟基取代)或吡啶基甲基，或者R1的化学式为-CONHSO2Rb，其中的Rb是C1-6烷基或苯基。
R1最优选是羧基。
更优选的是R2为氢、甲基、乙基、环丙基甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氰甲基、烯丙基或2-丙炔基。
最优选的是R2为乙基、烯丙基或2-丙炔基。
特别是R2为乙基。
一种情况是R2为氢、C1-6烷基(任选地被羟基、氰基或三氟甲基取代)、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基C1-3烷基或吡啶基C1-3烷基；R3优选为氢、甲基或乙基。
R4优选为氢、甲基或乙基。
最优选的是R3为氢或甲基。
最优选的是R4为氢。
一种情况是，A是可任选取代萘基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，至少有两个相邻的环碳原子的噻二唑基，或以下化学式的双环体系
其中E是氮或CH，F是氮或CH，G是硫或氧，H是氮或CH。
另一种情况是，A是可任选取代的苯基。
B的一种情况是可任选取代的苯基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、噻二唑基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基或嘧啶基。
另一种情况是B为可任选取代的哒嗪基。
一类优选的化合物是化学式如下的化合物及其-NR2的化学上可能的N-氧化物，含硫环的化学上可能的S-氧化物，以及它的可药用的盐和在体内可水解的酯及酰胺
其中A是可任选取代的苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基或者至少有两个相邻环碳原子的噻二唑基；条件是-CH(R3)N(R2)B-R7和OCH(R4)ph-(R5)n连接基在环碳原子上彼此位于1，2关系，而且位于-OCHR4-连接基邻位的环碳原子(相对于-CHR3NR2-连接基则处于3-位)不被取代。
B是可任选取代的苯基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、噻二唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。
R1位于B环上，与-CH(R3)N(R2)-连接基处于1，3或1，4关系，它是羧基、羧基C1-3烷基、四唑基、四唑基C1-3烷基、特窗酸、异羟肟酸、磺酸，或者R1的化学式为-CONRaRa1，其中Ra是氢或C1-6烷基，Ra1是氢、C1-6烷基(可任选地被卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧羰基取代)、C2-6链烯基(条件是双键不处在1-位)、C2-6炔基(条件是三键不处在1-位)、5或6元饱和或部分饱和的杂环基C1-3烷基、5或6元杂芳基C1-3烷基、5或6元饱和或部分饱和的杂环基、5或6元的杂芳基，或者R1的化学式为-CONHSO2Rb，其中Rb是C1-6烷基(可任选地被卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧羰基取代)、C2-6链烯基(条件是双键不处在1-位)、C2-6炔基(条件是三键不处在1-位)、5或6元饱和或部分饱和的杂环基C1-3烷基、5或6元杂芳基C1-3烷基苯基C1-3烷基、5或6元饱和或部分饱和的杂环基、5或6元的杂芳基或苯基；其中Ra1内的任何杂环基或杂芳基均可任选地被卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧羰基取代，R6内的任何苯基、杂环基或杂芳基均可任选地被卤素、三氟甲基、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、S(O)pC1-6烷基(P为0、1或2)、C1-6烷基氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧羰基氨基、C1-4烷酰氨基、C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基、C1-4烷磺酰氨基、苯磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-4烷氨基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷酰氧基、C1-6烷酰基、甲酰基C1-4烷基、羟亚氨基C1-6烷基、C1-4烷氧亚氨基C1-6烷基或C1-6烷基氨基甲酰氨基取代。
R2是氢、C1-6烷基(可任选地被羟基、氰基或三氟甲基取代)、C2-6链烯基(条件是双键不处在1-位)、C2-6炔基(条件是三键不处在1-位)、苯基C1-3烷基或吡啶基C1-3烷基；R3是氢、甲基或乙基；R4是氢、甲基或乙基；R5是卤素、三氟甲基、硝基、羟基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-6烷氧基、-S(O)pC1-4烷基(P是0、1或2)、C1-4烷酰基或者可任选地被羟基、卤素、硝基、氰基或氨基取代的C1-4烷基；n是0、1或2。
另一类优选的化合物是下述的式(IV)化合物
其中R1和R2的定义同上，R5与上面对D上的任选取代基的定义相同，n是0或1，R6是氢或与上面对A中环碳原子的取代基的定义相同，B是苯基、噻吩基、哒嗪基、吡啶基或噻唑基。
另一类优选的化合物是式(IV)化合物，其中的R1为羧基，R2、R5、R6、n和B的定义同上。
另一类优选的化合物是式(IV)化合物，其中的R2是乙基，R1、R5、R6、n和B的定义同上。
另一类优选的化合物是式(IV)化合物，其中n是0，R1、R2、R6和B的定义同上。
另一类优选的化合物是式(IV)化合物，其中R5是氯、溴或氰基，R1、R2、R6、n和B的定义同上。
另一类优选的化合物是式(IV)化合物，其中R6是溴，R1、R2、R5、n和B的定义同上。
另一类优选的化合物是式(IV)化合物，其中B是苯基、噻吩基、吡啶基或哒嗪基，R1、R2、R5、R6和n的定义同上。
还有一类优选的化合物是式(IV)化合物，其中B是哒嗪基，R1、R2、R5、R6和n的定义同上。
本发明的具体化合物是2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-甲氨基]吡啶-5-羧酸；2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-羧酸；N-(3-吡啶基甲基)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]-吡啶-5-甲酰胺；2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-丙-2-炔-1-基)氨基]吡啶-5-羧酸；2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-烯丙基氨基]吡啶-5-羧酸；2-[N-(2-苄氧基-5-氯苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-羧酸；2-[N-(2-苄氧基-5-甲硫基苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-羧酸；2-[N-(2-(4-甲基苯基甲氧基)-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-羧酸；2-[N-(2-(3-氯苯基甲氧基)-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-羧酸；2-[N-(2-(4-氯苯基甲氧基)-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-羧酸；2-[N-(2-噻吩基甲氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-羧酸；6-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]-2-乙氧基吡啶-5-羧酸；2-[N-(2-(4-溴苄氧基)-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-羧酸；6-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]哒嗪-3-羧酸；4-[N-(2-苄氧基-5-硝基苄基)-N-乙氨基]苯甲酸；N-苯磺酰-5-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]噻吩-2-甲酰胺；N-丙基-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]噻二唑-5-甲酰胺；5-[4-(N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基)苯基]四唑；N-苯磺酰-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]-噻二唑-5-甲酰胺；N-(3-吡啶基甲基)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]-噻二唑-5-甲酰胺；N-丙基-6-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]哒嗪-3-甲酰胺；4-[N-(2-苄氧基-4-溴苄基)-N-乙氨基]-苯甲酸；4-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]-苯甲酸；N-(苯磺酰)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-甲酰胺；N-(丙磺酰)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-甲酰胺；N-(2-羟基乙磺酰)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-甲酰胺；N-(苯磺酰)-6-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]-哒嗪-3-甲酰胺；N-(苄磺酰)-2-[N-(2-苄氧基-5-甲磺酰苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-甲基氨基甲酰基-1，3，4-噻二唑-2-磺酰基)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-甲酰胺；
N-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-6-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]哒嗪-3-甲酰胺；N-(苯磺酰)-4-[N-(2-苄氧基-5-甲磺酰苄基)-N-乙氨基]苯甲酰胺；N-(3-羟基-1-羧丙-2-基)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-甲酰胺；N-(1-羧戊-2-基)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-甲酰胺；N-苄基-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-甲酰胺；N-(四唑-5-基甲基)-2-[N-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-甲酰胺；2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]噁唑-4-羧酸；4-[N-(2-苄氧基-4-甲基苄基)-N-乙氨基]苯甲酸；N-(2-羟乙基)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]噻唑-4-甲酰胺；N-(2(S)-羟丙-1-基)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]噻唑-5-甲酰胺；N-(2-羟乙基)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]-噻唑-5-甲酰胺；5-[3-(N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基)苯基]四唑；2-[N-(2-苄氧基苄基)-N-乙氨基)]吡啶-5-羧酸；N-(苯磺酰)-4-[N-(3-苄氧基-2-噻吩基甲基)-N-乙氨基]苯甲酰胺；N-丙基-4-[N-(3-苄氧基-2-噻吩基甲基)-N-乙氨基]苯甲酰胺；4-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]-3-乙氧基苯甲酸；4-[N-(2-苄氧基-2-噻吩基甲基)-N-乙氨基]苯甲酸；4-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-甲氨基]苯甲酸；
N-(3-吡啶基甲基)-4-[N-(2-苄氧基苄基)-N-乙氨基]苯甲酰胺；5-[6-(N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基)-3-哒嗪]四唑；5-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基)哒嗪-2-羧酸；或N-(3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-甲酰胺；或是上述化合物的可药用的盐或者在体内可水解的酯或酰胺。
应该清楚，上面定义的某些式(I)化合物由于含有不对称碳原子而可能存在旋光形式或外消旋形式，本发明的关于活性组分的定义包括所有这类具有解痛性能的旋光形式或外消旋形式在内。旋光形式的合成可以用本领域技术人员熟知的有机化学标准方法进行，例如由旋光性的起始物进行合成或者将外消旋形式拆解。类似地，解痛性能可以用下文提到的标准实验方法评价。
含羧基的式(I)化合物的可在体内水解的酯是一种在人或动物体内水解成母体酸的可药用的酯，例如，与(1-6c)醇(如甲醇、乙醇、乙二醇、丙醇或丁醇)形成的可药用的酯，或者与酚或苄醇(如苯酚或苯甲醇)或者取代的酚或苄醇形成的可药用的酯，其中的取代基是例如卤素(如氟或氯)、C1-4烷基(如甲基)或C1-4烷氧基(如甲氧基)。
对于含羧基的式I化合物的可在体内水解的酰胺，一类合适的物质是N-(1-6C)烷基或N，N-二(1-6C)烷基酰胺，例如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
式(I)化合物的合适的可药用盐是例如具有足够碱性的式(I)化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸)形成的酸加成盐；或者是具有足够酸性的式(I)化合物的盐，例如碱或碱土金属盐，如钠盐、钙盐或镁盐，或者铵盐，或是与有机碱(如甲胺、二甲胺、三甲胺、2-羟基乙胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺)或氨基酸(如赖氨酸或精氨酸)形成的盐。
在本发明的另一方面，提供了一种制备式(I)化合物或其可药用盐或者可在体内水解的酰胺或酯的方法，该方法包括将式(VI)化合物去保护
其中R7是R1或被保护的R1，R8是R2或被保护的R2，R3、R4、A、B和D的定义同上，任何任选存在的取代基均可任选地被保护，而且至少存在一个保护基；随后如有必要，则i)形成可药用的盐；ii)形成可在体内水解的酯或酰胺；iii)将任选存在的取代基转化成其它任选的取代基。
保护基一般可以从文献中提到的或者熟练的化学家所了解的适合保护所考虑基团的任何基团中选择，可以用常规方法引入。
保护基可以用文献中提到的或者熟练的化学家了解的适合去除所考虑的保护基的任何方便的方法除掉，选择去除的方法以便使保护基的去除对分子中其它部位的基团的干扰最小。
对于羟基，合适的保护基是例如芳基甲基(尤其是苄基)、三(1-4C)烷基甲硅烷基(尤其是三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)、芳基二(1-4C)烷基甲硅烷基(尤其是二甲基苯基甲硅烷基)、二芳基(1-4C)烷基甲硅烷基(尤其是叔丁基二苯基甲硅烷基)、(1-4C)烷基(尤其是甲基)、(2-4C)链烯基(尤其是烯丙基)、(1-4C)烷氧甲基(尤其是甲氧甲基)或四氢吡喃基(尤其是四氢吡喃-2-基)。上述保护基的去保护条件必定随所选择的保护基而变。例如，芳基甲基(如苄基)可以用例如在催化剂(如钯/碳)上加氢的方法除掉。另一方面，三烷基甲硅烷基或芳基二烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基或二甲基苯基甲硅烷基)可以通过用合适的酸(如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)或用碱金属或铵的氟化物(如氟化钠或者最好是氟化四丁铵)处理来除掉。烷基则可以通过例如用碱金属(1-4C)烷基硫化物(例如硫代乙醇钠)或碱金属二芳基磷化物(例如二苯基磷化锂)处理或者用三卤化硼或铝(例如三溴化硼)处理去掉。而(1-4C)烷氧甲基或四氢吡喃基则可以通过例如用合适的酸(如盐酸或三氟乙酸)处理来去除。
羟基的另一类合适的保护基是例如酰基，如(2-4C)烷酰基(尤其是乙酰基)或芳酰基(尤其是苯甲酰基)。上述保护基的去保护条件必须随选择的保护基而变。例如，酰基(如烷酰基或芳酰基)可以通过例如用合适的碱(如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或钠)水解除掉。
氨基、亚氨基或烷氨基的一种合适的保护基是酰基，例如(2-4C)烷酰基(尤其是乙酰基)、(1-4C)烷氧羰基(尤其是甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧羰基(尤其是苄氧羰基)或芳酰基(尤其是苯甲酰基)。上述保护基的去保护条件必须随选择的保护基而变。例如，诸如烷酰基、烷氧羰基或芳酰基等酰基可以通过例如用合适的碱(如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或钠)水解来除掉。另一方面，诸如叔丁氧基羰基等酰基可以通过用合适的酸(例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理去掉，而芳基甲氧羰基(例如苄氧羰基)可以通过在催化剂(例如钯/碳)上加氢来除掉。
羧基的一种合适的保护基是酯化基团，例如(1-4C)烷基(尤其是甲基或乙基)，它可以通过用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠)水解去掉；或者是例如叔丁基，它可以通过用合适的酸(例如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)处理来去除。
另一方面，式(I)或式(VI)化合物可以用以下步骤制备a)将式(VII)化合物还原
其中A、B、D、R3、R4和R7的定义同上；b)当B一个活化杂环、R8是氢或C1-6烷基时，使式(IX)化合物与式(X)化合物反应
X-6-R7(X)其中A、B、D、R3、R4和R7的定义如上；X是一个离去基团；c)使式(VIII)化合物与式(XI)化合物反应R8NH-B-R7
(VIII)其中A、B、D、R3、R4的定义如上；X1是一个离去基团；(d)将式(XIII)化合物转化成式(I)或式(VI)化合物
其中A、B、D、R3、R4和R8的定义如上；R10是R7的前体；(e)当R8不是氢时，使式R8X2化合物与式(XIV)化合物反应
其中A、B、D、R3、R4和R7的定义如上；X2是一个离去基团；(f)使式(XV)化合物与式(XVI)化合物反应
R11NH-B-R7(XVI)其中R3、R4、R7、A、B和D的定义如上，R11是一个可除去的活化基团；(g)使式(XVII)化合物与式(XVIII)化合物反应
R13NH-B-R7(XVIII)其中R3、R4、R7、A、B和D的定义如上，R12是一个离去基团，R13是一个活化基团；随后如有必要，则1)除掉任何保护基；2)形成可药用的盐；3)形成可在体内水解的酯或酰胺；
4)将任选存在的取代基转化成另外的任选取代基。
离去基团的具体实例包括卤素(例如氯、溴和碘)、磺酸基(例如甲苯磺酸基、对溴苯磺酸基、对硝基苯磺酸基、甲磺酸基和三氟甲磺酸基)或磷酸酯基(如二芳基磷酸酯基)。
式(VII)化合物可以用例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠等试剂还原。式(VII)化合物可以通过式(VIII)化合物与式(XIX)化合物反应来制备
其中A、D、R3和R4的定义如上。
式(VIII)化合物和式(XIX)化合物的反应可以在工艺上已知的形成可以原位还原的亚胺(席夫碱)的标准条件下进行。例如，亚胺的形成和原位还原可以在惰性溶剂(如甲苯和四氢呋喃)中于还原剂(如氰基硼氢化钠NaCNBH3)存在和酸性条件下进行〔Synthesis(合成)135，1975；Org.prep.proceed.Int.(国际有机制备与方法)，11，201，1979〕。
式(IX)和式(X)化合物可以在标准条件下一起反应，例如在非质子溶剂(如二甲基甲酰胺)中和弱碱存在下，在从室温到180℃的温度范围内反应。合适的碱包括碳酸氢钠和酰胺碱，例如Hunig碱、N-乙基-N，N-二异丙胺、三丁胺或1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕十一-7-烯(DBU)。X的合适实例包括卤素、甲苯磺酸基、甲磺酸基和三氟甲磺酸基。特别是X为氯或溴。R7优选为酰胺或酸。
式(VIII)和式(XI)化合物可以在非质子溶剂(如二甲基甲酰胺)中于碱(如碳酸钾或氢化钠)存在下在0℃-100℃的温度一起反应。合适的X1包括卤素、甲苯磺酸基、甲磺酸基和三氟甲磺酸基，特别是溴。
R10的具体实例包括氰基、氨基甲酰基、烷氧羰基、羧基和活化的羧基，例如酰基氯和活化的酯。
氰基可以通过反应转化成四唑环，例如与铵或叠氮化锡在非质子溶剂(如二甲基甲酰胺)中于100℃-130℃的温度反应。关于四唑合成的进一步的信息可参见S.J.Wittenberger和B.J.Donner，JOC(有机化学杂志)，1993，58，4139-4141；B.E.Huff等，Tet.Lett(四面体快报)，1993，50，8011-8014；以及J.V.Duncia等，JOC(有机化学杂志)，1991，56，2395-2400。
烷氧羰基可以通过加酸或加碱水解转化成羧基。例如，碱性水解可以在例如甲醇或四氢呋喃等有机溶剂中于环境温度至100℃的温度和氢氧化钠或氢氧化钾存在下进行。
加酸水解可以在例如纯甲酸或纯三氟乙酸中进行，酸也可以任选地溶在有机溶剂如二氯甲烷中。
烷氧羰基或活化的羧基(如酰基氯或活化的酯)或者酰基(如烷酰基)可以通过反应转化成酰胺基，例如与合适的胺在惰性溶剂(如二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中于碱存在(例如三乙胺)下在0℃-150℃的温度范围内反应，最好是在环境温度左右的温度反应。
式(XIV)化合物和R8X2可以在非质子溶剂(如二甲基甲酰胺)中于碱(如碳酸钠或氢化钠)存在下一起反应。合适的X2有卤素、甲苯磺酸基、甲磺酸基和三氟甲磺酸基，特别是卤素，例如碘。
式(XV)和式(XVI)化合物之间的反应宜在对于Mitsunobu反应已知的温和条件下进行，例如在二(C1-4烷基)偶氮羧酸酯和三苯膦或者11，11-(偶氮二羰基)二哌啶和三丁基膦存在下〔Tet.Lett.(四面体)，34，1993，1639-1642〕在惰性溶剂(例如甲苯、苯、四氢呋喃或乙醚，尤其是甲苯)中进行。可除掉的活化基团的实例是叔丁氧基羰基和三氟乙酰基。
式(XVII)和式(XVIII)化合物通常在一种强碱(如氢化钠、二异丙基氨化锂或LiN(SiMe3)2)存在下于二甲基甲酰胺或醚类溶剂(如乙醚或四氢呋喃)中在-78℃至环境温度的温度范围内一起反应。合适的R12有卤素(例如氯或溴)或磺酸基(例如甲磺酸基或甲苯磺酸基)。对于R13活化基团的实例包括叔丁氧基羰基和三氟乙酰基。
