专利名称：新的噁唑烷衍生物、其制备方法和含这些化合物的药物制剂的制作方法
已知当碱性和酸性基团之间具有非常特定的距离时，带碱性和酸性基团的化合物能抑制血小板凝集(Drugs of the Future 19(2):135-159(1994))。对血小板具有抗凝作用的化合物描述于下列专利WO 93/14077,EP-A-0537980,EP-A-0542363,WO 94/22834,WO94/22835和EP 0623615A1。
本发明涉及新的噁唑烷衍生物，其制备方法及合这些物质的药物制剂。
现已发现，噁唑烷衍生物有效地抑制血小板的凝集并因此可用来治疗血栓栓塞引起的疾病，例如休克、心肌梗塞或闭塞性动脉病和炎症、骨质疏松或肿瘤疾病。
本发明涉及通式Ⅰ的化合物及其药用盐
其中E表示式(a)或(b)的残基
(a)
(b)M表示氧原子、硫原子或NR00，
X表示氢原子或NR1R2，W表示氮原子或NH或CH或CH2，Q表示氮原子或CH，Y表示氮原子或CH，Z表示氮原子、CH或C-OH，A表示亚烷基链-(CH2)p-，其是任选被取代的，D表示式-(CHR3)m-COO-R8或=CR3-COO-R8的侧链，n表示1-3，m表示0或1，p表示0-3，R1,R2彼此独立地表示氢原子、低级烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基，酰基或任选被取代的碳环或杂环，或者与它们所连的氮原子一起形成任选被取代的五元或六元环，该环另外还合1至3个杂原子，或者表示基团(c)
R3表示氢原子或基团-OR5或-NR6R7，R4表示氢原子、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或基团-OR5，R5表示氢原子、低级烷基、芳基或芳烷基，R6表示氢原子、低级烷基或芳烷基，R7表示氢原子、低级烷基、芳烷基、酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基，R8表示氢原子、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基或苄基，特别是氢原子、乙基、苯基或异丙基，R10表示氢原子、低级烷基、芳烷基、酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或基团(c)，R0表示氢原子、低级烷基、芳烷基或基团-NHR00，R00表示氢原子、低级烷基、芳烷基、酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基。
在所有情况中，低级烷基表示直链或支链C1-C6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或己基，特别是甲基、乙基、丙基、异丁基和戊基。
芳基通常表示任选被取代一次或几次的苯基残基。
杂芳基通常指无取代或被取代一次或几次的吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、咪唑基、吡咯基、呋喃基或噻吩基，优选吡啶基、嘧啶基、吲哚基或咪唑基。
芳烷基通常指无取代或被取代一次或几次的苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基或苯基戊基。C1-C6烷基，优选甲基、乙基或异丙基，以及氯原子、溴原子、氟原子或羟基、甲氧基、苄氧基、乙酰氧基、羧基、乙氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、苄基氨基、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基和脒基被考虑作为取代基。
酰基通常指甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，特别是乙酰基或苯甲酰基。
烷基磺酰基通常指甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基或丁磺酰基，特别是丁磺酰基。
芳基磺酰基通常指苯磺酰基或甲苯磺酰基。
碳环通常指饱和或不饱和5-6元环如环戊基、环己基、环戊烯基或环己烯基环，该环任选被低级烷基取代一次或两次。
杂环通常指饱和或不饱和5-6元环如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢嘧啶、二氢哌啶或二氢咪唑环，优选哌啶或四氢嘧啶环，该环任选被低级烷基取代一次或两次。
