透皮给药用制剂的制作方法

专利名称：透皮给药用制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及透皮给药用制剂，其中6-氨基-5-氯-1-异丙基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯并咪唑或其酸加成盐可稳定地在制剂中存在，连续地透皮向生物体内给药。
背景技术：
式(1)

用式(1)表示的6-氨基-5-氯-1-异丙基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯并咪唑或其酸加成盐(以下也称它们为“苯并咪唑”化合物)，已知其具有优良的血清素3受体拮抗作用，可作为止吐剂，对用顺氯氨铂等对癌症进行化学疗法产生的呕吐有用的化合物(特开平5-17449号公报)。另外，以苯并咪唑化合物作有效成分的透皮给药用制剂，即，已经发现，该苯并咪唑化合物可透皮吸收，显示对血清素3受体的拮抗作用(特开平7-48258号公报)。
因此，以上述苯并咪唑化合物作有效成分的透皮给药用制剂，从作为主药成分的苯并咪唑化合物在制剂中的稳定性考虑，其还不充分。
发明公开本发明的目的是提供一种透皮给药用制剂，其中的苯并咪唑化合物的透皮吸收性以及药效持续性优良，并且改善了作为有效成分的苯并咪唑化合物在制剂中的稳定性。
即，本发明如下所示。
①透皮给药用制剂，其中，粘合剂层含有丙烯酸类共聚物、该苯并咪唑化合物和2-巯基苯并咪唑，并在支承材料至少一个面上形成。
②①中记载的透皮给药用制剂，其中粘合剂层含有丙烯酸类共聚物、与该丙烯酸类共聚物互溶的脂肪酸酯、苯并咪唑化合物以及2-巯基苯并咪唑。
③②中记载的透皮给药用制剂，其中，粘合剂层中的丙烯酸类共聚物与脂肪酸酯的重量比为1∶0.1～1∶1。
④②中记载的透皮给药用制剂，其中粘合剂层中的丙烯酸类共聚物和脂肪酸酯的重量比为1∶0.25～1∶2，并且，使该丙烯酸类共聚物发生交联。
⑤④中记载的透皮给药用制剂，其中交联系从含钛或铝的醇盐以及金属螯合物，以及三官能的异氰酸盐中选择至少一种作交联剂进行的。
由于透皮给药用制剂含有以丙烯酸类共聚物作为基质的苯并咪唑化合物，使苯并咪唑化合物能透皮吸收，显示其优良的血清素3受体拮抗作用，该作用可长时间持续，尤其是还含有脂肪酸酯的透皮给药用制剂，当该制剂从皮肤表面剥离时，其可以缓和、分散应力，使皮肤粘合性和皮肤刺激性达到良好地统一。并且，当该制剂中含有2-巯基苯并咪唑时，作为有效成分的苯并咪唑化合物在制剂中稳定性良好。
本发明透皮给药用制剂所用的支承材料，未作特别限定，但是，粘合剂层中含有的苯并咪唑化合物、2-巯基苯并咪唑和脂肪酸酯，不会通过支承材料背面的损失，引起含量降低，即，由不透过这些成分的材质构成的粘合剂层是优选的。
具体的，可以举出聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯，尼龙等聚酰胺，聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃，聚氯乙烯，塑性聚氯乙烯，塑性醋酸乙烯-氯乙烯共聚物，聚偏氯乙烯，乙烯-醋酸乙烯共聚物，醋酸纤维素，乙基纤维素，乙烯-丙烯酸乙酯共聚物，聚四氟乙烯，聚氨酯，离子交联聚合物树脂和铝箔等金属箔等的单层膜或它们的层压膜等。
该支承材料的厚度，以不损害透皮给药用制剂的柔软性为宜，通常为1～25μm，优选的为1～15μm。
为了提高支承材料和粘合剂层之间的粘合性能(抛锚力)，该支承材料，特别是粘合剂层含有下述脂肪酸酯的凝胶型粘合剂层时，实际上，该支承材料是由上述材质构成的无孔膜与多孔膜的层压膜，在多孔膜一侧形成粘合剂层是优选的。