式(IX)、(XI)、(XIII)、(XV)、(XVII)、和(XIX)化合物可以方便地通过式(XX)化合物与式(XXI)化合物反应来制备
其中A、D和R4的定义如上，Z′是-C(O)R3或一个前体基团(例如酯或腈)、-CH(R3)(NHR8)、-CH(R3)(X1)或前体基团(如羟烷基)，或者适当时为-CH(R3)OH，X3是一个离去基团，而且任何官能基均可任选地被保护，任何前体基团均可根据需要随后进行转化。
合适的离去基团包括甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基和卤素，例如氯或溴。式(XX)和(XXI)化合物之间的反应可以在惰性有机溶剂(例如丙酮或二甲基甲酰胺)中于环境温度至60℃的温度和一种温和的碱存在下进行。例如，当X3是溴时，使化合物(XX)和(XXI)在二甲基甲酰胺中于环境温度和碱(例如碳酸钾)存在下一起反应，或者也可以使用相转移体系。当X3是羟基时，可以利用Mitsunobu反应〔O.Synthesis(有机合成)，1981，1.〕。
式(XIII)化合物可以利用方法a)、b)、c)、e)、f)或g)，由其中的R7用R10代替的合适的起始物制备。
式(XIV)化合物可以用方法a)、b)、c)、d)、f)或g)中的任何一个，由其中的R8是氢的合适的起始物制备。
式(XVI)和式(XVIII)化合物可以容易地由式(VIII)化合物制备。
式(VIII)、(X)、(XX)和(XXI)化合物通常是工艺上已知的，或者可以用与实施例中使用的相似的方法或工艺上用于相关化合物的已知方法制备。某些其中的X是氯或溴的式(X)化合物，可以通过将环体系中的氧代基转化成氯或溴来制备，这可以通过氧代环体系与一种氯化剂(例如磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷或POCl3)或溴化剂(如三溴化磷或P(O)Br3)在惰性的非质子溶剂中反应来实现。
也可以利用基本的环合成反应来合成某些中间体，甚至被保护的化合物。这方面可参看有关的简述“The Chemistry of HeterocyclicCompounds(杂环化合物化学)”，EC.Taylor和A.Weissberger(JohnWiley&Son公司出版)以及“Comprehensive Heterocyclic Chemistry(杂环化学全书)”，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Pergmon出版社(Elsevier)出版)。
任选取代基可以转化成另外的任选取代基。例如，烷硫基可以氧化成烷基亚磺酰基或烷磺酰基，硝基还原成氨基，羟基可烷基化成烷氧基或溴基可转化成烷硫基。
各种取代基可以在适当时利用工艺中已知的标准方法引入到式(I)和式(III)化合物中以及制备式(I)和(III)化合物时的中间体中。例如，酰基或烷基可以利用弗里德-克拉夫茨反应引入到活化的苯环中，甲酰基利用四氯化钛和二氯甲乙醚的甲酰化反应引入，硝基利用浓硝酸和浓硫酸的硝化反应引入，溴化反应则利用溴或三溴化四正丁铵进行。
应该理解，在制备式(I)化合物的反应序列中的某些步骤里，有必要对中间体的某些官能基加以保护以防止副反应。去保护作用可以在反应序列中不再需要保护后的某个适当阶段进行。
如上所述，式(I)化合物是E型前列腺素增强疼痛效应的拮抗剂，具有解除伴随着发炎症状(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)的轻度到中度疼痛的作用。此化合物的某些性质可以用下述的试验步骤证实(a)体外豚鼠回肠试验，它鉴定了试验化合物对抗PGE2诱发的回肠收缩的抑制性能；将回肠浸没在含有消炎痛(4μg/ml)和阿托品(1μm)的充氧的Krebs溶液中，溶液保持37℃；使回肠经受1g的拉力；对于PGE2诱发的回肠收缩得到对照的剂量响应曲线；将试验化合物(溶在二甲基亚砜中)加到Krebs溶液中，对于在试验化合物存在下的PGE2诱发的回肠收缩得到剂量响应曲线；计算出试验化合物的PA2值；(b)小鼠体内试验，它鉴定了试验化合物对抗由于腹膜内施用例如稀乙酸或苯基苯醌(以后称为PBQ)等毒性剂诱发的小鼠腹部收缩响应的抑制性能，试验采用欧洲专利申请0218077中公开的步骤。
虽然式I化合物的药理性质象预料的一样随结构变化而变，但是一般来说，在上述的试验(a)和(b)中的一个或两个中，式I化合物在以下的浓度可以显示出活性试验(a)PA2＞5.3；试验(b)ED30在例如0.01-100mg/kg的范围，口服。
在试验(b)中当式I化合物按几倍于其最低抑制剂量施用时，未观察到有明显的毒性或其它不良作用。
Kennedy等曾对前列腺素受体，特别是PGE2受体作过初步的鉴定(Advances in Prostaglandin，Thromboxane and LeukotrieneResearch(前列腺素进展，凝血噁烷和白三烯研究)，1983，11，327)。已知的PGE2拮抗剂SC-19220阻断PGE2对某些组织(如豚鼠回肠或狗胃底)的作用，但对另一些组织(例如猫气管或小鸡回肠)则不起作用。那些显示出SC-19220敏感的调制作用的组织被认为具有EP1受体。根据这一点，在试验(a)中显示出活性的本发明化合物是EP1拮抗剂。
根据本发明的另一特征，提供了一种药物组合物，它含有一种式(I)化合物或其可在体内水解的酯或其酰胺，或是它的可药用的盐，同时还含有可药用的稀释剂或载体。
本发明组合物的形式可以是适合口服，例如片剂、胶囊、水溶液或油质溶液、悬浮液或乳状液；适合局部使用，例如乳油、油膏、凝胶、喷雾剂或者水基或油质溶液或悬浮液；适合经鼻使用，例如嗅剂、喷鼻剂或滴鼻剂；适合阴道或直肠使用，例如栓剂或直肠喷剂；适合吸入给药，例如细粉或液体气溶胶；适合舌下或经颊使用，例如片剂或胶囊；适合非肠道使用(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)，例如灭菌的水基或油质溶液或悬浮液。上述组合物一般可以按常规方法用常用的赋形剂制备。
与一种或多种赋形剂组合成单剂量形式的活性组分(即式(I)化合物或其可药用的盐)的数量必然会随所治疗的对象和用药的具体途径而变。例如，计划用于人类口服的制剂一般含例如0.5mg-2g的活性剂化合物和适当及方便数量的赋形剂，赋形剂的数量可以在组合物总重量的约5％至约98％之间变化。
根据本发明的另一特征，提供了一种用于动物体(包括人)治疗方法中的式(I)化合物或其可在体内水解的酯或酰胺，或它们的可药用的盐。
根据本发明的又一特征，提供了式I化合物或其可在体内水解的酯或酰胺或者可药用的盐在制造用于解除动物(包括人)体疼痛的药物中的应用。
根据本发明的再一特征，提供了一种解除需要治疗的动物(包括人)体疼痛的方法，该方法包括使治疗对象服用有效数量的式I化合物，或其可在体内水解的酯或酰胺，或可药用的盐。
如上所述，式(I)化合物可用于治疗例如伴随发炎症状(如类风湿性关节炎和骨关节炎)的疼痛。在将式I化合物用于治疗或预防目的时，日剂量一般应在例如每kg体重0.1-75mg的范围，如果需要则分成小剂量给药。通常在采用非肠道途径时使用较低的剂量。例如，对于静脉内用药，一般使用每kg体重例如0.05-30mg的剂量。类似地，对于吸入给药，使用每kg体重例如0.05-25mg的剂量。
虽然式(I)化合物的主要价值是作为温血动物(包括人)的治疗药剂，但是根据试验a)，凡在需要对抗PGE2在EP1受体上的作用的场合它们都是有用的。因此，它们可作为药理标准用于开发新的生物试验和探索新的药理试剂。
由于能够解痛，所以式I化合物可用于治疗某些炎性和非炎性病症，这些病症目前是用抑制环加氧酶的非甾族消炎药物(NSAID)治疗的，例如消炎痛、酮咯酸、乙酰水杨酸、布洛芬、苏灵大、甲苯酰吡酸和吡氧噻嗪，或是其它的止痛药物，例如扑热息痛、反胺苯环醇、可待因，或者在某些情况下用吗啡。式I化合物与一种NSAID一起服用能够降低产生治疗效果所需的后一药剂的数量。从而减小NSAID的有害副作用(如胃肠道作用)发生的可能性。因此，根据本发明的另一特点，提供了一种药物组合物，其中含有一种式(I)化合物或其可在体内水解的酯或酰胺或可药用的盐，同时还含有或者混合着一种抑制环加氧酶的非甾族消炎药，以及可药用的稀释剂或载体。
本发明化合物也可以与其它的消炎药物例如5-脂氧合酶的抑制剂(如欧洲专利申请0351194、0375368、0375404、0375452、037547、0381375、0385662、0385663、0385679、0385680中所公开的那些)一起使用。
式(I)化合物也可以与抗关节炎药(例如含金制剂、氨基甲叶酸、甾族化合物和青霉素胺)相配合，用于治疗诸如类风湿关节炎等病症，与甾族化合物相配合，治疗骨关节炎等症状。
本发明化合物也可以与软骨保护剂、抗退化药剂和/或修补剂(例如双醋瑞因、玻璃糖醛酸制剂如Hyalan、Rumalon、Arteparon以及葡糖胺盐如Antril)一起用于退化性疾病，例如骨关节炎。
本发明组合物还可以另外含有一种或多种已知有治疗疼痛作用的其它的治疗或预防药剂。例如，一种已知的鸦片类止痛剂(如右旋丙氧吩、脱氢可待因或可待因)，其它的疼痛或发炎介体的拮抗剂(如缓激肽、神经激肽和降钙素基因相关肽CGRP)，αa2-肾上腺素能受体，GABAB受体兴奋剂，钙通道阻断剂，钠通道阻断剂，CCKB受体拮抗剂，或是谷氨酸在NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体上作用的拮抗剂或调制剂，也可以用在本发明的药物组合物中。
本发明的组合物还可以单独地或者与降钙素和双膦酸盐及雌激素一起用于骨病，例如骨关节炎。
现在用以下的非限制性实施例说明本发明，其中除非另外说明(i)蒸发是用旋转蒸发仪抽真空进行，后处理步骤在过滤去除残余固体后进行；(ii)产率仅供说明列出，不一定是可达到的最高产率；(iii)式I的最终产物有令人满意的微量分析结果，其结构一般用NMR和质谱方法证实；(iv)中间体通常未充分鉴定，纯度用薄层色谱、红外(IR)和NMR分析；(v)熔点未经校正，用Mettle SP 62自动熔点仪或油浴装置测定；式I最终产物的熔点是在自常规的有机溶剂(如乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷，单独或混合使用)中重结晶后测定；(vi)采用以下的缩写DMFN，N-二甲基甲酰胺；THF四氢呋喃；DMSO 二甲基亚砜；DIBAL 二异丁基氢化铝；DEAD 偶氮二羧酸二乙酯。实施例1将40％氢氧化钠水溶液(100ml)加到4-〔N-(2-苄氧苄基)-N-乙氨基〕苯甲酸甲酯(44.0g)在甲醇(200ml)和四氢呋喃(100ml)的混合物中的溶液里，所形成的混合物回流加热6小时。将反应混合物的体积在旋转蒸发仪上减少一半，加300ml水。混合物用乙酸酸化，滤出沉淀，用乙醚洗三次(每次50ml)，在真空烘箱中于60℃干燥，得到4-〔N-(2-苄氧苄基)-N-乙氨基〕苯甲酸，熔点165℃，产量38.0g(89％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.14(t，3H，J＝6.9Hz.)，3.51(q，2H，J＝6.9Hz)，4.58(s，2H)，5.2(s，2H)，6.59-7.72(m，13H).实施例2使用合适的起始物和与实施例1相似的方法，制备1g附表1中列出的化合物。实施例3将4-〔N-(2-苄氧苄基)-N-乙氨基〕-2-氟苯甲酸叔丁酯(1.81g)在甲酸(5ml)中于蒸汽浴上加热，直至形成透明的溶液。将反应混合物蒸发至干，所得之油在用乙醚研制时固化，得到4-〔N-(2-苄氧苄基)-N-乙氨基〕-2-氟苯甲酸，产量0.51g，熔点154℃。分析结果C23H22FNO3，理论值C，72.8；H，5.8；N；3.7；实验值C，72.9；H，5.9；N；3.5；按上述制备以下化合物4-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基氨基)〕-2-氟苯甲酸，熔点153℃4-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕-2-氟苯甲酸，熔点204℃。
作为起始物使用的叔丁酯如参考实施例1中所述使用4-氨基-2-氟苯甲酸叔丁酯作为起始物制备。实施例4将〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕苯甲酰氯(1.04g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液逐滴加入到3-氨甲基吡啶(0.245g)和三乙胺(1.14g)在二氯甲烷(30ml)中的冷却到0℃的溶液里。将反应混合物温热至环境温度，在该温度下搅拌30分钟，用碳酸氢钠饱和水溶液洗，干燥。减压蒸走溶剂，残余物进行色谱分离，用甲醇和乙酸乙酯的混合物(3∶97，v/v)洗脱。将这样得到的物质从乙醇中重结晶，得到4-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺，产量0.36g，熔点119-121℃。分析结果C29H28BrN3O2，理论值C，65.7；H，5.3；N；7.9；实验值C，65.8；H，5.3；N；7.7；
作为起始物使用的〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕苯甲酰氯制备如下将草酰氯(1.14g)加到〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕苯甲酸(4.0g)在二氯甲烷(100ml)中的溶液里并搅拌20小时。将溶剂减压蒸走，所得的残余物不经进一步纯化或鉴定直接使用。实施例5使用与实施例4中所述相似的方法，由合适的酸和胺制备2g表2列出的化合物。实施例6将二苯基磷酰基叠氮化物(0.61g)加到2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕噻唑基-5-羧酸(1.0g)在DMF(10ml)中的冷却到0℃的溶液里，在冰浴温度下搅拌混合物30分钟。加入纯的正丙胺(0.72g)，将混合物在环境温度下搅拌72小时。向反应混合物中加水(50ml)，用乙酸乙酯萃取3次(每次20ml)。将乙酸乙酯萃取液干燥并蒸发至干。所得的残余物进行色谱分离，将用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(20∶80，v/v)洗脱下的级分蒸发至干，与甲醇一起研磨，得到2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕-N-(正丙氨基)噻唑-5-甲酰胺，产量0.175g，熔点163℃。分析结果C23H26BrN3O2S，理论值C，56.6；H，5.4；N；8.6；实验值C，56.4；H，5.3；N；8.4。实施例7使用合适的起始物和与实施例6中所述的类似方法，由合适的酸和胺制备列在表3和3a中的化合物。实施例8将4-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)氨基〕苯甲酸甲酯(1.0g)和乙醇胺(0.425g)的混合物在150℃搅拌和加热6小时，令其冷却到环境温度。将残余物在硅胶上进行中压色谱分离，依次用乙酸乙酯和甲醇与乙酸乙酯的混合物(5/95，v/v)洗脱，得到4-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)氨基〕-N-(2-羟乙基氨基)苯甲酰胺，产量0.32g，熔点121-122℃。分析结果C23H23BrN2O3，理论值C，60.7；H，5.1；N；6.2；实验值C，61.0；H，5.0；N；5.9。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.28(t，2H，J＝5.8Hz)，3.46(t，2H，J＝5.8Hz)，4.32(s，1H)，5.2(s，2H)，6.64(s，1H)，6.51-7.62(m，12H)，7.94(t，1H J＝5Hz).
采用同样的方法，用合适的起始物制备以下化合物4-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)氨基〕-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺，熔点179℃；2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕-N-(2-羟乙基)噻吩-5-甲酰胺，熔点95℃；4-〔N-(2-苄氧苄基)氨基〕-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺，熔点134℃；4-〔N-(2-苄氧苄基)-N-乙氨基〕-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺，熔点95-97℃。实施例9在搅拌下将1-(3-二甲基氨基丙基)乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.85g)加到2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕噻唑-5-羧酸(1g)、苯磺酰胺(0.35g)、4-二甲基氨基吡啶(0.27g)和三乙胺(0.225g)在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物里，在环境温度搅拌该混合物16小时。向反应混合物中加水(30ml)，然后用乙酸乙酯萃取3次(每次20ml)。合并的乙酸乙酯萃取液依次用2N盐酸水溶液(3×10ml)、NaHCO3饱和水溶液(3×10ml)和水(10ml)洗，干燥之。蒸走溶剂得到残余物，将其通过硅胶过滤，用乙酸乙酯洗脱。将溶剂蒸发，用乙醚研制残余物，得到2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕-N-(苯磺酰基)噻唑-5-甲酰胺，产量0.358g，熔点140-145℃。分析结果C26H24BrN3O4S2半水合物理论值C，52.4；H，4.2；N；7.0；实验值C，52.1；H，4.0；N；6.7。1H NMR(DMSO-d6)δ1.08(t，3H J＝6.2Hz)，3.44(q，2H J＝6.2)，4.62(s，2H)，5.15(s，2H)，7.06-7.82(m，14H).实施例10使用合适的酸和胺或磺酰胺作为起始物，用与实施例9中所述的类似方法制备表4中列出的化合物。实施例11将4-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕苄腈(3.79g)、叠氮化钠(0.9g)和氯化铵(1.4g)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物在120℃加热和搅拌18小时。将反应混合物冷却，倒入水(100ml)中。滤出沉淀、干燥。自乙酸中重结晶，得到5-〔4-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕苯基〕四唑，产量1.2g，熔点206-208℃。分析结果C23H22BrN5O，理论值C，59.5；H，4.8；N；15.1；实验值C，59.9；H，4.8；N；14.8。1H NMR(DMSO-d6)δ1.16(t，3H J＝6.8Hz)，3.55(d，2H J＝6.8)，4.57(s，2H)，5.21(s，2H)，6.73-7.81(m，12H).实施例12使用合适的腈作为起始物，用与实施例11中所述的类似方法制备表5和表5a中列出的化合物。实施例13将2-苄氧基-5-溴苯甲醛(4.2g)和2-氨基-N-丙基-1，3，4-噻二唑-5-甲酰胺(2.7g)在甲苯(200ml)中的混合物回流加热2小时。将溶剂蒸发，残余物溶在乙醇(100ml)中，加热回流3小时后冷却至环境温度。加入硼氢化钠(0.53g)，将反应混合物搅拌16小时，然后倒入水(500ml)中。用乙酸乙酯萃取水基混合物4次，每次50ml，合并的萃取液用水洗3次(每次100ml)，用MgSO4干燥。除去溶剂后得到的残余物在硅胶上色谱分离，用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(1/5，v/v)洗脱，得到2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)氨基〕-N-丙基-1，3，4-噻二唑-5-甲酰胺，产量0.81g，熔点154℃。分析结果C20H21BrN4O2S，理论值C，52.1；H，4.6；N；12.1；实验值C，52.0；H，4.5；N；12.2。1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(t，3H J＝7.3Hz)，1.51(m，2H)，3.17(q，2H)，4.55(d，2H J＝5.6Hz，5.18(s，2H)，7.04-7.47(m，8H)，8.55(t，1HJ＝5.7Hz)，8.69(t，1H J＝6Hz).
作为起始物使用的2-氨基-5-(N-丙基)-1，3，4-噻二唑甲酰胺按照J.Prakt.Chem.(实用化学杂志)331，243，1989和J.Prakt.Chem.(实用化学杂志)332，55，1990中所述，使用与参考实施例1相似的方法制备。实施例14将2-〔4-(2-苄氧基-5-溴苄基氨基)苯基〕丁酸乙酯(4.2g)在甲醇(20ml)和THF(20ml)的溶液中稀释。加入2N的NaOH.水溶液，在环境温度搅拌混合物18小时。将溶剂的体积减少到原始体积的一半，加水20ml。用2N HCl将该混合物酸化至pH3并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的萃取液干燥(MgSO4)并蒸发之，残余物进行色谱分离，用10％的乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，得到2-〔4-(2-苄氧基-5-溴苄基氨基)苯基〕丁酸(产量1.31g，胶状物)。实施例15将6-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕哒嗪-3-甲酰胺(61.7g)、氢氧化钠(28g)和异丙醇(400ml)的混合物加热回流1小时。将混合物冷却至70℃，在30分钟内加水800ml。用甲酸(41.5ml)在水(200ml)中的溶液在25-30℃于30分钟内将混合物酸化至pH3-4。将混合物冷却到10℃，滤出产物，用水洗并干燥之，得到6-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕哒嗪-3-羧酸(60.2g，产率97.2％)。
起始物制备如下将6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸(117.24g)〔参考文献英国专利856,409〕、乙酸正丁酯(293ml)、正丁醇(410ml)和浓硫酸(5.9ml)的混合物加热回流1小时。将溶剂蒸发，残余物用乙酸正丁酯洗，得到6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸正丁酯(130.6g，产率79.6％，熔点79-80℃)。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.93(t，3H，J＝7.5Hz)，1.40(六重峰，2H，J＝7.5Hz)，1.67(m，2H)，4.28(t，2H，J＝6.5Hz)，6.96(d，1H，J＝10Hz)，7.83(d，1H，J＝10Hz)，13.56(broad s，1H).
向回流加热的磷酰氯(20ml)和乙腈(40ml)的混合物中加入6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸正丁酯(20g)在乙腈(80ml)中的溶液。将反应物加热回流30分钟，冷却，在激烈搅拌下加到冰冷却的K2CO3(87.8g)在水(600ml)中的溶液里。滤出产物，用水洗，在60℃干燥，得到6-氯哒嗪-3-羧酸正丁酯(17.5g，产率80％)，熔点110-111℃。1H-NMR(CDCl3)δ0.99(t，3H，J＝7.5Hz)，1.48(sextet，2H，J＝7.5Hz)，1.84(m，2H)，4.49(t，2H，J＝6.5Hz)，7.71(d，1H，J＝8.3Hz)，8.18(d，1H，J＝8.3Hz).
向冰浴冷却的6-氯哒嗪-3-羧酸正丁酯(40g)在甲醇(280ml)中的溶液里加入过量的氨气。在环境温度搅拌混合物4小时，滤出形成的产物，用甲醇(20ml)洗，干燥，得到6-氯哒嗪-3-甲酰胺(28.05g，产率95.5％)，熔点243-245℃。1H-NMR(d6-DMSO)δ7.96(broad，1H)，8.07(d，1H，J＝8.3Hz)，8.22(d，1H，J＝8.3Hz)，8.52(broad s，1H).
在30℃于1小时内将苄基溴(71.4ml)逐滴加到5-溴-2-羟基苯甲醛(100.5g)和K2CO3(207.5g)在1-甲基-2-吡咯烷酮(500ml)中的混合物里。将混合物在35-40℃搅拌3小时。在30分钟内于35℃加入乙胺盐酸盐(57.1g)在甲醇(250ml)中的溶液，将混合物在35-40℃搅拌3小时。在35-40℃于2小时内加入硼氢化钠(26.5g)在1-甲基-2-吡咯烷酮(300ml)中的溶液，在40-45℃搅拌混合物2小时。将混合物冷却至10℃，用200ml乙酸乙酯稀释，用2N HCl(3500ml)酸化。滤出形成的沉淀，用甲苯和沸程为40-60℃的石油醚洗，在60℃真空干燥。为纯化残余物，将其在乙腈(140ml)和甲苯(700ml)的混合物中于80℃搅拌30分钟，冷却到10℃，滤出产物，得到N-乙基N-(2-苄氧基-5-溴苄基)胺盐酸盐(13.6g，产率76.7％)。1H-NMR(d6-DMSO)δ1.20(t，3H，J＝7.3Hz)，2.97(q，2H，J＝7.3Hz)，4.13(s，2H)，5.20(s，2H)，7.15(d，1H，J＝8.3Hz)，7.22-7.60(m，6H)，7.70(d，1H，J＝2.5Hz)，8.68(broad s，1H).
将N-乙基-N-(2-苄氧基-5-溴苄基)胺盐酸盐(87g)、6-氯哒嗪-3-甲酰胺(35g)和NaHCO3(41g)在1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物在115℃加热24小时，冷却到20℃，在激烈搅拌下加到水(1100ml)中，利用外冷将温度保持在30℃以下。加入乙酸乙酯(725ml)，混合物在20℃搅拌2小时。滤出沉淀，干燥，用沸程40-60℃的石油醚洗，在65℃真空干燥，得到6-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕哒嗪-3-甲酰胺(83g，产率84.7％)，熔点171-172℃。1H-NMR(d6-DMSO)δ1.12(t，3H，J＝7.0Hz)，3.66(q，2H，J＝7.0Hz)，3.66(q，2H，J＝7.0Hz)，4.85(s，2H)，5.19(s，2H)，7.07-7.16(m，3H)，7.30-7.51(m，7H)，7.79(d，1H，J＝9Hz)，8.10(broad s，1H).实施例16向2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-羧酸(0.89g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液里加入丙磺酰胺(0.3g)、二甲基氨基嘧啶(0.493g)和1-(3-二甲基氨丙基)乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.58g)。将混合物在环境温度搅拌18小时，倒入2N HCl中，分离出有机层，用水和盐水洗，然后用MgSO4干燥，过滤，蒸发。所得到的油状物在硅胶上色谱分离，用5％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到白色泡沫状N-(2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-羰基)丙磺酰胺(271mg)。实施例17使用合适的磺酰胺作为起始物，用与实施例16中所述的相似方法制备列在表5b中的化合物。实施例18使用与参考实施例5相似的方法，由N-丙基2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-甲酰胺制备N-甲基-N-丙基2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-甲酰胺，得到的是胶状物。MS(快原子轰击质谱FAB)+496(MH)+1H NMR(DMSO-d6)δ0.80(t，3H，J＝6.7Hz)；1.10(t，3H，J＝6.7Hz)；1.56(sextet，2H，J＝6.7Hz)；2.93(s，3H)；3.31(m，2H)，3.58(q，2H，J＝6.7Hz)；4.72(s，2H)；5.19(s，2H)；6.57(d，1H，J＝9.3Hz)；7.07(d，1H，J＝3.0Hz)；7.10(d，1H，J＝9.3Hz)；7.29-7.56(m，7H)；8.15(d，1H，J＝1.7Hz).实施例19N-(1-(甲氧羰基)-2-羟乙基)-2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-甲酰胺是由2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-羧酸按着与参考实施例27第一段中所述的相似方法制备(只是用2-碘-3-羟基丙酸甲酯代替乙基碘)，得到的是胶状物。MS(FAB+)542(MH)+1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(t，3H，J＝6.7Hz)；3.59(m，2H)；3.63(s，3H)；3.76(t，2H，J＝6.0Hz)；4.50(qd，1H，J＝8.0Hz)；4.77(s，2H)，4.99(t，1H，J＝6.0Hz)，5.19(s，2H)；6.62(d，1H，J＝9.3Hz)；7.04(d，1H，J＝2.7Hz)；7.09(d，1H，J＝8.3Hz)；7.29-7.51(m，6H)；7.93(dd，1H，J＝9.3，3.0Hz)；8.28(d，1H，J＝6.3Hz)；8.60(d，1H，J＝3.0Hz).实施例20使用与实施例19相似的方法制备N-(1-甲氧羰基丁基)-2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-甲酰胺，但是用2-碘代戊酸甲酯代替2-碘代-3-羟基丙酸甲酯(熔点54-55℃)。实施例21使用与实施例1中所述的相似方法，由N-(1-(甲氧羰基)-2-羟乙基)-2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-甲酰胺制备N-(1-羧基-2-羟乙基)-2-〔N-(苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-甲酰胺，但是产物用乙酸乙酯萃取并且以在己烷中研制的方式纯化(熔点162.0-168.5℃)。
MS(FAB+)528(MH)+1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(t，3H，J＝6.7Hz)；3.62(q，2H，J＝6.7Hz)；3.80(d，2H，J＝5.0Hz)；4.45(q，1H，J＝5.0Hz)；4.81(s，2H)；5.13(s，2H)；6.94(d，1H，J＝9.7Hz)；7.12(d，1H，J＝9.3Hz)；7.25-7.50(m，7H)；8.11(dd，1H，J＝9.7，2.7Hz)；8.48(d，1H，J＝2.7Hz)；8.56(d，1H，J＝6.7Hz).实施例22使用与实施例20相似的方法制备N-(1-羧丁基)-2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-甲酰胺(熔点98-115℃)。MS(FAB+)540(MH)+1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(t，3H，J＝7.9Hz)；1.10(t，3H，J＝7.9Hz)；1.38(七重峰，2H，J＝7.9Hz)；1.75(q，2H，J＝7.9Hz)；3.60(q，2H，J＝7.9Hz)；4.34(q，1H，J＝7.9Hz)；4.75(s，2H)，5.18(s，2H)；6.66(d，1H，J＝8.3Hz)；7.08(d，1H，J＝2.1Hz)；7.09(d，1H，J＝8.3Hz)；7.30-7.49(m，6H)；7.94(dd，1H，J＝8.3，2.1Hz)；8.29(d，1H，J＝7.9Hz)；8.58(d，1H，J＝2.1Hz)；12.41(bs，1H).
实施例23使用与实施例1相似的方法，由2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-(环丙基甲基)氨基〕吡啶-5-羧酸乙酯制备2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-(环丙基甲基)氨基〕吡啶-5-羧酸，不同之处在于，产物用乙酸乙酯萃取并且以在己烷中研制的方式纯化(熔点212.5-213.0℃)。
使用与参考实施例5中所述的相似方法，由2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)氨基〕吡啶-5-羧酸乙酯制备2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-(环丙基甲基)氨基〕吡啶-5-羧酸乙酯，产物用中压液相色谱法纯化，用80％的二氯甲烷/己烷溶液洗脱。实施例246-〔N-烯丙基-N-(2-苄氧基-5-溴苄基)氨基〕哒嗪-3-羧酸由6-〔N-烯丙基-N-(2-苄氧基-5-溴苄基)氨基〕哒嗪-3-羧酸丁酯用与实施例1所述的类似方法制备，不同之处在于，产物用二氯甲烷萃取并且从二氯甲烷/己烷中结晶纯化。熔点135-136℃。
起始物制备如下6-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)氨基〕哒嗪-3-羧酸丁酯是利用与参考实施例23中对于制备6-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)氨基〕哒嗪-3-羧酸乙酯所述的类似方法，由6-氯哒嗪-3-羧酸丁酯以三氟乙酸盐的形式制得，不同之处在于，产物以形成三氟乙酸盐的形式纯化，而且是从乙醚中结晶(熔点133-135℃)。
在氩气下向6-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)氨基〕哒嗪-3-羧酸丁酯(CF3CO2H盐)(1.2g)在THF(100ml)中的混合物里加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钾(7.0ml，0.67M的甲苯溶液)，得到黄色溶液。向该溶液中加入烯丙基溴(0.5ml)。将混合物搅拌2小时。倒入水中用乙醚萃取。将有机溶液干燥(MgSO4)，蒸发，残余物用高压液相色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到6-〔N-烯丙基-N-(2-苄氧基-5-溴苄基)氨基〕哒嗪-3-羧酸丁酯(460mg)，为胶状物。实施例25将〔6-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕哒嗪-3-基羰基〕乙酸乙酯(600mg)和水合肼(0.1ml)在乙醇(50ml)中的混合物加热回流2小时，冷却，用1N HCl酸化至pH3。将混合物用水逐滴稀释，直至形成沉淀，滤出沉淀，得到3-〔6-(N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基)哒嗪-3-基〕-5-羟基吡咯(400mg)(熔点132℃)。
起始物制备如下将6-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕哒嗪-3-羧酸(12.5g)和羰基二咪唑(6.0g)的混合物在50℃加热1小时。另外，将丙二酸乙酯钾(7.0g)、三乙胺(8.0ml)和无水氯化镁(5.0g)在乙腈(200ml)中的混合物在环境温度搅拌2小时。将两个混合物混合，在环境温度搅拌18小时，然后回流1小时。蒸走溶剂，残余物分配在二氯甲烷和2N HCl之间。用MgSO4将有机溶液干燥，蒸发。所形成的残余物用闪色谱法纯化，用乙醚洗脱，得到〔6-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕哒嗪-3-基羰基〕乙酸乙酯(12.5g)，为黄色胶状物。实施例26N-(四唑-5-基甲基)-2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕噻唑-5-甲酰胺用与实施例11中所述的相似的方法由N-氰甲基-2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕噻唑-5-甲酰胺制备，不同之处在于，用氯化三乙铵代替氯化铵，而且产物是用高压液相色谱纯化，用甲醇和二氯甲烷的混合物(5∶95，10∶90)纯化。熔点232-236℃。
关于起始物，见表2b化合物10。实施例276-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸是由6-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸叔丁酯用与实施例3中所述相似的方法制备，不同之处在于，反应在环境温度进行1小时，产物通过自乙腈中重结晶进行纯化(熔点163-165℃)。
起始物制备如下将2-苄氧基-5-溴苯甲醛(20g)和羟胺盐酸盐(9.55g)在吡啶(50ml)中的混合物在75℃加热45分钟。蒸走溶剂，残余物用色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，得到2-苄氧基-5-溴苯甲醛肟(30g)(熔点132-134℃)。
在氩气和约10℃将2-苄氧基-5-溴苯甲醛肟(10g)在乙醚(150ml)中的混合物逐滴加到氢化锂铝(2.73g)在乙醚(200ml)中的悬浮液里，将所形成的混合物回流加热1.5小时，在10℃先用水(2.7ml)和THF(10ml)的混合物、然后用15％的氢氧化钠水溶液(2.7ml)和水(8.2ml)使反应骤停。将所形成的混合物用Na2SO4干燥，过滤。在10℃向滤液中鼓入HCl气。滤出形成的白色沉淀，用乙醚洗，干燥后得到2-苄氧基-5-溴苄胺盐酸盐(10.27g)(熔点155-158℃)。
在4℃向2-苄氧基-5-溴苄基氨基盐酸盐(10g)在甲苯(75ml)中的混合物里加入三甲基铝的甲苯溶液(2M，15.2ml)。将混合物在环境温度搅拌2小时，加入乙腈(6.5ml)，混合物在80℃加热18小时。将混合物冷却，倒在硅胶(300g)和二氯甲烷的浆体上。滤除掉溶剂，产物用甲醇从硅胶上洗脱，得到N′-〔2-苄氧基-5-溴苄基〕乙脒(5.51g)。
在4℃向NaH(50％的油悬浮液，0.68g)在乙醇(50ml)中的混合物里加入N′-〔2-苄氧基-5-溴苄基〕乙脒(5.0g)和甲氧亚甲基丙二酸二甲酯(2.4g)。在环境温度搅拌混合物18小时，回流加热3小时。蒸走溶剂，残余物溶在二氯甲烷中，用氯化铵饱和水溶液洗。有机溶液用Na2SO4干燥，用色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷混合物(0∶100、0.5∶99.5、1∶99、1.5∶98.5、2∶98)洗脱，得到6-〔2-苄氧基-5-溴苄基氨基〕-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(2.78g)。
将6-〔2-苄氧基-5-溴苄基氨基〕-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(2.78g)、碳酸钠(0.97g)和烯丙基溴(0.77ml)在DMF(10ml)中的混合物搅拌5天，倒入饱和的氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机溶液用盐酸溶液、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物用色谱法纯化，用2.5％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到6-〔2-苄氧基-5-溴苄基氨基〕-2-烯丙氧基吡啶-3-羧酸乙酯(1.99g)，为油状物。
在-5℃将6-〔2-苄氧基-5-溴苄基氨基〕-2-烯丙氧基吡啶-3-羧酸乙酯(1.99g)在DMF(25ml)中的溶液加到氢化钠(0.19g，50％油悬浮液)在DMF(10ml)中的混合物里。15分钟后，在-5℃逐滴加入碘乙烷(0.32ml)的DMF(10ml)溶液。混合物在环境温度搅拌1小时，倒入饱和的NH4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机溶液用盐酸、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物经硅胶过滤纯化，得到6-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基氨基)-N-乙氨基〕-2-烯丙氧基吡啶-3-羧酸乙酯(2.07g)。
将6-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基氨基)-N-乙氨基〕-2-烯丙氧基吡啶-3-羧酸乙酯(2.0g)、正丁醇(30ml)和氢氧化钠(0.8g)的混合物加热回流30分钟。蒸走溶剂，将残余物溶在水和甲醇的混合物中，经硅藻土过滤。将滤液用乙酸酸化至pH5，得到白色乳状液。用乙酸乙酯萃取此混合物，有机层用盐水洗，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。所形成的胶状物自乙腈中结晶，得到6-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕-2-烯丙氧基吡啶-3-羧酸(熔点129-131℃)。
在80℃向6-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕-2-烯丙氧基吡啶-3-羧酸(0.6g)的甲苯(9ml)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺缩二叔丁醇(1.1ml)的甲苯(4ml)溶液。将混合物在80℃加热2小时，与乙酸乙酯混合，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。残余物用色谱法纯化，用1％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到油状的6-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕-2-烯丙氧基吡啶-3-羧酸叔丁酯。
在暗处向6-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕-2-烯丙氧基吡啶-3-羧酸叔丁酯(0.53g)、2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(0.28g)和四(三苯膦)钯(0.11g)在DMF(5ml)中的混合物鼓入氩气1小时，将混合物倒入饱和的氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机溶液用盐酸和氯化铵溶液洗，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物用色谱法纯化，用2％的甲醇/二氯甲烷和几滴冰乙酸洗脱，得到6-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸叔丁酯(0.47g)，为油状物。实施例28将6-〔N-(1-(2-苄氧基-5-溴苯基)乙-1-基)-N-乙氨基〕哒嗪-3-羧酸正丁酯(180mg)溶在THF(5ml)和甲醇(5ml)中，加入氢氧化钠溶液(0.61ml，2M)。在环境温度搅拌混合物1小时，然后蒸走溶剂。将所形成的泡沫体溶在20ml水中，用冰乙酸将pH调节到4-5。滤出形成的白色沉淀，用水洗，在50℃干燥17小时，得到6-〔N-(1-(2-苄氧基-5-溴苯基)乙-1-基)-N-乙氨基〕哒嗪-3-羧酸(134mg，熔点129.2℃)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.80(t，3H，J＝4.8Hz)，1.6(d，3H，J＝2.5Hz)，3.4(q，2H，J＝4.8Hz)，4.95(d，1H，J＝8.4Hz)，5.05(d，1H，J＝8.4Hz)，6.0(m，1H)，7.0(d，1H，J＝7.2Hz)，7.2(m，6H)，7.5(m，2H)，7.6(d，1H，J＝6.7Hz)MS456(M+H+)，480(M+Na+).分析结果C22H22BrN3O3，理论值C，57.9；H，4.86；N；9.21；实验值C，57.4；H，4.8；N；9.0。
起始物制备如下在环境温度和氩气氛下将2-苄氧基-5-溴苯甲醛(5g)溶在无水乙醚(20ml)和THF(20ml)中并搅拌之，同时在5分钟内逐滴加入溴化甲基镁的乙醚溶液(7.4ml，3M)，形成白色沉淀。30分钟后将混合物倒在300ml冰水混合物上。用乙酸乙酯(3×250ml)萃取含水混合物，有机萃取液用盐水(100ml)洗，用MgSO4干燥。去除溶剂后，残余的浅黄色油状物用中压液相色谱法纯化(用二氯甲烷在硅胶上洗脱)，得到1-(2-苄氧基-5-溴苯基)乙醇(5.19g，熔点76.7℃)。元素分析C15H15BrO2，理论值C，58.7；H，4.92；N；0；实验值C，58.7；H，4.8；N；0。
在氩气下将1-(2-苄氧基-5-溴苯基)乙醇(3.74g)溶在15ml吡啶中并冷却到-10℃。在10分钟内逐滴加入0.95ml甲磺酰氯，令混合物在搅拌下于17小时内升至环境温度。将混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用盐酸(1M，3×70ml)洗，直到所试验的有机相的pH为1。乙酸乙酯级分用碳酸氢钠饱和溶液(50ml)洗，用MgSO4干燥。除掉溶剂后将油质残余物用中压液相色谱法纯化(在硅胶上用75％二氯甲烷，25％己烷洗脱)，得到1-(2-苄氧基-5-溴苯基)乙醇甲磺酸酯，不经纯化而接着迅速使用，产量1.19g。
将6-(2-氨乙基)-3-哒嗪羧酸正丁酯(500mg)溶在无水DMF(15ml)中，并在10分钟内于氩气下逐滴地加到氢化钠悬浮液(90mg 60％矿物油悬浮液)中。在环境温度搅拌1小时后，加入1-(2-苄氧基-5-溴苯基)乙醇甲磺酸酯(1.18g)的DMF(5ml)溶液，搅拌该混合物16小时。将该溶液倒入200ml水中，用冰乙酸将混合物调节至酸性。然后用乙酸乙酯萃取有机相(3×250ml)，用水(100ml)和盐水(100ml)洗，用Na2SO4干燥。在去除溶剂后，残余物用中压液相色谱纯化(用5-40％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。硅胶)得到胶状的6-〔N-1-(2-苄氧基-5-溴苯基)乙基〕-N-(乙基)氨基-3-哒嗪羧酸正丁酯(190mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(t，3H，J＝3.6Hz)，1.5(q，2H，J＝4.2Hz)，1.6(d，3H，J＝3.6Hz)，1.75(m，2H)，3.4(q，2H，J＝4Hz)，4.3(t，2H，J＝3.6Hz)，6.05(m，1H)，7.0(d，1H，J＝6Hz)，7.2(m，6H，)7.5(m，3H).实施例29将4-〔N-(1-(2-苄氧基-5-溴苯基)乙-1-基〕-N-乙氨基〕苯甲酸甲酯(410g)溶在THF(7ml)和甲醇(7ml)中，加入氢氧化钠溶液(1.4ml，2M)。在环境温度搅拌混合物2天，加热至60℃保持1小时，然后蒸走溶剂。将所形成的泡沫状物溶在25ml水中，用冰乙酸将pH调节到2-3。滤出形成的白色沉淀，用水洗，在45℃干燥17小时，得到4-〔N-(1-(2-苄氧基-5-溴苯基)乙-1-基〕-N-乙氨基〕苯甲酸甲酯(320mg，熔点173℃(分解))。1H NMR(DMSO-d6)δ0.9(t，3H，J＝3.2Hz)，1.5(d，3H，J＝4.8Hz)，5.1(s，2H)，5.4(q，1H，J＝4.8Hz)，6.7(d，1H，J＝6Hz)，7.1(d，1H，J＝7Hz)，7.3(m，5H)，7.4(m，2H，)，7.7(d，2H，J＝6Hz).MS454(M+H)+，476(M+Na)+分析结果C22H22BrN3O3·0.25H2O，理论值C，62.8；H，5.34；N；3.05；实验值C，62.5；H，5.2；N；2.9。
起始物制备如下在氩气下将1-(2-苄氧基-5-溴苯基)乙醇(3.69g)溶在二氯甲烷(80ml)中并冷却到0℃。依次加入三苯膦(93.47g)和四溴化碳(7.36g)，搅拌18小时，令其温热至环境温度。在去除溶剂后，残余物用中压液相色谱纯化(用50％二氯甲烷、50％己烷洗脱，硅胶)，得到1-(2-苄氧基-5-溴苯基)乙基溴(2.9g)，不经进一步纯化，立即使用。
将4-(乙氨基)苯甲酸甲酯(1.67g)溶在无水的DMF(15ml)中，在氩气下冷却到0℃，加入氢化钠(373mg的60％矿物油分散体)，然后撤除冷却浴。在环境温度搅拌1小时后，将溶液冷却到0℃，加入1-(2-苄氧基-5-溴苯基)乙-1-基溴(2.9g)在DMF(15ml)中的溶液，将混合物搅拌16小时，令其温热至环境温度。将该溶液倒入200ml水中，用冰乙酸将混合物的pH调节成酸性。随后用乙酸乙酯萃取有机相(3×250ml)用水(100ml)和盐水(100ml)洗，用MgSO4干燥。在去除溶剂后，残余物用中压液相色谱纯化(用含己烷的75％二氯甲烷洗脱，硅胶)，得到蜡状固体的4-〔N-(1-(2-苄氧基-5-溴苯基)乙-1-基〕-N-乙氨基〕苯甲酸甲酯(420mg)。
1H NMR(DMSO-d6)d0.8(t，3H，J＝4.8Hz)，1.55(d，3H，J＝4.8Hz)，3.4(q，2H，J＝4.9Hz)，3.8(s，3H，)，5.1(s，2H)，5.4(q，1H，J＝5.2Hz)，6.7(d，1H，J＝6.7Hz)，7.3(m，5H)，7.4(m，2H，)，7.7(m，2H，).