作为这样的多孔膜，只要可以提高与粘合剂层的抛锚力即可，而未作特别限定，例如，可以举出纸、织布、无纺布、机械穿孔的膜等，特别是，纸、织布和无纺布是优选的。
当考虑到提高抛锚力以及透皮给药用制剂总体的柔软性，多孔膜的厚度为10～500μm，而在薄型制剂的情况下，例如，石膏型和粘合带型，其厚度为10～200μm是优选的。
另外，用织布和无纺布作多孔薄膜时，从提高抛锚力考虑，其目付量为5～30g/m2，优选的为8～20g/m2。而且，为控制透皮给药用制剂的药物释放性能，上述支承材料要有比较好的通气性能。
本发明的透皮给药用制剂，至少在上述支承材料的一个面上形成下述的粘合剂层。
该粘合剂层含有丙烯酸类共聚物、苯并咪唑化合物和2-巯基苯并咪唑。
本发明的透皮给药用制剂中含有的苯并咪唑化合物是上述式(1)表示的化合物或其酸加成盐。该苯并咪唑化合物可以用人们已知的方法来制造，例如，可以用上述特开平5-17449号公报中记载的制造方法。
在苯并咪唑化合物中的酸加成盐，适合的可以列举出盐酸盐，硫酸盐，马来酸盐以及富马酸盐等。在使用苯并咪唑化合物药理学上允许的酸加成盐的情况下，在粘合剂层中，乙醇胺等有机碱，或者氢氧化钠或碳酸钠等无机碱也可同时使用，据此，使该酸加成盐在粘合剂层中变成游离碱。
苯并咪唑化合物的含量，可根据给药目的适当设定，但是，一般在粘合剂层中，含有0.1～30重量％，优选的含有0.5～10重量％左右。当含量小于0.1重量％时，有不能释放出治疗的有效量的倾向，而当超过30重量％时，经济上不利。
本发明所用的2-巯基苯并咪唑，与引起上述苯并咪唑化合物相互作用(氧化分解、光解、着色等)的粘合剂中微量成分(例如，残留的单体、残留聚合引发剂、添加剂、杂质等)作用，阻碍了苯并咪唑化合物和粘合剂中微量成分的反应，可使苯并咪唑化合物在制剂中的稳定性良好。
2-巯基苯并咪唑的含量，可根据粘合剂的种类及相互作用等强弱适当设定，但是，在粘合剂中一般为0.01～5.0重量％，优选的为0.02～3.0重量％，更优选的为0.03～2.0重量％左右。
当2-巯基苯并咪唑的含量过少时，难以发挥充分的抑制作用。另外，当2-巯基苯并咪唑的含量过多时，有可能引起交联剂等粘合剂中其他成分与苯并咪唑化合物相互作用，并且生成其他的反应生成物，使制剂的稳定性降低。
本发明所用的丙烯酸类共聚物为烷基碳原子数大于4的丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯(下面也把“丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯”称作“(甲基)丙烯酸烷基酯”)作为主成分而共聚得到的共聚物。
作为(甲基)丙烯酸烷基酯，具体的作为烷基可以举出有丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基或十三烷基等碳原子数4～13的直链烷基或支链烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯，它们可以一种，也可以二种以上使用。另外，除上述(甲基)丙烯酸烷基酯外，也可并用含碳原子数1～3的烷基以及含碳原子数大于14的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯。