MS468，(M+H+)实施例30将229mg 4-(1-(2-苄氧基吡嗪-3-基)丙-1-基氨基)苯甲酸乙酯溶在7ml THF和7ml甲醇中，加入2M的氢氧化钠溶液1.5ml。在环境温度搅拌混合物17小时，然后加热回流2小时，令其冷却到环境温度，随后蒸走溶剂。将所形成的泡沫体溶在25ml水中，用乙酸乙酯萃取(2×20ml)，水相随后用冰乙酸调节到pH4-5，再用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。合并的有机相用硫酸镁干燥。去除溶剂后，残余物用中压液相色谱纯化(1％乙酸，24％乙酸乙酯/己烷，硅胶)得到黄色胶状物，将其自上述的洗脱剂体系中结晶纯化得到4-(1-(2-苄氧基吡嗪-3-基)丙-1-基氨基)苯甲酸(138mg，熔点141.5℃)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.9(t，3H，J＝Hz)，1.9(m，2H)，4.8(t，1H，J＝Hz)，5.5(d，2H，J＝Hz)，6.5(d，2H，J＝Hz)，6.8(bs，1H，NH)，7.5(m，7H)，7.4(m，7H)，8.1(m，2H).MS363(M+H+).分析结果C21H21N3O3，理论值C，69.4；H，5.82；N；11.6；实验值C，65.0；H，5.5； N；10.8。
将氨基丙酰胺氢溴酸盐(55.69g)溶在甲醇(670ml)和水(67ml)中，冷却到-40℃，迅速加入乙二醛(50ml，40％水溶液)。将此混合物保持在-30℃下并激烈搅拌，同时在20分钟内逐滴加入氢氧化钠水溶液(76.6ml，10.8M)。在加完氢氧化钠溶液后将混合物在-30℃下保持30分钟，然后令其在17小时内温热至环境温度。将反应混合物冷却到0℃，小心地加入浓盐酸(82ml)。然后分批加入固体碳酸氢钠(66.3g)(注意激烈起泡)。令混合物温热到环境温度，滤出固体，向滤液中加水(67ml)，将溶液蒸发至干。残余物重新溶在水(150ml)中，加入固体的碳酸氢钠，直到溶液达到pH8。加入二氯甲烷(1L)，将混合物搅拌17小时。分离出有机相，用MgSO4干燥。除掉溶剂，将固体自乙酸乙酯中重结晶，得到2-羟基-3-甲基吡嗪，产量14.96g，熔点154.1℃。分析结果C5H6N2O，理论值C，54.5；H，5.49；N；25.4；实验值C，54.5；H，5.5； N；25.5。
将2-羟基-3-甲基吡嗪(14.94g)加到含有三滴浓硫酸的磷酰氯(55ml)中，加热回流1小时。令溶液冷至环境温度，然后倒在冰(600g)和乙醚(300ml)上。将混合物搅拌以使多余的磷酰氯水解。加入浓氨水将混合物的pH调至8，保持温度低于10℃，然后用2M的氢氧化钠调节pH至11，用乙醚萃取(3×300ml)。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)。除掉溶剂后，残余物用中压液相色谱法纯化(二氯甲烷，硅胶)，得到2-氯-3-甲基吡嗪(7.67g)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.6(s，3H)，8.4(d，1H，J＝2Hz)，8.55(d，1H，J＝2Hz).MS129(M+H+)将氢化钠(2.38g 60％矿物油悬浮液)用无水四氢呋喃洗二次，在干燥的氩气流下干燥，然后将其悬浮在无水四氢呋喃(70ml)中，在氩气下搅拌，同时在10分钟内逐滴加入6.43g苯甲醇。加完后再搅拌溶液30分钟，然后加入2-氯-3-甲基吡嗪(7.65g)在THF(90ml)中的溶液。将混合物加热回流3.5小时，然后令其在17小时内冷却，倒入冰水混合物(500ml)中，用MgSO4干燥。去除溶剂后，残余物用中压液相色谱法纯化(15％乙酸乙酯，己烷)，得到2-苄氧基-3-甲基吡嗪，产量10.43g。1H NMR(DMSO-d6)δ2.45(s，3H)，5.4(s，2H)，7.4(m，5H)，8.05(m，2H).MS201(M+H+)将2-苄氧基-3-甲基吡嗪(600mg)溶在1，4-二噁烷中(12ml)，加入1g二氧化硒和一滴水，将混合物加热回流7小时。令反应混合物冷却至环境温度，过滤，去除溶剂。残余物溶于水(30ml)中，用10％的碳酸氢钠水溶液中和，用二氯甲烷(3×40ml)萃取，有机相用MgSO4干燥。去除溶剂后，该油状物用中压液相色谱法纯化(15％乙酸乙酯，己烷，硅胶)得到2-苄氧基吡嗪-3-醛(460mg，熔点69.4℃)。1H NMR(DMSO-d6)δ5.6(s，2H)，7.4(m，3H)，7.55(m，2H)，8.5(d，1H，J＝2Hz)，8.6(d，1H，J＝2Hz)，10.15(s，1H)，将2-苄氧基吡嗪-3-醛(455mg)与4-氨基苯甲酸乙酯(321mg)混合并在120℃搅拌1小时。然后将固体与甲苯(20ml)一起共沸，以便除去最后的痕量水。将残余物在氩气下溶在乙醇(10ml)中，在环境温度和搅拌下加入硼氢化钠(81mg)。然后将混合物加热回流1小时，在16小时内冷却至环境温度。加70ml水，用乙酸将混合物酸化至pH3，然后用乙酸乙酯(4×100ml)萃取，用水(50ml)、盐水(50ml)洗，用硫酸镁干燥。残余物用中压液相色谱纯化(3％乙酸乙酯/二氯甲烷，硅胶)，得到4-〔2-苄氧基吡嗪-3-基甲氨基〕苯甲酸乙酯，产量460mg，熔点111.7℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(t，3H，J＝4Hz)，4.2(q，2H，J＝4Hz)，4.5(s，2H)，5.5(s，2H)，6.7(m，2H)，7.0(bs，1H，)，7.4(m，3H)，7.5(m，2H)，7.7(m，2H)，8.2(m，2H).
将4-(2-苄氧基吡嗪-3-基甲氨基)苯甲酸乙酯(455mg)溶在无水DMF(4ml)中，在氩气下于15分钟内逐滴加到预冷到0℃的氢化钠(51mg 60％矿物油分散体)在DMF(4ml)中的悬浮液里。在0℃搅拌30分钟后加入乙基碘0.12ml，将混合物搅拌36小时。将溶液倒入50ml水中，用冰乙酸将混合物的pH调至酸性。随后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取有机相，用水(50ml)和盐水(50ml)洗，用MgSO4干燥。去除溶剂后，残余物用中压液相色谱法纯化(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，硅胶)，得到油状的4-(1-(2-苄氧基吡嗪-3-基)丙-1-基氨基)苯甲酸乙酯(260mg)，不经进一步纯化，直接用于下一步骤。
将少量样品用己烷(×3)研制进行纯化(熔点107℃)。1H NMR(DMSO-d6)d0.9(t，3H，J＝3.2Hz)，1.25(t，3H，J＝3.3Hz)，1.9(m，2H)，4.2(q，2H，J＝4.9Hz)，4.8(q，1H，J＝5.2Hz)，5.43(d，2H，J＝7.2Hz)，5.54(d，2H，J＝6.2Hz)，6.1(m，2H)，6.6(bd，1H，J＝7.2Hz，NH)，7.5(m，7H).MS392(M+H+).
实施例31将2-〔N-(2-(2-噻吩基甲氧基)-5-溴苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-羧酸甲酯(0.53g，1.15mmol)在甲醇(25ml)中的溶液用NaOH水溶液(2N，5ml)处理。将反应物加热回流9小时。将反应混合物冷却并蒸发，残余物用水稀释，用乙酸酸化。滤出灰白色的固体，得到2-〔N-(2-(2-噻吩基甲氧基)-5-溴苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-羧酸(0.41g，91％)。MS(FAB+)(M+H)+447元素分析C20H19BrN2O3S计算值％C，53.7；H，4.28；N；6.26；实验值％C，53.8；H，4.6；N；5.7。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.09(t，J＝7H2，3H)；3.56(q，J＝7Hz，2H)；4.7(s，2H)；5.38(s，2H)；6.59(d，J＝9Hz，1H)；7.04(m，2H)；7.2(m，2H)，7.43(dd，J＝2.5，8Hz，1H)；7.56(dd，J＝1.4，6Hz；1H)；7.88(dd，2.5，11Hz，1H)-；8.6(d，J＝2Hz，1H).
起始物制备如下将5-溴代水杨酸甲酯〔用甲醇和硫酸处理5-溴代水杨酸制备〕(4.62g，20mmol)溶在THF(150ml)中，用噻吩甲醇(2.28g，20ml)和三苯膦(10.4g，40mmol)处理。将反应物在冰浴中冷却，用DEAD(6.96g，20mmol)处理。将所形成的橙色溶液在环境温度于氩气氛中搅拌18小时。将反应混合物蒸发，残余物经色谱分离(洗脱剂乙醚/己烷)，得到5-溴-2-(2-噻吩基甲氧基)苯甲酸甲酯，为粉红色油状物(3.6g，55％)。MS(EI+)(M+)3261H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ3.79(s，3H)；5.38(s，2H)；7.02(m，1H)；7.22(m，2H)；7.55(dd，J＝1，5Hz，1H)；7.69(dd，J＝2.5，9Hz，1H)；7.76(d，J＝2.5，1H).
将5-溴-2-(2-噻吩基甲氧基)苯甲酸甲酯(1.6g，4.9mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液冷却到-85℃。逐滴加入DIBAL溶液(5.8ml，1N在CH2Cl2中)。在低于-75℃的温度下保持30分钟，然后在2.5小时内温热至-50℃。用1N HCl使反应混合物骤停，用碳酸氢钠水溶液洗，用MgSO4干燥，蒸发。将产物用色谱法纯化(洗脱剂乙醚/己烷)，得到5-溴-2-(2-噻吩基甲氧基)苯甲醇，为无色胶状物(0.53g，36.4％)。MS(EI+)(M+)2981H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ4.48(d，J＝3Hz，2H)；5.17(bt，1H)；5.32(s，2H)；7.05(m，2H)；7.2(m，1H)；7.38(dd，J＝3，8Hz，1H)；7.52(m，2H).
将5-溴-2-(2-噻吩基甲氧基)苯甲醇(0.53g，1.77mmol)在二氯甲烷(12ml)中的溶液在冰浴中冷却，用四溴化碳(0.73g，2.2mmol)和与聚合物结合的三苯膦(0.65g，1.95mmol)处理，在环境温度搅拌42小时。将反应物过滤并蒸发。色谱分离(洗脱剂乙酸乙酯/己烷)得到白色固体状5-溴-2-(2-噻吩基甲氧基)苄基溴(0.29，45％)。MS(EI+)(M+)3601H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ4.6(s，2H)；5.4(s，2H)；7.05(m，1H)；7.15(d，J＝8Hz，1H)；7.24(d，J＝4Hz，1H)；7.49(dd，J＝2.5Hz，8Hz，1H)；7.56(d，J＝5Hz，1H)；7.62(d，J＝2.5).
将氢化钠(50％分散体0.8mmol，38mg)在DMF(2ml，分子筛干燥过)中的悬浮液冷却到-5℃，用2-(乙氨基)吡啶-5-羧酸甲酯(0.145g，0.8mmol)处理。将反应物在-5℃搅拌30分钟，然后用5-溴-2-(2-噻吩基甲氧基)苄基溴(0.29g，0.8mmol)的DMF(0.5ml)溶液处理，将反应物温热至环境温度，搅拌18小时。将反应物倒入饱和的氯化铵水溶液中。合并的有机萃取液用盐水洗一次，用MgSO4干燥并蒸发之。残余物用色谱法纯化(洗脱剂乙醚/己烷)，得到2-〔N-(2-(2-噻吩基甲氧基)-5-溴苄基)N-乙氨基〕吡啶-5-羧酸甲酯，为无色油状物(0.03g，8％)。MS(FAB+)(M+H)+4611H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.1(t，J＝7Hz，3H)；3.59(q，J＝7Hz，2H)；3.78(s，3H)；4.7(s，2H)；5.37(s，2H)；6.62(d，J＝10Hz，1H)；7.04(m，2H)；7.19(m，2H)；7.4(dd，J＝2.9Hz，1H)；7.55(dd，J＝1.7，5Hz，1H)；7.9(dd，J＝2Hz，9Hz，1H)；8.61(d，J＝2Hz，1H).实施例32将4-氯甲基-2-甲基噻唑(0.102g，0.69mmol)用2-〔N-(5-溴-2-羟苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-羧酸甲酯(0.2g，0.55mmol)在DMF(4ml)中的溶液处理。所形成的溶液用碳酸钾(0.23g，1.7mmol)处理。在环境温度下搅拌反应混合物24小时。蒸走DMF，残余物用水稀释，用乙酸乙酯(3×3ml)萃取。将有机层合并，蒸发。残余物溶在甲醇(3ml)和THF(2ml)中，用氢氧化钠水溶液(1N，2.5ml)处理。将反应混合物温热至40℃，搅拌18小时。蒸走有机溶剂，剩余的水溶液用乙酸(1N，2.6ml)酸化。将沉淀搅拌1小时，然后过滤收集，用水洗(3ml)。将固体在P2O5上真空干燥，得到2-〔N-(5-溴-2-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)苄基-N-乙氨基〕吡啶-5-羧酸。
起始物制备如下6-氯烟酸(100g，0.63mol)用乙胺(70％水溶液，500ml)处理。将反应物封在高压釜中，加热到170℃保持6小时。将反应混合物蒸发，用浓盐酸将其部分中和，用冰乙酸将pH调节至5。滤出固体产物，真空干燥18小时，得到6-(乙氨基)烟酸(87.8g，84％)。MS(CI+)＝167(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7Hz，3H)；3.3(q，J＝7Hz，2H)；6.45(d，J＝9Hz，1H)；7.25(brt，1H)；7.78(dd，J＝2，9Hz，1H)；8.54(d，J＝2Hz，1H)；11.6(brs，1H).
将6-(乙氨基)烟酸(50g，0.3mol)在甲醇(500ml)中的悬浮液用浓硫酸(30ml)处理。反应物加热回流18小时。然后将反应混合物蒸发，倒入冰水(1L)中，用碳酸氢钠固体调节至pH8(起泡)。该水基混合物用乙酸乙酯萃取(3×300ml)，将有机层合并，用MgSO4干燥，蒸发，得到6-(乙氨基)烟酸甲酯，为灰白色固体(45.5g，84％)。MS(CI+)181(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.14(t，J＝7Hz，3H)；3.3(q，J＝7Hz，2H)；3.76(s，3H)；6.46(d，J＝9Hz，1H)；7.39(brt，1H)；7.80(dd，J＝3，9Hz，1H)；8.56(d，J＝3Hz，1H).
将5-溴水杨醛(12.0g，59.7mmol)在DMF(50ml)中的溶液用K2CO3(16.5g，120mmol)和苄基溴(11.2g，65.6mmol)处理。反应物在环境温度搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释，过滤。滤液用0.05M盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗。将有机相用Na2SO4干燥，蒸发，残余物用己烷/乙醚研制。滤出产物，得到2-苄氧基-5-溴苯甲醛，为白色固体(15.8g，90％)，熔点70-72℃。
MS(CI+)291(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ5.38(s，2H)；7.5(m，6H)；7.9(m，2H)；10.41(s，1H).
将2-苄氧基-5-溴苯甲醛(14.5g，50.2mmol)在无水乙醇(250ml)中的悬浮液用硼氢化钠(2.6g，68.8mmol)处理。搅拌反应物，温度慢慢升至33℃。1小时后将混合物蒸发，残余物溶在乙酸乙酯中，倒入冰水(200ml)和1N盐酸(25ml)的混合物里。分离出有机层，用碳酸氢钠水溶液，盐水洗，用Na2SO4干燥，蒸发后得到2-苄氧基-5-溴苯甲醇，为浅黄色油状物(14.85g，定量产率)。MS(CI+)292(M+).NMR(200MHz，DMSO-d6)δ4.52(d，J＝5Hz，2H)；5.12(s，2H)；5.17(t，J＝5Hz，1H)；6.98(d，J＝9Hz，1H)；7.4(m，6H)；7.5(d，2H，1H).
将2-苄氧基-5-溴苯甲醇(14.75g，50.2mmol)在无水乙醚(150ml)中的溶液冷却到4℃。保持温度在10℃以下，逐滴加入PBr3(13.68g，50mmol)在无水乙醚(40ml)中的溶液。将反应物温热至环境温度，搅拌1小时。反应混合物经硅胶(200g)过滤。硅胶用乙醚洗，以便除掉所有的产物。滤液用水(1×150ml)、碳酸氢钠饱和水溶液(1×150ml)和盐水(1×150ml)洗，有机层用Na2SO4干燥，蒸发，得到2-苄氧基-5-溴苯甲溴，为浅黄色油状物(15.2g，85％)，它在放置时晶化。MS(EI+)354(M+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ84.65(s，2H)；5.2(s，2H)；7.05(d，J＝9Hz，1H)，7.4(m，6H)；7.66(d，J＝3Hz，1H).
将6-乙氨基烟酸甲酯(15.2g，84.4mmol)在DMF(50ml)中的溶液冷却到0℃，用氢化钠(60％，75mmol)处理。将反应物搅拌1小时，加入2-苄氧基-5-溴苄基溴(25g，70.2mmol)在DMF(50ml)中的溶液。令反应物温热到环境温度并搅拌18小时。用水使反应骤停，用乙酸乙酯萃取三次，将有机层合并，用水和盐水洗两次，用MgSO4干燥，蒸发后得到白色固体，自乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-羧酸甲酯(22.7g，71％)。MS(CI+)455/457(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.1(t，J＝7Hz，3H)；3.5(q，J＝7Hz，2H)；3.78(s，3H)；4.77(s，2H)；5.18(s，2H)；6.65(d，J＝9Hz，1H)；7.08(m，2H)；7.4(m，6H)；7.9(dd，J＝2，9Hz，1H)；8.62(d，1H).
将2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕-5-吡啶基羧酸甲酯(10.0g，22mM)在二氯甲烷(150ml)中的溶液用三氯化硼二甲基硫醚络合物(40ml，2M，80mmol)处理。反应物在环境温度搅拌48小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液，分离各层。水层用二氯甲烷洗，将有机层合并，用MgSO4干燥，蒸发，得到灰白色固体。对灰白色固体进行色谱分离(用乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题产物2-〔N-(5-溴-2-羟苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-羧酸甲酯(6.02g，75％)。MS(CI+)365(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.14(t，J＝7Hz，3H)；3.61(q，J＝7Hz，2H)；3.78(s，3H)；4.66(s，2H)；6.65(d，J＝9Hz，1H)；6.8(d，J＝9Hz，1H)；7.02(d，J＝2Hz，1H)；7.2(dd，J＝2，9Hz，1H)；7.93(dd，J＝2，9Hz，1H)；8.64(d，J＝2Hz，1H)；10.13(s，1H).实施例332-〔N-(5-溴-2-(3-甲基呋喃-2-基甲氧基)苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-羧酸甲酯(0.24g，0.52mmol)在THF(3ml)和甲醇(3ml)中的溶液用氢氧化钠水溶液(1N，2.6ml)处理。将反应物加热至40℃保持7小时。将反应物部分蒸发，残余物用水稀释，用乙酸酸化。过滤收集2-〔N-(5-溴-2-(3-甲基呋喃-2-基甲氧基)苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-羧酸酯，为白色固体(0.186g，80％)，熔点198.7-202.0℃。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.1(t，J＝7Hz，3H)；2.3(s，3H)；3.58(q，J＝7Hz，2H)；4.69(s，2H)；4.98(s，2H)；6.50(d，J＝2Hz，1H)；6.59(d，J＝9Hz，1H)；7.04(d，J＝2.7Hz，1H)；7.12(d，J＝9Hz，1H)；7.41(dd，J＝2.7，9Hz，1H)；7.5(d，J＝2Hz，1H)；7.89(dd，J＝2.7，9Hz，1H)；8.59(d，J＝2.7Hz，1H)；12.36(bs，1H).
起始物制备如下向冷却到0℃的LiAlH4(0.45g，12.4mmol)在THF(15ml)中的悬浮液中逐滴加入2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯(1.395g，9.96mmol)。将反应物温热至环境温度，搅拌24小时。加入水使反应骤停。然后加入乙酸乙酯，混合物经过硅藻土过滤。分离出各层，水相用萃取二次。将有机相合并，用MgSO4干燥，蒸发，得到2-甲基-3-羟甲基呋喃，为无色油状物(0.95g，85％)，不经纯化直接使用。MS(EI+)(M+)1121H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ2.22(s，3H)； 4.26(s，2H)；4.7(bs，1H)；6.34(d，J＝2Hz，1H)；7.39(d，J＝2Hz，1H).
将2-〔N-(5-溴-2-羟苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-羧酸甲酯(0.44g，1.21mmol)在THF(15ml)中的溶液用三苯膦(0.35g，1.34mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.42g，2.4mmol)处理。加入2-甲基-3-羟甲基呋喃(0.202g，1.8mmol)在THF(12ml)中的溶液。在环境温度搅拌反应物72小时。将反应物蒸发，分配在乙酸乙酯和水之中。水相用乙酸乙酯萃取二次，将有机相合并，用MgSO4干燥，蒸发。残余物用色谱法纯化(洗脱剂乙酸乙酯/己烷)，得到2-〔N-(5-溴-2-(3-甲基呋喃-2-基甲氧基)苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-羧酸酯，为灰白色固体(0.24g，29％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.1(t，J＝7Hz，3H)；2.29(s，3H)；3.48(q，J＝7Hz，2H)；3.79(s，3H)；4.68(s，2H)；4.96(s，2H)；6.47(d，J＝2Hz，1H)；6.6(d，J＝9Hz，1H)；7.03(d，J＝2.6Hz，1H)；7.12(d，J＝8Hz，1H)；7.4(dd，J＝2.6，9Hz，1H)；7.48(d，J＝2Hz，1H)；7.89(dd，J＝2.6，9Hz，1H)；8.60(d，J＝2.6Hz，1H).实施例34将2-〔N-(溴-2-(4-吡啶基甲氧基)苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-羧酸甲酯(0.138g，0.3mmol)在THF(10ml)和甲醇(5ml)中的溶液用氢氧化钠水溶液(1.5ml，1N)处理。反应物在环境温度搅拌18小时。加入另一份氢氧化钠溶液(1.5ml，1N)，将反应物再搅拌24小时。减压除掉溶剂，残余物溶在水中，用乙酸酸化。过滤出白色固体状的2-〔N-(5-溴-2-(4-吡啶基甲氧基)苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-羧酸。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.13(t，J＝7Hz，3H)；3.62(q，J＝7Hz，2H)；4.84(s，2H)；5.25(s，2H)；6.64(d，J＝9Hz，1H)；7.04(m，2H)；7.42(m，3H)；7.91(dd，J＝2.4Hz，9Hz，1H)；8.60(m，3H).
MS(FAB+)442(M+H)+
起始物制备如下将4-氯甲基吡啶盐酸盐(0.12g，0.73mmol)在DMF(3ml)中的溶液用碳酸钾(0.29g，2.10mmol)处理，加入2-〔N-(5-溴-2-羟苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-羧酸甲酯在DMF(4ml)中的溶液。将反应物搅拌24小时，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，用水和盐水洗一次，用MgSO4干燥并蒸发之。色谱洗脱剂乙酸乙酯/己烷，得到白色固体状的2-〔N-(5-溴-2-(4-吡啶基甲氧基)苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-羧酸甲酯(0.209g，65％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.11(t，J＝7Hz，3H)；3.61(q，J＝7Hz，2H)；3.77(s，3H)；4.84(s，2H)；5.24(s，2H)；6.8(d，J＝9Hz，1H)；7.04(m，2H)；7.43(m，3H)；7.92(dd，J＝2，9Hz，1H)；8.6(m，3H).参考实施例1将2-苄氧基苯甲醛(50g)和4-氨基苯甲酸甲酯(35.6g)的混合物在蒸汽浴上加热3小时。冷却后的反应混合物溶在四氢呋喃(300ml)和乙醇(100ml)的混合物中，分批加入硼氢化钠(8.51g)。将混合物在环境温度搅拌14小时，然后在冰浴中冷却到0℃。逐滴加入乙酸直到不再起泡，将混合物倒入水(1000ml)中。水层部分用乙醚萃取四次(每次200ml)。合并的醚层用饱和的碳酸氢钠水溶液(200ml)洗，用无水硫酸镁干燥。除去溶剂后得到的残余物溶在甲醇(200ml)中，由此溶液中结晶出〔N-(2-苄氧基苄氨基〕苯甲酸甲酯，产量42.66g，熔点95℃。分析结果C22H21NO3，理论值C，76.1；H，6.1；N；4.0；实验值C，76.0；H，6.0；N；4.1。1H NMR(DMSO-d6)δ3.73(s，3H)，4.36(s，2H)，5.19(s，2H)，6.56-7.70(m，13H).参考实施例2列在附表6至6f中的化合物由合适的起始物用与参考实施例1相似的方法制备。参考实施例3将2-苄氧基-5-甲磺酰苯甲醛(10g)和4-氨基苯甲酸甲酯(5.2g)在甲苯(100ml)中的悬浮液在蒸汽浴上加热18小时，蒸发至干。将残余物溶在甲醇(100ml)和四氢呋喃(100ml)的混合物中，加入第一份硼氢化钠(1.3g)。将混合物搅拌1小时，加入第二份硼氢化钠(1.3g)。将混合物搅拌30分钟并蒸发至干。残余物溶在二氯甲烷(250ml)中，用水洗，用MgSO4干燥。蒸走溶剂，残余物在硅胶上色谱分离，先用二氯甲烷、随后用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(3/7，v/v)洗脱，得到4-〔N-(2-苄氧基-5-甲磺酰苄基)氨基〕苯甲酸甲酯，产量10.2g，熔点124℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.06(s，3H)，3.75(s，3H)，4.41(s，2H)，5.33(s，2H)，6.61(d，2H，J＝8.5Hz)，7.3-7.55(m，6H)，7.68(d，2H，J＝8.5Hz)，7.76(d，1H，J＝2.5Hz)，7.81(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz).
使用这一方法由合适的起始物制备出以下化合物4-〔N-(2-苄氧基-5-氰苄基)氨基〕苯甲酸甲酯，熔点118℃。
2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)氨基〕-1-甲基咪唑-5-羧酸乙酯，熔点68℃。
2-〔N-(2-苄氧基-1-萘甲基)氨基〕吡啶-5-羧酸甲酯，熔点129℃。参考实施例4列在附表7至7c中的化合物用与参考实施例3相似的方法由合适的起始物制备。参考实施例5将氢化钠(5.9g 60％矿物油中分散体)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中，将混合物冷却到0℃(冰浴)。在30分钟内加入42.6g的〔N-(2-苄氧基苄基)氨基〕苯甲酸甲酯固体，混合物在0℃搅拌1小时。逐滴加入乙基碘，在环境温度搅拌混合物15小时，然后倒入水(700ml)中。用乙酸乙酯萃取该水基混合物3次，每次150ml。合并的萃取液用水洗三次，每次200ml，然后用无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发后，残余物用己烷研制，得到〔N-(2-苄氧基苄基)-N-乙氨基〕苯甲酸甲酯，产量44g，熔点83-85℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.14(t，3H J＝6.9Hz)，3.51(q，2H J＝6.9Hz)，3.73(s，3H)，4.58(s，2H)，5.19(s，2H)，6.60-7.72(m，13H).
在上述的步骤中有时会发生酯类产物的偶然性水解，形成羧酸。例如得到以下的酸4-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-(3-吡啶基甲基氨基〕苯甲酸，熔点215℃。
4-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕-3-乙氧基苯甲酸，熔点155℃。参考实施例6列在附表8至8d中的化合物用与参考实施例5相似的方法由合适的酯和卤化物制备。参考实施例7在0℃将4-(N-乙氨基)苯甲酸乙酯(1.85g)加到氢化钠(0.46g 60％矿物油中的分散体)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的悬浮液里。混合物在此温度下搅拌1小时。加入固体的2-苄氧基-5-氯苄基溴化物，在环境温度搅拌该混合物18小时。将溶剂减压蒸发，残余物溶在乙酸乙酯(30ml)中，用水洗一次，用MgSO4干燥。去除溶剂后得到的残余物在硅胶上色谱分离，用二氯甲烷洗脱。合适的级分蒸发后得到4-〔N-(2-苄氧基-5-氯苄基)-N-乙氨基〕苯甲酸乙酯胶状物，产量1.6g。1H NMR(DMSO-d6)δ1.13(t，3H J＝6.3Hz)，1.25(t，3H J＝6.3Hz)，3.52(q，2H＝6.3Hz)，4.21(q，2H J＝6.3Hz)，4.21(q，2H J＝6.3Hz)，4.57(s，2H)，5.21(s，2H)，6.62-7.74(m，12H).
按照上面概述的步骤，使用适当的起始物制备以下化合物4-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)氨基〕-3-硝基苯甲酸乙酯，熔点101℃；〔4-氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(CA98143133e)可以由4-氨基-3-硝基苯甲酸和乙醇在H2SO4存在下制备(Ind.J.Chem.(印度化学杂志)Sect.B27B，1106，1988)〕。
4-〔N-(2-苄氧基-5-硝基苄基)氨基〕苯甲酸乙酯；5-〔N-(2-苄氧基苄基)氨基〕-2-吡啶羧酸甲酯。参考实施例8在搅拌下将甲基碘(2.7g)加到4-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)氨基〕-3-羟基苯甲酸乙酯(6g)和碳酸钾(2.6g)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的悬浮液里，继续搅拌3小时。将反应混合物倒入200ml水中，用乙醚萃取3次，每次50ml。合并的乙醚萃取液用水洗三次，每次50ml，然后用MgSO4干燥。蒸走溶剂后得到的残余物用沸程60-80℃的石油醚研制，得到4-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)氨基〕-3-甲氧基苯甲酸乙酯，产量5.3g，熔点78℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(t，3H J＝7Hz)，3.87(s，3H)，4.22(q，2H J＝7Hz)，4.39(s，2H)，6.33(bs，1H)，6.39(d，1H)，7.07-7.51(m，10H).
使用同样的方法由合适的起始物制备4-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)氨基〕-3-乙氧基苯甲酸乙酯，熔点96℃。参考实施例9将4-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)氨基〕-3-硝基苯甲酸乙酯(10g)溶在乙酸(50ml)中(需要温热)，加入铁粉(6.92g)，随后加20ml水。这是一个放热反应(至70℃)。在环境温度搅拌反应混合物16小时，加300ml水，混合物用乙酸乙酯萃取3次，每次100ml。合并的萃取液依次用水(3×100ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(2×100ml)洗，用MgSO4干燥。除去溶剂后得到的残余物经硅胶过滤，先用二氯甲烷和己烷的混合物(1/1，v/v)然后用二氯甲烷洗脱，得到4-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)氨基〕-3-氨基苯甲酸乙酯，产量8.78g，熔点135℃。
使用与上述相似的步骤，由相应的硝基化合物制备4-〔N-(2-苄氧基-5-氨基苄基)〕-N-乙氨基〕苯甲酸甲酯。参考实施例10在5分钟内向4-〔N-(3-苄氧基-2-噻吩基)-N-(乙基)氨基〕苯甲酸乙酯(1.0g)在THF(10ml)中的溶液里加入甲硼烷-四氢呋喃络合物(2.7ml在THF中的1.0M溶液)。在环境温度搅拌反应混合物15分钟，然后回流加热1小时。向冷却的反应混合物中加入过量的2N盐酸，将其蒸发至干。残余物中加入碳酸钾水溶液使呈碱性，用50ml乙醚进行萃取。乙醚萃取液用盐水洗，用MgSO4干燥。除去溶剂后得到油状物，将其在硅胶上色谱分离，用二氯甲烷洗脱，得到4-〔N-(3-苄氧基-2-噻吩基甲基)-N-(乙基)氨基〕苯甲酸乙酯，为油状物，产率32％。1H NMR(CDCl3)δ1.18(t，3H)，1.35(t，3H)，3.46(q，2H)，4.30(q，2H)，4.56(s，2H)，5.09(s，2H)，6.69(d，2H)，6.83(d，1H)，7.03(d，1H)，7.36-7.39(m.5H).7.84(d，2H)。实施例11将4-〔N-(2-苯甲酰氧基-4-溴苄基)-N-乙氨基〕苯甲酸甲酯(5.64g)和氰化亚铜(1.28g)在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物在油浴中于140℃加热搅拌10小时。将混合物冷却，倒入乙二胺(10ml)的水(240ml)溶液中。将所形成的混合物搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次50ml。除掉溶剂后得到油状物，将其在硅胶上色谱分离，用二氯甲烷洗脱，得到4-〔N-(2-苄氧基-4-氰苄基)-N-乙氨基〕苯甲酸甲酯，产量3.9g。参考实施例12将苄基溴(1.35ml)加到4-溴-2-羟基苯甲醛(2.07g)和碳酸钾(1.38g)在DMF(20ml)中的混合物里，在环境温度搅拌混合物10小时。将反应混合物倒入水(50ml)中，得到固体的2-苄氧基-4-溴苯甲醛。将其过滤并干燥，产量2.88g。此物质不经纯化直接用于后继的反应中。
使用与上述相似的方法制备以下化合物2-苄氧基-6-溴苯甲醛2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛2-苄氧基-5-溴苯甲醛-〔1H-NMR(DMSO-d6)δ5.29(s，2H)；7.3-7.5(m，6H)；7.80(m.2H)；10.33(s，1H)。
3-苄氧基-2-噻吩基羧酸甲酯2-苄氧基-5-氯苯甲醛2-苄氧基-5-甲基苯甲醛2-苄氧基-5-甲氧基苯甲醛2-苄氧基-5-三氟甲基苯甲醛2-苄氧基-5-碘苯甲醛参考实施例13在搅拌下将70ml甲苯加到甲醇镁的甲醇溶液(224ml，10.3％重量浓度溶液)中，在15分钟内向此混合物中加入3-溴苯酚(30ml)。将混合物加热回流1小时，然后加入110ml甲苯。蒸走溶剂，直到反应混合物的温度达到87-94℃(蒸气温度64℃)。在1小时内分批加入多聚甲醛(24g)在甲苯(160ml)中的溶液，混合物再加热回流3小时，然后令其冷却。加入甲苯，该混合物用2N硫酸水溶液洗3次，然后用水洗一次。有机层用MgSO4干燥，浓缩成油状物。将此油在硅胶上色谱分离，用乙醚∶己烷的5∶95混合物洗脱。分离出三个级分(依流出柱子的次序列出)6-溴-2-羟基苯甲醛；4-溴-2-羟基苯甲醛，最后是回收的3-溴苯酚。参考实施例14将草酰氯(3.6ml)加到2-苄氧基-4-甲基苯甲酸(9.02g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液里，加入一滴DMF，将混合物搅拌2小时，然后蒸发至干。残余物在氩气下溶在二甘醇二甲醚(70ml)中并冷却到-78℃。加入三叔丁氧基氢化铝锂(78ml的0.5M二甘醇二甲醚溶液)，加入的速度应使温度不超过-60℃。在低于此温度下搅拌该混合物2小时，然后小心地倒在冰上，用浓盐酸酸化。该混合物用乙醚萃取(3×150ml)，后处理得到的胶状物在硅胶上色谱分离，用二氯甲烷洗脱，得到2-苄氧基-4-甲基苯甲醛(3.73g)。参考实施例15将2-苄氧基-4-甲基苯甲酸苄酯(25g)在THF和甲醇中的混合物里用2N NaOH水溶液(188ml)处理，回流加热12小时。将反应混合物浓缩至一半体积，用水稀释，用乙酸乙酯萃取一次，水层用盐酸酸化至pH4。滤出沉淀的固体，干燥，得到2-苄氧基-4-甲基苯甲酸(产量9.73g)。参考实施例16将4-甲基水杨酸(20g)、苄基溴(33ml)和碳酸钾(36.3g)在DMF(100ml)中的混合物搅拌12小时。将混合物倒入水(300ml)中，用乙醚萃取3次(每次100ml)。合并的有机萃取液用水洗，干燥。除去溶剂，得到2-苄氧基-4-甲基苯甲酸苄酯，为黄色液体，产量45g。参考实施例17将2-苄氧基-5-溴苯甲醛(102g)、乙二醇(21g)和对甲苯磺酸(1g)在甲苯(250ml)中的混合物加热回流4小时，然后蒸发至干。将残余物溶在二氯甲烷(500ml)中，用碳酸氢钠饱和水溶液洗三次，干燥，蒸发至干，得到2-苄氧基-5-溴苯甲醛缩乙二醇126g，熔点85℃。
将上述的醛缩二醇(50g)溶在THF(550ml)中。将溶液冷却到-78℃，在30分钟内加入正丁基锂(93.6ml，1.6M的己烷溶液)。将反应混合物在此温度下搅拌30分钟，加入二甲基硫醚(10g)在THF(50ml)中的溶液。令反应混合物温热至环境温度，加入乙醚(1L)。该混合物用盐水(2×200ml)洗，干燥，蒸发，得到2-苄氧基-5-甲硫基苯甲醛缩乙二醇(36g)，熔点46℃。
此醛缩二醇用与参考实施例19相似的方法转化成2-苄氧基-5-甲硫基苯甲醛。参考实施例18将商品间氯过苯甲酸(20.6g)溶在二氯甲烷中，用MgSO4干燥，过滤。将该溶液在0℃逐滴加到2-苄氧基-5-甲硫基苯甲醛缩乙二醇(18g)在二氯甲烷(100ml)中的溶液里，直到所有的起始物均消耗光(用薄层色谱监测)。反应混合物用10％的硫代硫酸钠水溶液(2×20ml)和碳酸氢钠饱和溶液(5×100ml)洗，干燥。后处理得到的残余物在硅胶上色谱分离，用10∶90的乙酸乙酯/二氯甲烷混合物洗脱，得到2-苄氧基-5-甲基磺酰基苯甲醛缩乙二醇6.4g。用乙酸乙酯∶二氯甲烷的40∶60混合物进一步洗柱子，得到2-苄氧基-5-甲基亚磺酰基苯甲醛缩乙二醇，产量5.3g。参考实施例19将2-苄氧基-5-甲基磺酰基苯甲醛缩乙二醇(28.6g)在THF(100ml)和含2N盐酸(50ml)的MeOH(100ml)中的溶液搅拌4小时。将反应混合物浓缩至原体积的一半，加入100ml水。滤出固体产物，干燥，得到2-苄氧基-5-甲磺酰基苯甲醛，产量24g，熔点129℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.21(s，3H)，5.41(s，2H)，7.3-7.6(m，6H)，8.1-8.2(m，2H)，10.41(s，1H).使用同样的方法由合适的起始物得到2-苄氧基-5-甲基亚磺酰基苯甲醛，熔点103-104℃。参考实施例20将2-〔N-(2-苄氧基-5-硝基苄基)-N-叔丁氧基羰基氨基〕吡啶-5-羧酸甲酯(5.2g)和甲酸(20ml)的混合物在蒸汽浴上加热，形成透明的溶液。将混合物蒸发至干，所得的残余物溶在100ml乙醚中，用饱和的碳酸氢钠溶液洗。将有机层干燥，蒸发，得到2-〔N-(2-苄氧基-5-硝基苄基)氨基〕吡啶-5-羧酸甲酯，产量3.3g。使用同样的步骤制备2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)氨基〕噻吩-5-羧酸乙酯。
作为起始物使用的2-〔N-(2-苄氧基-5-硝基苄基)-N-丁氧羰基氨基〕吡啶-5-羧酸甲酯制备方法如下将2-叔丁氧羰基吡啶-5-羧酸甲酯(3.2g)在THF(25ml)中的浆体在0℃一次加入到氢化钠(0.61g 60％的油中分散体)在DMF(25ml)中的悬浮液里。在此温度下搅拌混合物30分钟，于10分钟内加入2-苄氧基-5-硝基苄基溴(4.1g)在THF(20ml)中的溶液。在环境温度下搅拌混合物12小时，然后倒在200g冰上，滤出固体并干燥。将该固体溶在二氯甲烷中，经硅胶过滤，用二氯甲烷洗脱，得到2-〔N-(2-苄氧基-5-硝基苄基)-N-叔丁氧羰基氨基〕吡啶-5-羧酸甲酯，产量5.2g。使用同样的步骤制备2-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-叔丁氧羰基氨基〕噻吩-5-羧酸乙酯。参考实施例21将5-溴-2-苄氧基苯甲醛(7.2g)和2-〔4-氨基苯基〕乙酸乙酯(4.45g)在蒸汽浴上加热2小时。将混合物冷却，溶在100ml乙醇中，加入0.94g NaBH4。在环境温度下搅拌混合物30分钟，加入0.5g NaBH4，在环境温度下搅拌2小时。逐滴加入乙酸2ml，蒸发溶剂至一半体积。将混合物分配在水(100ml)和乙醚(3×75ml)之中，合并的有机萃取液用NaHCO3洗(2×50ml)，用MgSO4干燥，蒸发。残余物进行色谱分离，用CH2Cl2洗脱，得到2-〔4-(2-苄氧基-5-溴苄基氨基)苯基〕乙酸乙酯，产量6.4g，熔点73℃。参考实施例22将422mg氢化钠悬浮在25ml DMF中并冷却到0℃，逐滴加入2-〔4-(2-苄氧基-5-溴苄氨基)苯基〕乙酸乙酯(4g)在DMF(25ml)中的溶液，在0℃下搅拌反应混合物30分钟。加入乙基碘(1.37g)，混合物在环境温度下搅拌过夜，蒸发溶剂至干，残余物溶在乙酸乙酯(50ml)中，用盐水洗，用MgSO4干燥并蒸发。将残余物色谱分离，用二氯甲烷洗脱，得到2-〔4-(2-苄氧基-5-溴苄氨基)苯基〕-2-丁酸乙酯，产量4.2g，为胶状物。参考实施例23将6-氯-3-哒嗪羧酸乙酯(6.5g)〔英国专利856,409〕、异氰酸钾(3.5g)、叔丁醇(6.0ml)、四(三苯膦)钯(400mg)和二甘醇二甲醚(6ml)在DMF(50ml)中的混合物加热回流2小时，冷却后分配在乙醚和水之中。将有机层用MgSO4干燥，经硅胶过滤，蒸发。所得的固体自异己烷中结晶纯化，得到6-(叔丁氧羰基氨基)-3-哒嗪羧酸乙酯(2.4g)，熔点87-88℃。1H-NMR(CDCl3)δ1.46(t，3H，J＝6.7Hz)，1.55(s，9H)，4.52(q，2H，J＝6.7Hz)，8.15(d，1H，J＝9.0Hz)，8.30(broad，1H)，8.35(d，1H，J＝9.0Hz).