作为与上述(甲基)丙烯酸烷基酯共聚的单体，可以使用含有下列基团的(甲基)丙烯酸酯等的侧链上有官能团的单体，例如，(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸等含羧基单体，苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、磺丙基(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰氧化萘磺酸、丙烯酰胺甲基丙磺酸等含磺酰氧基单体，(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯等含羟基的单体，(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基丙烷(甲基)丙烯酰胺等含酰胺基单体，(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲胺基乙酯、(甲基)丙烯酸叔丁胺基乙酯等含氨基烷基的单体，(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯等(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯，(甲基)丙烯酸四氢糠基酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯等烷氧基(或侧链有醚键)等。并且，除上述单体外，作为其他的共聚单体，例如，可以举出，(甲基)丙烯腈、醋酸乙烯、丙酸乙烯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基薄荷烯酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己内酰胺、乙烯基噁唑、乙烯基吗啉等乙烯类单体。这些单体可以用一种，也可以用二种以上进行共聚。上述单体中，从皮肤粘着性及凝集性等粘合特性、苯并咪唑化合物的释放性以及粘合剂层交联处理时的反应性考虑，优选的是含羧基的单体以及含羟基的单体中至少一种作必须成分，根据需要，与上面列举的其他共聚单体再进行共聚是优选的。
为了调节粘合剂层的凝集力以及调节苯并咪唑化合物的溶解性及释放性能，可以适当选择这些共聚单体。
除(甲基)丙烯酸烷基酯以外的其他单体共聚量，可根据目的任意设定，但是，通常，为了制备丙烯酸类共聚体，其在全部单体中占2～50重量％，优选的是从3～40重量％范围内选择。
在用上述(甲基)丙烯酸烷基酯及与其共聚的单体时，本发明所用的丙烯酸类共聚物可用人们已知的方法来合成，例如，溶液聚合法及乳液聚合法、本体聚合法、混悬聚合法等方法进行共聚来制得。
还有，如不用丙烯酸类共聚物，而用天然橡胶、合成橡胶等橡胶类、聚硅氧烷类聚合物，则药物的溶解性、释放性和/或皮肤透过性显著降低，是不优选的。另外，问题是这些聚合物，与下述凝胶型粘合剂层内的脂肪酸酯的相溶性不很好，难以调节涉及交联反应的官能团量，和难以进行具有重现性的交联处理。
本发明所用的粘合剂层，优选再含有与上述丙烯酸类共聚物相溶的脂肪酸酯构成的凝胶型粘合剂层。由此，可以更好地发挥对皮肤表面的粘着性、对皮肤的低刺激性以及良好地形态保持性能。
另外，在该凝胶型粘合剂层中，该丙烯酸类共聚物发生交联是优选的。
本发明所用的脂肪酸酯，具有与上述丙烯酸类共聚物相溶的性质，使粘合剂层塑化，赋与柔软性，粘合剂层从皮肤表面剥离时，对起因于皮肤粘着力的疼痛和/或皮肤刺激性有减缓的作用。
因此，这类脂肪酸酯只要有塑化作用即可，然而，为了提高共存的苯并咪唑化合物的透皮吸收性，采用具有促进吸收作用的脂肪酸酯是优选的。
作为这样的脂肪酸酯，具体的可以举出，己二酸二异丙酯、己二酸二异丁酯、己二酸二辛酯等己二酸酯类，癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯等癸二酸酯类，甘油脂肪酸酯，肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异十三酯、肉豆蔻酸十四烷酯等肉豆蔻酸酯类，月桂酸乙酯、月桂酸己酯等月桂酸酯类，油酸乙酯、油酸油醇酯、油酸癸酯等油酸酯类，棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、棕榈酸十六烷酯、棕榈酸异硬脂酸酯等棕榈酸酯类，柠檬酸三乙酯，醋酸苄酯、醋酸正丁酯等醋酸酯类，硬脂酸聚氧山梨糖醇酐脂肪酸酯，丙二醇脂肪酸酯等。这些可以一种，也可以二种以上配合使用。其中，从与上述丙烯酸类共聚物相溶性、配制制剂时在加热工序的非挥发性以及非分解性考虑，碳原子数为8～18个，优选的碳原子数为10～16高级脂肪酸，和碳原子数1～4的低级醇形成的脂肪酸酯是优选的。
还有，在肉豆蔻酸、己二酸、癸二酸、棕榈酸等脂肪酸酯中苯并咪唑化合物难以溶解的场合，与N,N-二甲基乙酰胺、二乙醇胺、三醋精、异丙醇、1,2-二氯甲烷和异丁醇等助溶剂并用是优选的。
在含脂肪酸酯的凝胶型粘合剂层中，丙烯酸类共聚物和脂肪酸酯的重量比，在未进行交联的场合，为1∶0.1～1∶1，优选的为1∶0.1～1∶0.8。另外，在进行交联的场合，为1∶0.25～1∶2，从降低对皮肤的刺激性考虑，优选的为1∶0.4～1∶1.8，更优选的为1∶0.6～1∶1.8，脂肪酸酯的含量较多是优选的。
作为上述丙烯酸类共聚物进行交联的方法，可以举出，用-般的聚异氰酸酯化合物、有机过氧化物、有机金属盐、醇盐、金属螯合物以及多官能团化合物等作交联剂进行化学交联处理。
这些交联手段中，当用有机过氧化物时，苯并咪唑化合物发生分解反应，而用高反应性的异氰酸酯类、一般的交联反应所用的金属盐及/或有机金属盐，在配合后，溶液发生增粘现象，使操作困难。所以，有人考虑把二丙烯酸酯等多官能团单体先共聚成丙烯酸类共聚物，然而，在这种场合下，溶液的粘度也可能上升。
因此，本发明中，从这些交联剂的反应性和操作处理性能考虑，三官能的异氰酸盐、由钛或铝构成的醇盐或金属螯合物是适合的。这些交联剂在涂布、干燥前不引起溶液的增粘现象，操作性能极好。
这种情况下的交联剂配合量，对丙烯酸类共聚物100重量份通常为0.01～2重量份，优选的选自0.05～1.5重量份左右的范围内。
另外，丙烯酸类共聚物即使没有与上述交联剂反应的官能基，通过实施碱处理等，使被交联物质中的单体水解，交联处理使之变性为可能的结构。
本发明所用的粘合剂层，优选的是在上述丙烯酸类共聚体中含有苯并咪唑化合物以及2-巯基苯并咪唑，然而，也可以开始时在丙烯酸类共聚体中并不含有，而是，把苯并咪唑以及2-巯基苯并咪唑直接地，或在适当的溶剂中形成溶液后，使其介于丙烯酸类共聚物层和支承材料之间的界面上，在制剂的周边部分加以密封，苯并咪唑化合物及2-巯基苯并咪唑缓慢地释放至丙烯酸类共聚物层中，从而形成了本发明的粘合剂层。这样的粘合剂层，通过丙烯酸类共聚物层和药物含有层所逐渐形成的形态，可以较好地抑制药品保存期间的药物分解。作为制剂周边部分密封的方法有，用丙烯酸类共聚物层的密封法，在药物含有层和丙烯酸类共聚物层之间介入微孔膜，加热熔融该微孔膜和支承材料进行密封方法。通过把微孔膜介于药物含有层和丙烯酸类共聚物层之间，对药物的释放有可能进行严格控制。
本发明所用的粘合剂层，其粘着力优选是对贝克莱特酚醛树脂板的粘着力达到300～2000g/24mm宽度左右的值。另外，含有脂肪酸酯的凝胶型粘合剂层的粘着力，对贝克莱特酚醛树脂板的粘着力达到40～300g/24mm宽左右的值是优选的。