将6-(叔丁氧羰基氨基)-3-哒嗪羧酸乙酯(2.4g)、1-(苄氧基)-2-溴甲基-4-溴苯(3.2g)和氢化钠(0.5g 50％w/w的油分散体)在DMF中的混合物搅拌2小时。用乙醚稀释该混合物，用水洗。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用闪色谱法分离出6-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-(叔丁氧羰基)氨基〕-3-哒嗪羧酸乙酯，用2％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，产量1.7g。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.47(3H，t，3＝6.7Hz)，4.50(2H，q，J＝6.7Hz)，4.98(2H，s)，5.45(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz)7.20-7.40(7H，m)，7.96(1H，d，J＝9.0Hz)，8.19(1H，d，J＝9.0Hz).
将6-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-(叔丁氧羰基)氨基〕-3-哒嗪羧酸乙酯(2.0g)和三氟乙酸(25ml)，在二氯甲烷(25ml)中的混合物放置18小时。蒸走溶剂，残余物溶在CH2Cl2中，用稀的Na2CO3水溶液洗，用MgSO4干燥，蒸发，得到6-〔2-苄氧基-5-溴苄氨基〕-3-哒嗪羧酸乙酯固体(1.5g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝6.7Hz)，4.46(2H，q，J＝6.7Hz)，4.70(2H，J＝6.0，Hz)，5.08(2H，s)，5.78(1H，t broad)，6.58(1H，d，J＝9.0Hz)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.3-7.5(7H，m)，7.79(1H，d，J＝9.0Hz).
向6-〔2-苄氧基-5-溴苄氨基〕-3-哒嗪羧酸乙酯(1.2g)和碘乙烷(0.25ml)在DMF(10ml)中的混合物中加入NaH(0.15g50％w/w油分散体)。将反应物搅拌18小时，倒入稀盐酸与乙酸乙酯的混合物中。有机溶液用水洗，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用5％的乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，得到6-〔N-2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕-3-哒嗪羧酸酯(0.6g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝6.7Hz)，1.44(3H，t，J＝6.7Hz)，3.75(2H，q，J＝6.7Hz)，4.46(2H，q，J＝6.7Hz)，4.81(2H，s)，5.07(2H，s)，6.62(1H，d，J＝9.0Hz)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.40(7H，m)，7.76(1H，d，J＝9.0Hz).参考实施例24在20℃于氩气氛和搅拌下向5-(N-(2-苄氧基-5-溴苄基)氨基)吡嗪-2-羧酸乙酯(7.0g，15.8mmol)在DMF(100ml)中的溶液里加入氢化钠分散体(50％在油中，0.8g，16mmol)。当1小时后不再起泡时，加入碘乙烷(1.3ml，16mmol)，继续在氩气下搅拌1小时。将溶剂减压蒸发，残余物分配在乙酸乙酯(250ml)和水(100ml)之间。有机层用MgSO4干燥，减压蒸发。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用5％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到5-(N-2-(苄氧基-5-溴苄基)-N-(乙基)氨基)吡嗪-2-羧酸乙酯，为黄色胶状物，48g。1H-NMR(CDCl3)δ1.20(t，3H，J＝7Hz)，1.41(t，3H，J＝7Hz)，3.65(q，2H，J＝Hz)，4.42(q，2H，J＝7H)，4.80(s，2H)，5.07(s，2H)，6.84(d，1H，J＝9Hz)，7.17(d，1H，J＝2.5Hz)，7.3-7.4(m，6H)，7.97(d，1H，J＝1.25Hz)，8.79(d，1H，J＝1.5Hz).
起始物制备如下在20℃于4小时内向2，5-吡嗪二羧酸二乙酯(J.Med.Chem.，28，1232)(50.0g，0.223mol)在乙醇(1L)中的溶液里逐滴加入一水合肼(9.5ml，0.196mol)在乙醇(100ml)中的溶液。将混合物于20℃搅拌12小时。然后滤出结晶产物，依次用乙醇和乙醚洗，得到2，5-吡嗪二羧酸乙酯一酰肼合物(34.0g，熔点142-143℃)。
向2，5-吡嗪二羧酸乙酯一酰肼合物(34.0g，0.162mol)在含亚硝酸钠(60.0g，0.87mol)的600ml水中的悬浮液里加入二氯甲烷(600ml)，冷却到0-5℃。在激烈搅拌混合物的同时，于30分钟内逐滴加入6N盐酸(250ml，1.5mol)，使得温度不超过10℃。分离出有机层，用硫酸镁干燥，在环境温度下减压蒸发，得到粗制的酰基叠氮(35g)，将它悬浮在含50ml叔丁醇的500ml甲苯中。将此混合物于搅拌下小心地加热回流1小时(氮气放出)。冷却时沉积出5-(叔丁氧羰基氨基)吡嗪-2-羧酸乙酯(25.0g，熔点162-163℃)。
在20℃和氮气氛下向5-(叔丁氧羰基氨基)吡嗪-2-羧酸乙酯(10.7g，0.04mol)在DMF(160ml)中的溶液里加入氢化钠分散体(50％油分散体，1.85g，0.04mol)，搅拌1小时直到不再起泡。接着在氩气下加入2-苄氧基-5-溴苄基溴(14.3g，0.04mol)并在20℃继续搅拌2小时。将溶剂减压蒸发，残余物分配在二氯甲烷(500ml)和水(250ml)之中，将有机层用硫酸镁干燥，减压蒸发，得到粗制的固体(21g)。用色谱法在硅胶上纯化，用5％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到5-(N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-叔丁氧羰基氨基)吡嗪-2-羧酸乙酯，为白色固体(16g，熔点116°-117℃)。
在20℃向N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-5-(叔丁氧羰基氨基)吡嗪-2-羧酸乙酯(10.0g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液里加入50ml三氟乙酸。将溶液搅拌2小时，直到停止放气，然后减压蒸发溶剂。残余物溶在乙酸乙酯(200ml)中，用碳酸钠稀溶液洗，然后用硫酸镁干燥，减压蒸发。残余物自己烷/二氯甲烷(9∶1)中结晶，得到5-(N-(2-苄氧基-5-溴苄基)氨基)吡嗪-2-羧酸乙酯，为白色针状物(7.5g，123-3℃)。参考实施例252-〔N-(2-苄氧基苄基)氨基〕吡啶-5-羧酸乙酯/甲酯是由2-苄氧基苯甲醛和2-氨基-5-吡啶基羧酸甲酯用与实施例13相似的方法制备的，不同之处在于，酯和醛一起在甲苯中于迪安-斯塔克装置内加热，同时分离出水。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，2H，6.5Hz)，3.76(s，1H)，4.22(q，4/3H，6.5Hz)，4.57(d，2H，J＝6Hz)，5.18(s，3H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，6.88-7.5(m，9H)，7.70(brt，1H)，7.81(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz)，8.54(d，1H，J＝2.5Hz).参考实施例263-苄氧基-2-噻吩基羧酸甲酯用与实施例1相似的方法转化成3-苄氧基-2-噻吩基羧酸。
3-苄氧基-2-噻吩基羧酸用与实施例4相似的方法转化成相应的酰基氯，它与4-乙氨基苯甲酸乙酯反应，生成4-〔N-(3-苄氧基-2-噻吩基)-N-乙氨基〕苯甲酸乙酯。参考实施例27将2-〔N-(5-溴-2-苄氧基苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-羧酸(1.4g)〔表1a，化合物2〕和1，1-羰基二咪唑(0.62g)的混合物在DMF中于55℃加热3小时。将混合物冷却到环境温度，加入20ml氨水，将混合物搅拌18小时。蒸走溶剂，残余物用中压液相色谱纯化，用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)纯化，得到2-〔N-(5-溴-2-苄氧基苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-甲酰胺(671mg)。酰胺的1H-NMR1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(t，3H，J＝6.7Hz)，3.59(q，2H，J＝6.7Hz)，4.74(s，2H)，5.18(s，2H)，6.58(d，1H，J＝9.7Hz)，7.02(d，1H，J-2.7Hz)，7.09(d，1H，J＝9.7Hz)，7.10-7.50(m，6H)，7.69(bs，1H)，7.91(dd，J＝9.7，1.7Hz)，8.57(d，J＝1.7Hz).MS(CI+)440[M+H]+.m.p.(℃)169.5-170.0.
在20℃向2-〔N-(5-溴-2-苄氧基苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-甲酰胺(1.05g)在吡啶(0.58ml)和THF(20ml)中的混合物里逐滴加入0.51ml三氟乙酸酐。在环境温度下搅拌混合物18小时，用乙酸乙酯稀释，用水、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗，用MgSO4干燥。将溶剂蒸发，残余物用中压液相色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100∶0至95∶5)洗脱，得到胶状的2-〔N-(5-溴-2-苄氧基苄基)-N-乙氨基〕-5-氰基吡啶(0.81g)。参考实施例286-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-(丙-2-炔-1-基)氨基〕哒嗪-3-羧酸丁酯是由6-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)氨基〕哒嗪-3-羧酸丁酯(三氟乙酸盐)用与实施例5所述的类似方法制备，但是使用过量的氢化钠中和盐。参考实施例29在4℃向1，1′-硫代羰基二咪唑(2.5g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液里加入N-乙基-N-(2-苄氧基-5-溴苄基)胺氢溴酸盐(5.0g)和三乙胺(1.8ml)在二氯甲烷(50ml)中的混合物。在环境温度下搅拌混合物18小时，用盐水洗，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，所得的残余物用乙醚/乙醇混合物研制纯化，得到橙色固体(5.02g)。将此固体(2.5g)与水合肼(0.31ml)在乙醇(25ml)中的混合物加热回流2小时。加入水合肼(0.31ml)，混合物再加热回流4小时。将溶剂蒸发、残余物溶在二氯甲烷中用盐水洗，用Na2SO4干燥、过滤、蒸发。残余物用色谱法纯化，用乙酸乙酯/CH2Cl2混合物(0∶100，2.5∶97.5，5∶95)洗脱，得到4-〔2-苄氧基-4-溴苄基〕-4-乙基氨基硫脲(0.69g)。在0℃向4-〔2-苄氧基-5-溴苄基〕-4-乙基氨基硫脲(0.67g)、吡啶(0.15ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中加入乙基草酰氯(0.21ml)。在环境温度下搅拌混合物10分钟，色谱分离，用2.5％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到褐色泡沫状物(0.82g)。向加热回流的该泡沫物(0.79g)在甲苯(16ml)中的混合物里逐滴加入甲磺酸(0.15ml)在甲苯(2ml)中的混合物。将混合物回流加热30分钟，冷却，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液洗。有机溶液用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物用色谱法纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(100∶0，97.5∶2.5，95∶5)洗脱，得到5-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙胺〕-1，3，4-噻二唑-2-羧酸乙酯(0.61g)。参考实施例30将2-〔N-(2-羟基-5-溴苄氧基)-N-乙氨基〕吡啶-5-羧酸甲酯在DMF(4ml)中的溶液用4-甲氧苄基氯(0.086g，0.55mmol)和碳酸钾(0.23g，1.65mmol)处理。在环境温度下搅拌反应混合物18小时，用4ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×3ml)。将有机层合并，用水(2×4ml)和盐水(1×4ml)洗，蒸发后得到2-〔N-(2-(4-甲氧基苄氧基)-5-溴苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-羧酸甲酯，为白色固体。MS(FAB+)485(M+H)+1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.1(t，J＝7Hz，3H)；3.58(q，J＝7Hz，2H)；3.76(s，3H)；3.78(s，3H)，4.72(s，2H)；5.1(s，2H)；6.61(d，J＝9Hz，1H)；6.93(d，J＝9Hz，2H)；7.06(d，J＝2Hz，1H)；7.10(d，J＝9Hz，1H)；7.40(m，3H)；7.88(dd，J＝2.9Hz，1H)；8.62(d，J＝2Hz，1H).参考实施例31列在表9中的化合物用与参考实施例30所述相似的方法由合适的烷基化试剂制备。表9中的X表示所用的烷基化试剂是氯化物或是溴化物。
关于起始物，见参考实施例32。参考实施例322-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-羧酸甲酯(10.0g，22mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液用三氯二甲基硫醚络合物(40ml，2M，80mmol)处理。在环境温度下搅拌反应混合物28小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液，分离出各层。水层用二氯甲烷洗，将有机层合并，用MgSO4干燥，蒸发，得到灰白色固体。将它色谱分离，得到2-〔N-(2-羟基-5-溴苄基)-N-乙氨基〕吡啶-5-羧酸甲酯(6.0g，75％)。MS(CI+)365(M+H)+1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)1.14(t，J＝7HZ，3H)；3.61(q，J＝7Hz，2H)；3.78(s，3H)；4.66(s，2H)；6.65(d，J＝9Hz，1H)；6.80(d，J＝9Hz，1H)；7.02(d，J＝2Hz，1H)；7.20(dd，J＝2，9Hz，1H)；7.93(dd，J＝2，9Hz，1H)；8.64(d，J＝2Hz，1H)；10.13(s，1H).
在以下各表中当某个表对“Het”或“Ar”给出结构式时，其右方键与氮连接，左方键与四唑、羧基、酯、氰基、酰胺、羧烷基或酰基磺酰胺基团连接。
表1
化合物编号 R R1熔点(℃) 注15-Br Me 24825-Br Et 22545-MeS Et 1775H Et 16565-MeSOH 17775-NO2H 177-8085-MeSOEt 20895-MeSO2H 205 a10 5-CN H 42-411 5-MeSO2Et 15412 5-NO2Et 254-813 5-NH2Et 148-5114 5PhSO2NH-Et 68-7015 5-Br Prn25216 5-Cl Et 21817 5-Me H 166-718 5-Me Et 174-619 5-Br CH3CO- 18220 5-PhSO2CH2-H 130-4221 5-MeO H 173-422 5-MeO Et 209-1123 5-Br H 15524 4-Br Et 183-525 4-Br H 184-626 6-Br Et 197-927 5-CF3H 190-128 5-CF3Et 194-529 4-MeO Et 167-930 4-Me Et 161-431 4-CN Et 204-832 5-Br -CH2C≡CH 195注a)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18 (t，3H，J＝6.5Hz)，3.03(s，3H)，3.56(q，2H，J＝6.5Hz)，4.61(s，2H)，5.33(s，2H)，6.65(d，2H，J＝9Hz)，7.3-7.56(m，7H)，7.7(d，2H，J＝9Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz).见表8，化合物12表1a
化合物编号 R R1Het熔点(℃) 注1 5-Br Et
108-102 5-Br Et
220-3 a3 H Et-″- 106-104 5-Br H
1825 5-Br Et
1506 5-Br Et
1637 5-Br Me
248-50 b8 H Et -″- 139-40c9 5-Br -CH2C≡CH -″- 148-5010 5-Br H -″- 162-511 5-NO2Et -″- 206-10125-I Et
208-10135-BrEt
93145-ClEt
204-6155-MeS Et -″-143-6165-MeSO2Et -″-164-5175-BrH
127185-BrEt
145-146d195-BrEt
164.5-165.5e205-BrEt
- f215-BrMe
g225-BrCH2C≡CH -″- h235-BrCH2CF3-″- i245-BrEt
76-78 j注a)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(m，3H)，3.57(q，2H，J＝5.5Hz)，4.75(s，2H)，5.17(s，2H)，6.61(d，1H，J＝8Hz)，7.05-7.11(m，2H)，7.3-7.51(m，6H)，7.39(dd，1H，J＝8Hz J＝3Hz)，8.58(d，1H，J＝3Hz).见表8c，化合物1。b)最终的酸1H-NMR(DMSO-d6)δ3.11(s，3H)，4.83(s，2H)，5.17(s，2H)，6.67(d，1H，J＝8.5Hz)，7.04(d，1H，J＝2Hz)，7.09(d，1H，J＝7Hz)，7.3-7.5(m，6H)，7.90(dd，1H，J＝9Hz，J＝2.5Hz)，8.61(d，1H，J＝2.5Hz).见表8c，化合物2。c)最终的酸1H-NMR(DMSO-d6)δ1.11(t，3H，6.5Hz)，3.63(q，2H，J＝6.5Hz)，4.77(s，2H)，5.19(s，2H)，6.58(d，1H，J＝8.5Hz)，6.83-7.00(m，2H)，7.1-7.5(m，6H)，7.85(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz)，8.59(d，1H，25Hz)，12 38(brs，1H).见表8c，化合物3d)水解时用乙醇作为溶剂，产物自CH2Cl2/乙醚/己烷(1∶1∶1)中结晶。MS442/444(M+H)+溴图谱微量分析计算值C57.0％；H4.6％；N9.5％试验值C57.0％；H4.6％；N9.4％。化合物181H-NMR(DMSO-d6)δ1.12(t，3H，J＝6.7Hz)，3.67(q，2H，J＝6.7Hz)，4.85(s，2H)，5.12(s，2H)，7.05-7.18(m，3H)，7.3-7.5(6H，m)，7.76(d，1H，J＝9.0Hz).见参考实施例23e)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.06(t，3H，J＝6.5Hz)，3.39(q，2H，J＝6.5Hz)，4.57(s，2H)，5.13(s，2H)，7.08(d，1H，J＝8.5Hz)，7.26-7.46(m，7H)，8.07(s，1H).
f)1H-(DMSO-d6)δ1.12(t，3H，J＝7Hz)，3.65(q，2H，J＝7Hz)，4.82(s，2H，5.17(s，2H)，7.10(d，1H，J＝9Hz)，7.18(d，1H，J＝2.5Hz)，7.3-7.45(m，6H)，8.18(d，1H，J＝1.25Hz)，8.62(d，1H，J＝1.5Hz)，12.78(brs，1H).
g)1H-NMR(CDCl3)δ3.25(s，3H)，4.87(s，2H)，5.04(s，2H)，6.82(d，1H，J＝9Hz)，6.88(d，1H，J＝8Hz)，7.2-7.4(m，7H)，7.80(d，1H，J＝9Hz).
最终产物自CH2Cl2/己烷中结晶纯化。
起始物酯用与参考实施例23相似的方法制备，但是在烷基化步骤中用碘甲烷代替碘乙烷。h)产物用二氯甲烷萃取，其纯化方法是，从二氯甲烷/己烷中结晶，随后进行闪色谱分离，用10％的甲醇/二氯甲烷洗脱。i)在水解中用乙醇作为溶剂，产物用闪色谱法纯化，用甲醇∶二氯甲烷混合物(0∶100，1∶99，5∶95，10∶90)洗脱。1H NMR(DMSO-d6+AcOH-d4加热至323K)δ4.61(q，2H，J＝8.2Hz)，4.93(s，2H)，5.15(s，2H)，7.08(d，1H，J＝8.5Hz)，7.15-7.23(m，3H)，7.32-7.48(m，6H)，7.89(d，1H，J＝8.5Hz).
起始物制备如下将2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(68g)、乙醚(500ml)和40％氢氧化钠水溶液(55ml)的混合物一起摇荡。有机层用MgSO4干燥，加到2-苄氧基-5-溴苄基溴(17.0g)在二氯甲烷(100ml)中的溶液里，在封闭的烧瓶里放置72小时。蒸走溶剂，残余物分配在乙醚和2N氢氧化钠水溶液之中。取出有机层，用MgSO4干燥，蒸发后得到黄色油状物N-(2，2，2-三氟乙基)-2-苄氧基-5-溴苄胺(17.5g)。
将N-(2，2，2-三氟乙基)-2-苄氧基-5-溴苄胺(9.2g)、6-氯哒嗪-3-羧酸丁酯(5.4g)和甲苯磺酸(100mg)一起在120℃加热18小时。所形成的残余物用色谱法纯化，依次用二氯甲烷和10％的乙醚/二氯甲烷洗脱，得到四种产物，将第三种产物重新色谱分离再纯化，用5％乙醚/二氯甲烷洗脱，得到6-〔N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-(2，2，2-三氟乙基)胺〕哒嗪-3-羧酸丁酯。j)关于起始物，参见参考实施例29表1b
化合物编号RAr 熔点(℃)1 H
2142 Et -″- 2523 H
2104 Et -″- 225表1c
化合物编号 R X R1熔点(℃) 注15-MeSO2-N(Et)-CO2H 192a25-Br -NH- CH2CO2H 11435-Br -NH- CH(Et)CO2H 胶状物注a)4-(N-(2-苄氧基-5-甲磺酰苄基)-N-乙基-N-氧化物氨基)苯甲酸乙酯是4-(N-(2-苄氧基-5-甲基苯甲硫基)-N-乙氨基)苯甲酸乙酯氧化成相应的甲磺酰取代的化合物时分离出的副产物。
表1d
化合物编号 R R1R2熔点(℃)1H HCO2H1252H Et CO2H12535-Br HCO2H16045-Br Et CO2H14855-Br HCO2H160表1e
化合物编号 R R1R2熔点(℃)1 H H2-MeO1082 H Et 2-MeO1183 5-Br H3-OH 1884 5-Br H3-MeO1785 5-Br H3-EtO1956 5-Br H3-NO22237 5-Br Et 3-MeO1488 5-Br Et 3-NO21789 5-Br H3-NH295表1f
化合物编号 Het熔点(℃) 注1
165-168 a2
198-199 b注a)化合物11H-NMR(DMSO-d6)δ1.09(t，3H，J＝7Hz)，3.45(q，2H，J＝7Hz)，4.56(s，2H)，5.16(s，2H)，6.72(d，2H，J＝9Hz)，7.06(d，1H，J＝6Hz)，7.29(d，1H，J＝6Hz)，7.33-7.51(m，5H)，7.67(d，2H，J＝9Hz).关于起始物的制备，见参考实施例26。b)起始物的制备4-氰基-3-羟基-1，2，5-噻二唑〔美国化学文摘111134167，东德专利DD263,767〕用与参考实施例12相似的方法转化成4-苄氧基-1，2，5-噻二唑-3-腈。这种腈用与实施例1相似的方法转化成4-苄氧基-1，2，5-噻二唑-3-羧酸，不同之处在于，将腈加热24小时，而且产物用乙酸乙酯萃取分离。
该羧酸用与实施例4相似的方法转化成相应的酰基氯并与4-氨基苯甲酸甲酯反应，得到4-〔4-苄氧基-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲酰〕苯甲酸甲酯。
将上述甲酯用与参考实施例10相似的方法还原，得到4-〔4-苄氧基-1，2，5-噻二唑-3-基甲氨基〕苯甲酸甲酯。此甲酯用与参考实施例5相似的方法烷基化，得到4-〔N-(4-苄氧基-1，2，5-噻二唑-3-基甲基)-N-乙氨基〕苯甲酸甲酯。
表1g
注a)MS(FAB+)471/473(M+H)+。关于起始物，见参考实施例31。b)1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.1(t，J＝7Hz，3H)；3.6(q，J＝7Hz，2H)；4.78(s，2H)；5.18(s，2H)；6.6(d，J＝9Hz，1H)；7.07(m，2H)；7.45(m，5H)；7.9(dd，J＝3.9Hz，1H)；8.6(d，J＝3Hz，1H).起始物见表9化合物1c)起始物见表9化合物3。d)MS(CI+)459/461(M+H)+。起始物见表9化合物4。e)MS(CI+)497/499(M+H)+。起始物见表9化合物5。f)MS(FAB+)525/527(M+H)+。起始物见表9化合物6。g)起始物见表9化合物2。
表2
化合物编号 RR1R2熔点(℃) 注1 HEtPrn106-82 HEt
833 HEt
89-914 5-Br Me
1365 5-BrMe
1366 5-BrMe -CH2CH2OH 1317 5-BrMe Prn1528 5-BrEt
胶状物9 5-BrEt -CH2CH2OH 胶状物105-BrEt Prn158-9115-Br
164125-Br
-CH2CH2CH3154135-MeS Et Prn122145-MeS Et
胶状物155-MeS Et
108165-MeSO2Et
96-100175-MeSO2Et
96-100185-MeSO2Et Prn70-90195-MeSO2Et -CH2CH2OH 90204-BrEt Prn胶状物214-BrEt
胶状物224-BrEt
胶状物236-Br Et Prn125-7246-Br Et -CH2CH2OH175-7254-Br Et -CH2CH2OH120-2264-Br Et
胶状物274-Br Et
胶状物284-Me Et
胶状物294-Me Et
胶状物304-Me Et Prn胶状物314-Me Et -CH2CH2OH 胶状物324-MeO Et
胶状物334-MeO Et
胶状物345-Cl Et
98355-Cl Et
112365-Br PhCH2- -SO2PH92375-MeSO2- Et -SO2Ph＞260 a385-MeSO2- Et
39HEt
40HEt
41HEt
注a)化合物371H-NMR(DMSO-d6)δ1.14(t，3H，J＝6.5Hz)，3.04(s，3H)，3.56(q，3H，J＝6.5Hz)，4.61(s，2H)，5.32(s，2H)，6.65(d，2H，J＝9Hz)，7.1-7.74(m，12H)，7.63(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz)，7.97(dd，2H，J＝7.5，J＝1.5Hz).见表1化合物9表2a
化合物编号 RR1R2熔点(℃) 注15-Br Et
138-40a25-Br Et Prn151-435-Br Et
49-5045-Br Me Prn137-955-Br Me
6065-Br Me
106-875-Br H Prn171-3
a)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.11(t，3H，J＝6.7Hz)，3.58(q，2H，J＝6.7Hz)，4.47(d，2H，J＝5Hz)，4.77(s，2H)，5.19(s，2H)，6.63(d，1H，J＝9Hz)，7.03-7.12(m，2H)，7.31-7.51(m，5H)，7.7-7.76(m，1H)，7.94(dd，1H，J＝9Hz，J＝3Hz)，8.41-8.63(m，3H)，8.8(t，1H，J＝6Hz).
表2b
化合物编号 R R1Het R2熔点(℃)15-BrEt
108-1102H Et-″-
胶状物35-BrEt
-CH2CH＝CH213745-BrEt
Prn胶状物55-BrEt-″- CH2CH2OH 13565-BrEt-″-
胶状物75-BrEt-″-
胶状物85-BrEt
90-9295-BrEt-″- -CH2CH2OH胶状物10 5-BrEt
-CH2CN185.5-188.0表2c
化合物编号RR1R2熔点(℃)1 HEt Prn832 HEt -CH2CH2CH 953 HEt
884 HEt
885 5-Br Et Prn1036 5-Br Et
1187 5-Br Et
1468 5-Br Et CH2CH2OH 1219 HEt
13610HEt
12311HEt
14712HEt
13513HEt
152
表2d
化合物编号 RR1MeO的位置 熔点(℃)1 HPrn2 胶状物2 H
2 胶状物表2e
化合物编号 R 熔点(℃)15-MeSO2134
表2f
化合物编号 R R1熔点(℃)1 Et
198表2g
化合物编号 R熔点(℃)注1 CH2CH2CH3胶状物 a2
118-120 a3
胶状物 a注a)起始物见表1f化合物2
表3
化合物编号 R R1Ar R2熔点(℃)1 5-BrEt
胶状物2 5-BrEt -″-
胶状物3 5-BrEt -″--CH2CH2OH1454 5-BrEt -″-
1415 5-BrEt -″-
135表3a
化合物编号RR1R2R3熔点(℃)1 5-Br Et
3-MeO 982 5-Br Et
3-MeO 110表4
化合物编号R R1Ar R2熔点(℃)1 H Et
SO2Ph732 5-Br Et
SO2Ph653 4-Br Et
SO2Ph 105-74 5-Br Et
SO2Ph 胶状物5 5-Br Et
胶状物6 5-Br Et -″-
胶状物7 5-Br Et
胶状物8 5-Br Et
胶状物9 5-BrEt -″- -CH2CH2OH 104105-BrEt -″- Prn 胶状物115-BrEt -″- SO2Ph 胶状物125-BrEt
CH2CH2CH3113-114135-BrEt -″- CH2CH2OMe 113-114表5
化合物编号 R R1熔点(℃)1 H H 1152 H Et 1633 5-Br H 泡沫状物4 5-Br Et 168
表5a
化合物编号R 熔点(℃)注1 Et148-150 a注a)产物用中压液相色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷(5∶95)洗脱。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(t，3H，J＝7.9Hz)，3.52(q，2H，J＝7.9Hz)，4.78(s，2H)，5.19(s，2H)，6.78(d，1H，J＝8.3Hz)，7.08(d，1H，J＝1.7Hz)，7.11(d，1H，J＝8.3)，7.28-7.51(m，6H)，8.02(dd，J＝8.3Hz，2.1Hz)，8.70(d，J＝2.1Hz).MS(FAB+)＝465[M+H]+.起始物的制备见参考实施例27。
表5b
化合物编号 R1Het R2熔点(℃)注1 Br
CH2CH2CH3- a2 Br-″-
196-197℃ b
15 Br -″-
127-130℃16 Br -″- CH3-i17 SO2Me -″- CH2Ph -18 Br -″- Et-19 Br -″-
78.6-80.7℃ j注a)1H NMR(CDCl3)δ10-1.12(t，3H，J＝6.7Hz)；1.15-1.25(t，3H)；1.8-2.0(m，2H)；3.5-3.7(m，4H)；4.75(s，2H)；5.1(s，2H)；6.4(d，1H)；6.82(d，1H)；7.1(s，1H)；7.3-7.45(m，6H)；7.8-7.9(d of d，1H)；8.6(s，1H)；8.7-8.8(broad s，1H).MS546(MH)b)1H NMR(CDCl3)δ1.0-1.2(t，3H)；2.2-2.3(s，3H)；3.3-3.7(q，2H)；4.8(s，2H)；5.1-5.2(s，2H)；6.6-6.75(d，1H)；7.1-7.2(d，1H)；7.2-7.3(d，1H)；7.3-7.5(m，6H)，7.9-8.05(m，1H)；8.4-8.5(s，1H).c)1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.1-1.45(t，3H)；3.55-3.7(q，2H)；4.45-4.6(s，2H)；5.05-5.15(s，2H)；6.35-6.45(d，1H)；6.8-6.9(d，1H)；7.05-7.15(d，1H)；7.2-7.4(m，8H)；7.5-7.55(d，1H)；7.65-7.75(m，2H)；7.85-8.00(m，2H)；8.5-8.6(d，1H)；8.7-8.8(d，1H)；11.84(s，1H).MS663(MH)d)1H NMR(CDCl3)δ1.1-1.2(t，3H)；2.4-2.5(s，3H)；2.75-2.85(s，3H)3.55-3.7(q，2H)；4.7-4.8(s，2H)；5.05-5.1(s，2H)；6.35-6.45(d，1H)；6.80-6.90(d，1H)；7.1(d，1H)；7.25-7.45(m，6H)；7.7-7.8(m，1H)；8.5(d，1H).MS599(MH)+e)1H NMR(CDCl3)δ1.1-1.3(t，3H)；3.5-3.7(m，4H)；4.65-4.80(m，4H)；4.9(s，2H)；5.1(s，2H)；6.4(d，1H)；6.8(d，1H)；7.1(s，1H)；7.25-7.42(m，6H)；7.9(d of d，1H)；8.8(s，1H).MS548(MH)+f)1H NMR(CDCl3)δ1.1-1.3(t，3H)；2.9(s，3H)；3.55-3.70(q，2H)；4.7-4.8(s，2H)；4.85-4.90(s，2H)；5.15-5.2(s，2H)；6.4-6.5(d，1H)；7.05-7.15(d，1H)；7.25-7.5(m，10H)；7.6(d，1H)；7.7-7.7(m，2H)；8.5(d，1H).MS593(MH)+g)1H NMR(CDCl3)δ1.1-1.3(m，3H)；2.6-2.8(m，2H)；3.0-3.2(m，1H)；3.3-3.4(n，1H)；3.4-3.55(m，2H)；3.56-3.7(q，2H)；4.6-4.8(m，3H)；5.0 5.1(s，2H)；6.4-6.6(d，1H)；6.8-6.9(d，1H)；7.1-7.2(d，1H)；7.3-7.45(m，6H)；7.8-8.0(m，1H)；8.7(d，1H).MS622(MH)+h)1H NMR(DMSO-d6)δ1.0-1.15(t，3H)；2.21(s，3H)；3.5-3.7(q，2H)；4.8(s，2H)；5.1(s，2H)；7.05-7.15(d，1H)；7.2-7.4(m，6H)；7.4-7.56(m，2H)；7.8-7.9(d，1H)；12.87(s，1H).MS630(MH)+i)1H NMR(DMSO-d6)δ1.12(t，3H，J＝6.7Hz)；3.35(s，3H)；3.69(q，2H，J＝6.7Hz)；4.86(s，2H)；5.15(s，2H)；7.06-7.2(m，3H)；7.28-7.45(m，6H)；7.78(d，1H，J＝8.5Hz).j)1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.3(t，3H)；2.49(s，3H)；2.81(s，3H)；3.7-3.8(q，2H)；4.8(s，2H)；5.1(s，2H)；6.7-6.75(d，1H)；6.87-6.91(d，1H)；7.13(d，1H)；7.3-7.42(m，6H)；7.7-7.8(d，1H).MS600(MH)+
表6
化合物编号 R R1R2熔点(℃)注1 5-Br H Me115-62 5-MeS H Et623 5-Br H But-4 H H Et胶状物5 5-MeSO2-H Me1246 5-CN H Me118 a7 5-Me H Me胶状物 b8 5-MeO-H Me胶状物9 5-Br H Me10810 4-Br H Me-11 6-Br H Me胶状物12 4-MeO-H Me-13 4-Me -H Me胶状物14 5-MeSOH Me-155-CF3HMe-注a.5-氰基-5-羟基苯甲醛的制备见Chem.Pharma.Bull.31，1751(1983)。b.5-甲基-2-羟基苯甲醛的制备见J.Chem.Soc.1933.496。
表6a
化合物编号R R1R2R3熔点(℃)注1 5-Br H Et3-OH121a2 H H tBu 2-F -注a.4-氨基-3-羟基苯甲酸乙酯(Ca10739428Y)是用氢在10％钯/碳上还原4-硝基-3-羟基苯甲酸乙酯制备。硝基化合物是在H2SO4存在下用乙醇酯化4-硝基-3-羟基苯甲酸来制备。
表6b
化合物编号R R1Het R2熔点(℃) 注1 H H
Et 118 a2 5-BrH
128 b3 5-BrH
Et 124 c4 5-BrH
Me/Etd5 5-BrH
Me e注a)3-氨基吡啶-6-基羧酸甲酯可以用与J.Med.Chem.1991，34，1594中所述相似的方法制备。
b)2-氨基噻唑-5-基羧酸乙酯由硫脲和氯乙酸乙酯制备。
c)2-氨基噻唑-4-基羧酸乙酯可以用J.O.S.(有机化学杂志)，55，728，1990或J.Het.Chem.(杂环化学杂志)，1003(1991)中所述的方法制备。
d)2-氨基吡啶-5-基羧酸甲酯可以用与Tet.Lett.(四面体快报)31-5757，1990或美国专利4141977中所述相似的方法制备。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.76(s，3H)，4.57(d，2H，J＝7Hz)，5.17(s，2H)，6.59(d，1H，J＝9Hz)，7.04(d，1H，J＝8Hz)，7.30-7.49(m，7H)，7.77(t，1H，J＝7Hz)，7.83(dd，1H，J＝9Hz，J＝2.5Hz)，8.55(d，1H，J＝2.5Hz).