本发明中，粘合剂层的粘着力按照JISZ0237进行测定。即，把本发明的透皮给药用制剂裁成宽度24mm的带状样品，将其贴在贝克莱特酚醛树脂板上，用荷重850g的滚筒往返一次压粘。在粘着后，于23℃×60％RH条件下放置20分钟，然后，在同样的环境下，用坦锡伦型张力试验机，在180度方向上用300mm/分的速度进行剥离，测定此时的剥离力。
该粘合剂层的厚度，一般为10～200μm，优选的为15～150μm。
根据需要，该粘合剂层也可配合增粘剂，吸收促进剂、表面活性剂、增塑剂、填料、劣化防止剂等已知添加剂。
本发明的透皮给药用制剂制造方法未作特别限定，例如，依次把丙烯酸类共聚物、(脂肪酸酯)、2-巯基苯并咪唑、苯并咪唑化合物、(交联剂)溶解或分散在溶剂中，把得到的溶液或分散液涂布在支承材料至少一个面上，干燥，在支承材料表面形成粘合剂层的方法。另外，把上述溶液或分散液涂布在保护用的剥离片上，干燥，在剥离片上形成粘合剂层，从而，支承材料被粘在粘合剂层上而制得。
本发明的透皮给药用制剂，在制造、运输或保存中，为了防止与无用的器具和容器等与粘合剂层的粘着，并防止制剂的劣化，可在粘合剂层表面层压上剥离片。这样在使用时剥离它，露出粘合剂层表面，贴在皮肤上给药。
作为剥离片，只要能在使用时容易地从粘合剂层剥离即可，而未作特别限定，例如，在与粘合剂层的接触面上用聚硅氧烷处理，或用聚酯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等膜，或用优质纸或透明纸与聚烯烃的层压膜等。
该剥离膜的厚度，一般小于1000μm，优选的是30～200μm。
本发明的透皮给药用制剂的给药量，因患者的年龄、体重及症状等而异，通常，成人每次用含有苯并咪唑化合物1～1000mg的该制剂，在1～50cm2皮肤上，每天贴2次～每7天贴1次左右。
下面，通过实施例来详细说明本发明，但是，本发明并不受其限制。
还有，在下面的记载中，“份”及“％”分别指重量份数及重量％。丙烯酸类共聚物A的配制在惰性气体中，把丙烯酸2-乙基己酯95份和丙烯酸5份，于醋酸乙酯中共聚，配成丙烯酸类共聚物A溶液。丙烯酸类共聚物B的配制在惰性气体中，把丙烯酸2-乙基己酯72份与N-乙烯基-2-吡咯烷酮25份以及丙烯酸3份，在醋酸乙酯中共聚，配成丙烯酸类共聚物B溶液。丙烯酸类共聚物C把甲基丙烯酸和丙烯酸正丁酯在醋酸氨水溶液中共聚，得到的乳浊液，即普列麦尔N-580(NF-1)(ロ一ム&ハ一ス/日本丙烯酸社制)作为丙烯酸类共聚物C溶液。橡胶类粘合剂的配制把高分子量的聚异丁烯(ュクソン化学社制，VISTANEX MML-80，粘度平均分子量990000)28.5份、低分子量的聚异丁烯(日本石油化学社制，HIMOL 6H，粘度平均分子量60000)43份、聚丁烯(日本石油化学社制，HV-300，粘度平均分子量1260)8.5份以及脂环族石油树脂(荒川化学社制，アルコン P-100，软化点100℃)20份溶于己烷中，配成聚异丁烯类粘合剂溶液。硅类粘合剂聚二甲基硅氧烷的直链状聚合物シラスコン 360(ダゥコ一ニング社制)，作为硅类粘合剂溶液。
还有，上面得到的丙烯酸类共聚物A、B溶液，为了降低残留的单体量，将其涂布在剥离纸上，使干燥后的厚度为100μm，于100℃干燥10分钟后，回收丙烯酸类共聚物，再溶解于醋酸乙酯后使用。实施例1～5，比较例1～7按照表1所示的配比，配制各种粘稠溶液，把得到的溶液涂布在聚酯剥离片上(75μm厚)，使干燥后的厚度为60μm，干燥，制成粘合剂层。
然后，把该粘合剂层贴在聚酯无纺布(目付量12g/m2)和聚酯膜(2μm厚)的层压膜无纺布一侧，制成透皮给药用制剂。
还有，实施例3及4、比较例5及6中的交联剂配合量，对丙烯酸类共聚物固体100份，用量为O.6份，贴在上述支承材料(层压膜)上后，于70℃加热48小时，实施交联。
表1<