见参考实施例12e)2-氨基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备向溶在甲酸(163ml)中的甲酸钠(37g)溶液中加入肌氨酸乙酯盐酸盐(76g)，在环境温度下搅拌此混合物4小时，过滤。向滤液中逐滴加入222ml乙酸酐(放热至60℃)。混合物在环境温度下放置10小时。蒸走溶剂，残余物用丙酮研制，滤去NaCl。蒸发走溶剂，残余物在高真空下蒸馏，得到N-甲酰肌氨酸乙酯50.6g，0.05mmHg下的沸点为80-82℃。
将叔丁醇钾(52.3g)悬浮在乙醚(500ml)中，冷却到0℃。在30分钟内逐滴加入N-甲酰肌氨酸醚酯(67.66g)和甲酸甲酯(27.9g)在乙醚(200ml)中的溶液，混合物在0℃搅拌1小时。滤出固体产物(76.6g)，立即用于下一步骤。将按上述制备的2-(N-甲酰-N-甲基)-3-氧代丙酸乙酯溶在水中，加入138ml浓盐酸。将混合物在蒸汽浴上加热30分钟，冷却，加入浓NaOH将pH调至5。加入19.3g氨基氰，将混合物在100℃加热1小时。将混合物冷却，用浓氨水碱化。滤出固体，用水洗，减压干燥，自乙酸乙酯(300ml)中重结晶，得到2-氨基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，产量14.6g。
2-氨基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯及相应的乙酯可以用J.Med.Chem.(医学化学杂志)，1972，15，1086中所述的方法制备。
表6c
化合物编号 RAr R1熔点(℃)注15-Br
CO2Et118 a25-Br
CO2Et128b35-Br
CO2Me - c45-Br
CO2Et124 d55-Cl
CO2Me胶状物c，e65-MeS-″- CO2Me-c7 5-MeSO2-″- CO2Me-c8 5-Br
CO2Et 68 e，f9 H
CO2Et 胶状物10 5-Br
CO2Et 9211 5-Br
CH2CO2Et 7312 5-Br
CONHCH2CH2CH3164-5 g13 5-Br
CONHCH2CH2CH3g，h注a.见表6b注ab.见表6b注bc.见表6b注dd.见表6b注ce.通过共沸去除水和甲基制得亚胺f.见表6b注cg.2-氨基-5-(N-丙基氨基甲酰基)-1，3，4-噻二唑根据PraktChem.331，243，(1989)和同一刊物332，55，(1990)制备。
表6d
化合物编号 R Ar 熔点(℃)注1 CO2Me
119 a注a通过将水与甲基一起共沸除掉制得亚胺表6e
化合物编号R R1熔点(℃)1 H Et -2 S-BrEt 92表6f
化合物编号RR1熔点(℃)1 HH2 HEt3 Br H 1014 Br Et表7
化合物编号R R1R2熔点(℃)1 5-BrH Me2 5-MeS H Me/Et3 H H Me表7a
化合物编号R R1R2R3熔点(℃)注1 5-BrH1-CO2tBi 2-F
向2，5-噻吩二羧酸的单乙酯(45g)、三乙胺(21g)和叔丁醇(50ml)在THF(200ml)中的混合物里加入二苯基磷酰叠氮化物(62.3g)，将混合物加热回流18小时。令反应混合物冷却，蒸发至干。残余物溶在500ml乙酸乙酯中，依次用5％的柠檬酸水溶液(3×10ml)和碳酸氢钠水溶液(3×100ml)洗，用MgSO4干燥。除掉溶剂后得到的残余物在硅胶上色谱分离，用二氯甲烷洗脱，得到5-(叔丁氧羰基氨基)噻吩羧酸乙酯，不经进一步纯化直接用于后继步骤。
b.见表6b注cc.5-碘代-2-羟基苯甲醛可以按Beilstein(贝尔斯坦有机化学大全)8.56中所述制备。
d.见表6b注de.由2-氨基-5-吡啶羧酸甲酯制备，为甲酯和乙酯的混合物。
f.2-氨基-4-噁唑羧酸乙酯可以按J.Med.Chem.(医学化学杂志)，1971，14，1076中所述制备。
表8
化合物编号R R1R2熔点(℃) 注1 4-BrEt Me2 6-BrEt Me -3 4-MeO Et Me/Et- a4 4-MeEt Me/Et- a5 5-BrMe Me 220-56 5-BrEt Me 215-207 5-BrPh-CH2- Me 104-78 5-Br
Me 2159 5-MeS Et Me -105-MeSO Et Me -115-CNEt Me -125-MeSO2Et Me 154 b135-BrPrnMe 117145-MeEt Me -155-MeO Et Me -165-CF3Et Me -17H Et Me 83-5185-Br
Me -注a)Me/Et代表甲酯和乙酯的混合物b)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(t，3H，J＝8Hz)3.03(s，3H)，3.53(q，2H，J＝8Hz)，3.73(s，3H)，4.61(s，2H)，5.31(s，2H)，6.66(d，2H，J＝9.0Hz)，7.34-7.53(m，7H)，7.71(d，2H，J＝9Hz)，7.81(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz).见参考实施例3和19。
表8a
化合物编号 R R1R2R3熔点(℃)1 H H MeOMe -2 H H F t-Bu1543 5-ErH F t-Bu1044 5-BrNO2H Et 985 5-BrMeOH Et -表8b
化合物编号R 熔点(℃)注1 H - a2 Br胶状物 a表8c
化合物编号 RR1R2Het熔点(℃)注15-Br Et Me/Et
-a25-Br Me Me-″- 胶状物 b3HEt Me/Et -″- - c45-Br HC≡CCH2- Me-″- -55-I Et Me-″- -65-Cl Et Me-″- -75-MeSEt Me/Et -″- -85-MeSO2Et Me-″- -95-Br Et Et
115-810 5-Br Et Et
-11 5-Br Et Et
-12 5-Br Et Et
79135-BrEtEt
-14H EtEt 73-74d注a)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.1(t，3H，J＝6.7Hz)，1.29(t，3H，J＝6.7Hz)，3.59(q，2H，J＝6.7Hz)，4.26(q，2H，J＝6.7Hz)，4.77(s，2H)，5.19(s，2H)，6.64(d，1H，J＝8.3Hz)，7.06-7.14(m，2H)，7.31-7.50(m，6H)，7.9(dd，J＝8.3Hz，J＝2.6Hz)，8.62(d，J＝2.6Hz).见表6b化合物4b)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.11(s，3H)，3.78(s，3H)，4.83(s，2H)，5.17(s，2H)，6.67(d，1H，J＝8.5Hz)，7.0-7.1(m，2H)，7.3-7.5(m，6H)，7.88-7.95(m，1H)，8.62(d，1H，J＝2.5Hz).见表6b化合物4c)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12(t，3H，6.5Hz)，1.29(t，2H，6.5Hz)，3.60(q，2H，J＝6.5Hz)，3.78(s，1H)，4.25(q，4/3H，6.5Hz)，4.78(s，2H)，5.18(s，2H)，6.60(d，1H，J＝8.5Hz)，6.85-7.5(m，9H)，7.85(dd，1H，J＝8.5Hz，5＝2.5Hz)，8.62(d，1H，J＝2.5Hz).见参考实施例25d)1H-NMR(CDCl3)δ1.13(t，3H，J＝6.5Hz)，1.35(t，3H，J＝7Hz)，3.48(q，2H，J＝6.5Hz)，4.35(q，2H，J＝7Hz)，4.66(s，2H)，5.29(s，2H)，6.81(d，1H，J＝8.5Hz)，7.25-7.42(m，7H)，7.68(s，1H).
表8d
化合物编号R熔点(℃)注1 CO2Me 胶状物表9
化合物编号R X 质谱1 4-ClCl2 4-CF3Br3 3-CNBr4 4-F Br CI+473/475(MH)+5 4-丁基 Cl FAB+511/513(MH)+6 4-OCF3Br CI+539/541(MH)+
权利要求
1.一种式(I)化合物或其化学上可能的-NR2的N-氧化物或化学上可能的含硫环的S-氧化物或者它们的可药用的盐或可在体内水解的酯或酰胺
其中A是可任选取代的以下基团苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、至少有两个相邻环碳原子的噻二唑基，或是化学式如下的双环体系
其中E是氮或CH，F是氮或CH，G是硫或氧，H是氮或CH；条件是，-CH(R3)N(R2)B-R1和-OCH(R4)-D连接基团在环碳原子上彼此位于1，2关系，而且于-OCH4-连接基处于邻位(相对于-CHR3NR2-连接基则因此处于3位)的环上原子未被取代；B是任选取代的以下基团苯基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、噻二唑基、异噁唑、吡唑、呋喃基、吡咯基。咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶酮、嘧啶酮、吡嗪酮、或哒嗪酮；D是可任选取代的以下基团吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基或苯基；R1在6元环的环B上与-CH(R3)N(R2)-连接基成1，3或1，4关系，在5元环的环B上则与-CH(R3)N(R2)-连接基成1，3关系，它是羧基、羧基C1-3烷基、四唑基、四唑基C1-3烷基、特窗酸、异羟肟酸、磺酸，或者R1是式(IIA)、(IIB)或(IIC)基团
其中X是CH或氮，Y是氧或硫，Y′是氧或NH，Z是CH2、NH或氧，条件是，环氧原子不超过1个，而且至少有两个环杂原子；或者R′的化学式为-CONRaRa1或-C1-3烷基-CONRaRa1，其中Ra是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C5-7环烯基或C5-7环烯基C1-3烷基，Ra1是氢、羟基或者可任选取代的以下基团C1-10烷基、C1-10链烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C3-7环烷基C2-6链烯基、C3-7环烷基C2-6炔基、C5-7环烯基、C3-7环烯基C1-6烷基、C5-7环烯基C2-6链烯基、C5-7环烯基C2-6炔基、5-或6-元杂芳基、5或6元杂芳基C1-6烷基、5或6元饱和或部分饱和的杂环基或者5或6元饱和或部分饱和的杂环基C1-6烷基；或者其中的Ra和Ra1与它们所连接的酰胺氮一起(NRaRa1)形成一个氨基酸残基或它的酯；或者R1的化学式为-CONHSO2Rb或-C1-3烷基CONHSO2Rb，其中Rb是可任选取代的下述基团C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C3-7环烷基C2-6链烯基、C3-7环烷基C2-6炔基、C5-7环烯基、C3-7环烯基C1-6烷基、C5-7环烯基C2-6链烯基、C5-7环烯基C2-6炔基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、5或6元饱和或部分饱和的杂环基或5或6元饱和或部分饱和的杂环基C1-6烷基；或者R1的化学式为-CONRaN(Rc)Rd或-C1-3烷基CONRaN(Rc)Rd，其中Ra的定义如上，Rc是氢或C1-6烷基，Rd是氢、羟基或者可任选取代的以下基团C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C3-7环烷基C2-6链烯基、C3-7环烷基C2-6炔基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-6烷基、C5-7环烯基C2-6链烯基、C5-7环烯基C2-6炔基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基C1-6烷基、5或6元饱和或部分饱和的杂环基、5或6元饱和或部分饱和的杂环C1-6烷基，或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成一个4至8元的饱和或部分饱和的杂环，或形成一个氨基酸基或其酯；R2是氢、C1-6烷基(可任选地被羟基、氰基、硝基、氨基、卤素、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代)C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C3-6环烷基C2-3链烯基、C5-6环烯基、C3-6环烯基C1-3烷基、C5-6环烯基C2-3链烯基、苯基C1-3烷基或者5或6元杂芳基C1-3烷基；R3是氢或C1-4烷基；R4是氢或C1-4烷基。
2.权利要求1的化合物，其中A是可任选取代的苯基、萘基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基。
3.权利要求1或2中任一项的化合物，其中B是可任选取代的以下基团吡啶基、苯基、噻唑基、噻吩基、哒嗪基、噻二唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基或噁唑基。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3是氢或甲基，R4是氢。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中D是噻吩基、呋喃基或苯基。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R2是氢、乙基、烯丙基或3-丙炔基。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中A是未被取代的或者被以下基团取代卤素、三氟甲基、硝基、羟基、氨基、C1-4烷氨基、二C1-4烷基氨基、氰基、C1-6烷氧基、S(O)pC1-6烷基(p是0、1或2)、C1-6烷基(可任选地被羟基、氨基、卤素、硝基或氰基取代)、S(O)pCF3(p＝0、1或2)、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C2-4链烯基氨基、N-C2-4链烯基-N-C1-4烷氨基、二(C2-4链烯基)氨基、S(O)pC2-4链烯基、C2-4链烯基氨基甲酰基、N-C2-4链烯基-N-烷氨基、二(C2-4链烯基)氨基甲酰基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3链烯基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-3烷基、C5-7环烯基C2-3链烯基、C5-7环烯基C2-3炔基、C1-4烷氧羧基氨基、C1-4烷酰氨基、C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基、C1-4烷磺酰胺基、苯磺酰胺基、氨基磺酰基、C1-4烷氨基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷酰氧基、C1-6烷酰基、甲酰C1-4烷基、三氟C1-3烷磺酰基、羟亚氨基C1-6烷基、C1-4烷氧亚氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基甲酰氨基、噁唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中B是未取代的或被以下基团取代氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤素、三氟甲基、硝基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氰基、-S(O)pC1-6烷基(p是0、1或2)、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基或二(C1-4烷基)氨基甲酰基。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中D是未取代的或者被卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代。
10.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R1是羧基、氨基甲酰基、四唑基或者化学式为-CONRaRa1或-CONHSO2Rb，其中Ra的定义同权利要求1；Ra1是氢、羟基和可任选取代的下述基团C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、环丙基C1-4烷基、环丁基C1-4烷基、环戊基C1-4烷基、环己基C1-4烷基、吡啶基C1-4烷基、嘧啶基C1-4烷基、吡嗪基C1-4烷基、呋喃基C1-4烷基、哒嗪基C1-4烷基、四唑基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷基、吗啉基C1-4烷基、、咪唑鎓C1-4烷基、N-甲基咪唑鎓C1-4烷基、吡啶鎓C1-4烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、N-甲基嘧啶鎓、N-甲基咪唑基、吡啶鎓、嘧啶鎓、四唑基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环戊烯基C1-4烷基、环己烯基C1-4烷基或环庚烯基C1-4烷基；Rb是C1-4烷基(可任选地被羟基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷酰氨基、N-C1-4烷基-N-C1-4烷酰氨基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、卤素、C1-4烷氧基取代)或是可任选取代的以下基团苯基C1-3烷基、吡啶基C1-3烷基、苯基、噻吩基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或1，1-二氧化四氢噻吩基。
11.一种式(IV)化合物
其中R1和R2的定义同权利要求1，R5是卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基甲酰基，n是0或1，R6是卤素、硝基、三氟甲基、氰基、氨基、C1-6烷氧基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷酰氨基、S(O)pC1-6烷基、C1-4烷磺酰胺基、苯磺酰胺基、C1-6烷酰基、C1-4烷氧氨基C1-4烷基或羟基亚氨基C1-4烷基；B是苯基、噻吩基、哒嗪基、吡啶基或噻唑基。
12.包括在本申请实施例1至30和表1-1g、2-2f、3-3a、4和5-5b中的权利要求1的化合物。
13.权利要求1的化合物，它们是2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-甲氨基]吡啶-5-羧酸；2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-羧酸；N-(3-吡啶基甲基)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]-吡啶-5-甲酰胺；2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-丙-2-炔-1-基)氨基]吡啶-5-羧酸；2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-烯丙基氨基]吡啶-5-羧酸；2-[N-(2-苄氧基-5-氯苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-羧酸；2-[N-(2-苄氧基-5-甲硫基苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-羧酸；2-[N-(2-(4-甲基苯基甲氧基)-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-羧酸；2-[N-(2-(3-氯苯基甲氧基)-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-羧酸；2-[N-(2-(4-氯苯基甲氧基)-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-羧酸；2-[N-(2-噻吩基甲氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-羧酸；6-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]-2-乙氧基吡啶-5-羧酸；2-[N-(2-(4-溴苄氧基)-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-羧酸；6-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]哒嗪-3-羧酸；4-[N-(2-苄氧基-5-硝基苄基)-N-乙氨基]苯甲酸；N-苯磺酰-5-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]噻吩-2-甲酰胺；N-丙基-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]噻二唑-5-甲酰胺；5-[4-(N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基)苯基]四唑；N-苯磺酰-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]-噻二唑-5-甲酰胺；N-(3-吡啶基甲基)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]-噻二唑-5-甲酰胺；N-丙基-6-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]哒嗪-3-甲酰胺；4-[N-(2-苄氧基-4-溴苄基)-N-乙氨基]苯甲酸；4-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]苯甲酸；N-(苯磺酰)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-甲酰胺；N-(丙磺酰)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-甲酰胺；N-(2-羟基乙磺酰)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-甲酰胺；N-(苯磺酰)-6-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]-哒嗪-3-甲酰胺；N-(苄磺酰)-2-[N-(2-苄氧基-5-甲磺酰苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-甲基氨基甲酰基-1，3，4-噻二唑-2-磺酰基)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-甲酰胺；N-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-6-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]哒嗪-3-甲酰胺；N-(苯磺酰)-4-[N-(2-苄氧基-5-甲磺酰苄基)-N-乙氨基]苯甲酰胺；N-(3-羟基-1-羧丙-2-基)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-甲酰胺；N-(1-羧戊-2-基)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-甲酰胺；N-苄基-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-甲酰胺；N-(四唑-5-基甲基)-2-[N-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-甲酰胺；2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]噁唑-4-羧酸；4-[N-(2-苄氧基-4-甲基苄基)-N-乙氨基]苯甲酸；N-(2-羟乙基)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]噻唑-4-甲酰胺；N-(2(S)-羟丙-1-基)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]噻唑-5-甲酰胺；N-(2-羟乙基)-2-[N-( 2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]-噻唑-5-甲酰胺；5-[3-(N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基)苯基]四唑；2-[N-(2-苄氧基苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-羧酸；N-(苯磺酰)-4-[N-(3-苄氧基-2-噻吩基甲基)-N-乙氨基]苯甲酰胺；N-丙基-4-[N-(3-苄氧基-2-噻吩基甲基)-N-乙氨基]苯甲酰胺；4-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]-3-乙氧基苯甲酸；4-[N-(2-苄氧基-2-噻吩基甲基)-N-乙氨基]苯甲酸；4-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-甲氨基]苯甲酸；N-(3-吡啶基甲基)-4-[N-(2-苄氧基苄基)-N-乙氨基]苯甲酰胺；5-[6-(N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基)-3-哒嗪]四唑；5-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基)哒嗪-2-羧酸；或N-(3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基)-2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙氨基]吡啶-5-甲酰胺；或是上述化合物的可药用的盐或者在体内可水解的酯或酰胺。
14.一种药物组合物，其中含有权利要求1至13中任一项的一种化合物和一种可药用的载体。
15.一种通过向需要的患者施用式(I)化合物来解除疼痛的方法。
16.一种制备权利要求1的化合物的方法，其中包括将式(VI)化合物去保护
其中R7是权利要求1定义的R1或被保护的R1，R8是权利要求1定义的R2或被保护的R2，R3、R4、A、B和D的定义同权利要求1；任何任选的取代基均可任选地被保护，而且至少存在一个保护基；此后如果需要，则i)形成可药用的盐；ii)形成可在体内水解的酯或酰胺；iii)将某个任选的取代基转化成另外的任选取代基。
17.制备权利要求1的化合物或权利要求16中定义的式(VI)化合物的方法，其中包括a)将式(VII)化合物还原
其中A、B、D、R3、R4、R7和R8的定义同权利要求16；b)当B是一个活化杂环、R8是氢或C1-6烷基时，使式(IX)化合物与式(X)化合物反应
X-B-R7(X)其中A、B、D、R3、R4和R7的定义同权利要求16；X是一个离去基团；c)使式(VIII)化合物与式(XI)化合物反应R8NH-B-R7
(VIII)其中A、B、D、R3和R4的定义同权利要求16；X1是一个离去基团；(d)将式(XIII)化合物转化成式(I)或式(VI)化合物
其中A、B、D、R3、R4和R8的定义同权利要求16；R10是R7的前体；(e)当R8不是氢时，使式R8X2化合物与式(XIV)化合物反应
其中A、B、D、R3、R4和R7的定义同权利要求16；X2是一个离去基团；(f)使式(XV)化合物与式(XVI)化合物反应
R11NH-B-R7(XVI)其中R3、R4、R7、A、B和D的定义同权利要求16，R11是一个可除去的活化基团；或(g)使式(XVII)化合物与式(XVIII)化合物反应
R13NH-B-R7(XVIII)其中R3、R4、R7、A、B和D的定义同权利要求16，R12是一个离去基团，R13是一个活化基团；随后如有必要，则i)除掉任何保护基；ii)形成可药用的盐；iii)形成可在体内水解的酯或酰胺；iv)将任选的取代基转化成另外的任选取代基。
18.权利要求17中定义的式(XIII)化合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其化学上可能的NR
文档编号A61P29/00GK1154106SQ95194340
公开日1997年7月9日 申请日期1995年7月21日 优先权日1994年7月25日
发明者G·A·布里奥特, J·奥菲尔德, H·塔克, P·沃纳 申请人:曾尼卡有限公司