IPM肉豆蔻酸异丙酯Al-螯合物乙基乙酰乙酸二异丙酸铝苯并咪唑化合物6-氨基-5-氯-1-异丙基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯并咪唑把上述各实施例及比较例1,2制成的透皮给药用制剂，进行下述皮肤透过试验。皮肤透过试验在蟒蛇脱皮的皮肤上(在蒸馏水中水合过夜)贴上各种制剂，装入皮肤透过实验用的盒内(有效面积0.2826cm2)，进行24小时透过试验。用脱气蒸馏水作为收集液，以2ml/hr的流速流动。在-定的时间，即在4、8、12、16、20、24小时取收集液样品，透过的苯并咪唑化合物浓度用高效液相色谱法定量，算出透过的苯并咪唑化合物的量。高效液相色谱法的条件如下所示柱Merck Lichrospher 100 RP-18endcapped(5μm)[125mm×4.0mm,Merck社制]
流动相水550(体积)、乙腈450(体积)以及月桂基硫酸钠2.0g的混合物(pH=3.5)。
柱温度23℃±2℃流速2.0ml/分检测方法在UV 315nm测定吸光度给药后，在4、8、12、16、20、24小时，透过皮肤的苯并咪唑化合物的累积量(-组三例的平均值，单位μg/cm2)示于表2。比较例3～7分别与各实施例1～5相同程度的皮肤累积透过量也示于此表中。
表2

对上述实施例及比较例中制成的透皮给药用制剂，按下法进行稳定性试验。稳定性试验各种透皮给药用制剂在其制成后，以及于50℃的密闭状态保存1个月后，确认各制剂中有无苯并咪唑化合物的分解生成物。
把各种制剂打成10cm2孔，切断，浸渍在甲醇中，振荡萃取，萃取液在上述条件下用高效液相色谱法定量，确认有无分解生成物。结果示于表3。
表3

按照本发明，使苯并咪唑化合物透皮吸收，显示优良的血清素3受体拮抗作用，该透皮给药用制剂，其作用可长时间持续，并且，提供了作为有效成分的苯并咪唑化合物在制剂中的稳定性得到改善的透皮给药用制剂。
本申请以日本平成8年专利申请第134914号为基础，其内容全部包含在本说明书中。
权利要求
1．一种透皮给药用制剂，其中，粘合剂层含有丙烯酸类共聚物、6-氨基-5-氯-1-异丙基-2-(4-甲基-1-哌嗪)苯并咪唑或其酸加成盐和2-巯基苯并咪唑，并在支承材料至少一个面上形成粘合剂层。
2．权利要求1中记载的透皮给药用制剂，其中，粘合剂层含有丙烯酸类共聚物、与该丙烯酸类共聚物相溶的脂肪酸酯、6-氨基-5-氯-1-异丙基-2-(4-甲基-1-哌嗪)苯并咪唑或其酸加成盐以及2-巯基苯并咪唑。
3．权利要求2中记载的透皮给药用制剂，其中，粘合剂层所含的丙烯酸类共聚物和脂肪酸酯的重量比为1∶0.1～1∶1。
4．权利要求2中记载的透皮给药用制剂，其中，粘合剂层所含的丙烯酸类共聚物和脂肪酸酯的重量比为1∶0.25～1∶2，并且，该丙烯酸类共聚物发生交联。
5．权利要求4中记载的透皮给药用制剂，其中，交联从含钛或铝的醇盐，以及金属螯合物，及三官能的异氰酸盐中选择至少一种交联剂进行。
全文摘要
本发明涉及透皮给药用制剂,其中,粘合剂层含有丙烯酸类共聚物、6－氨基－5－氯－1－异丙基－2－(4－甲基－1－哌嗪)苯并咪唑及其酸加成盐(苯并咪唑化合物)和2－巯基苯并咪唑,并在支承材料至少一个面上形成。该制剂其苯并咪唑化合物透皮吸收性以及药效持续性优良,并且,作为有效成分的苯并咪唑化合物在制剂中的稳定性得到改善。
文档编号A61K47/14GK1219874SQ9719504
公开日1999年6月16日 申请日期1997年5月26日 优先权日1996年5月29日
发明者村冈崇光, 井之阪敬悟, 明见仁, 川口博子, 大塚三郎, 高桥嘉辉 申请人:日东电工株式会社, 钟纺株式会社