在R1和R2与它们所连的氮原子一起形成五或六元环的情况下，该环是饱和或不饱和5-6元环如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢嘧啶、二氢吡啶或二氢咪唑环，优选哌啶、吡咯烷或四氢嘧啶环，该环任选被低级烷基取代一次或两次。
式(a)的杂环通常表示吡啶、哒嗪或嘧啶环，特别是吡啶或嘧啶环。
式(b)的杂环通常表示哌啶或六氢嘧啶环，特别是哌啶环。
通式Ⅰ的化合物含有至少一个不对称碳原子，因此通式Ⅰ的光学活性化合物也是本申请的主题。可能产生的通式Ⅰ的构像异构体为本申请的另一主题。
优选的式Ⅰ化合物为n=1-2,p=0-1而E、D、Y、Z和R4定义如上的化合物。
式Ⅰ的化合物特别优选D表示-COOR5基团、n=2、p=0而Y=CH、Z表示氮原子、M表示氧原子以及E表示取代的或无取代的吡啶、嘧啶或哌啶环的化合物。
R8表示氢原子的通式Ⅰ的化合物可通过已知方法由R8不是H的通式Ⅰ的酯水解制得。
R8不是H的通式Ⅰ的化合物可按照方案1给出的反应路线制备。方案1
在方案1中，R4、A、D、E、M、Y、Z和n定义如上。一般来说，环合反应合成子“M=C-”表示光气、双光气、三光气、羰基二咪唑、碳酸二甲基二乙基或二苯基酯，氯甲酸甲酯或乙酯，硫光气、硫代羰基二咪唑、二硫化碳、烷基异腈、N,N-二甲基甲酰胺、溴代氰或氯代氰、(N-酰基或N-磺酰基)-二硫代氨基甲酸二甲酯、二烷基羰基二酰亚胺、1-脒基-3,5-吡唑-硝酸酯，特别是羰基二咪唑、碳酸二乙酯、氯代甲酸乙酯、硫代羰基二咪唑或溴代氰。MN3表示金属叠氮化物如锂、钠、钾、三丁基锡或叠氮化镁，特别是叠氮化锂或钠。TMSN3为三甲基甲硅烷基叠氮化物。
E表示式(a)的通式Ⅳ的化合物可按照方案2的反应途径制备。
c)苯邻二甲酰亚胺的水解；d)苄基的氢化；e)亚硝基的还原方案2在方案2中，X、Q、W和Y定义如上；一般来说，L指离去基团如氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰基、三氟甲基磺酰基或甲苯磺酰基，特别是氯原子或甲苯磺酰基。
E表示式(b)的通式Ⅳ化合物可通过式ⅩⅥ或ⅩⅧ的化合物环氢化制备。通式Ⅴ的化合物可通过方案3给出的反应途径制备。
a)环氧化；b)有机金属反应；c)脱羟基作用方案3在方案3中，R4、A、D、L和n定义如上。
通式Ⅵ的一些化合物可商购并可在特定情况下通过通式Ⅺ的醇氧化获得，
其中D和R4定义如上。
通式Ⅶ的化合物可通过通式Ⅵ的化合物与式ⅩⅩ的有机金属化合物反应制备，该有机金属化合物由通式Ⅷ的化合物制备，
其中A和n定义如上，而M表示金属如锂、镁或钛。
通式ⅩⅩⅤ的化合物(方案1)，其中R8不是氢，p=0而Z=N，也可通过方案4给出的反应途径制备。方案4
a)苯邻二甲酰亚胺钾；b)水解；c)酰化；d)过氧酸；e)脱酰化作用方案4在方案4中，R4、D、MN3、TMSN3和n定义如上。一般来说，L1指羟基或乙酰氧基或具有L的定义之一。一般来说，R11指甲基、乙基、叔丁基、苯基或苄基，特别是叔丁基或苄基。
对于通式Ⅷ的化合物，如果p=0，则它们是可商购的环烷基卤化物。如果p＞0，则通式Ⅷ的化合物是文献中已知的或可按照下列文献中描述的方法制备(Brinker U.H.,Tetrahedron Lett.,1991,4461-4464；Atkinson P.H.,J.Chem.Soc.Perkin Trans 1,1977,230-238；Müller E.,Chem.Ber.108,1401-1412(1975)；WaltonJ.C.,J.Chem.Soc.Perkin Trans 2,1986,1641-1646；BalmeG.,Tetrahedron 48,3891-3902(1992)；Fieser等,J.Amer.Chem.Soc.,70,3174-3196(1948)；Lee G.M.,J.Org.Chem,.55,1281-1285(1990))。
通式Ⅻ的化合物一般是可商购的2-哌啶酸衍生物；在特定的情况下，通式Ⅻ的化合物可通过商购的式ⅩⅪ的3-哌啶酮或4-哌啶酮
与可商购的通式ⅩⅫ的乙酸酯反应制备，R8OOC-CH2-R3(ⅩⅫ)其中R3和R8定义如上；或者与通式ⅩⅩⅢ的Wittig试剂反应制备，
其中R3、R8和m定义如上，R9表示丁基、苯基或对甲苯基而Hal-表示氯、溴或碘。
通式Ⅺ的一些化合物可商购，并在特定情况下可按照已知方法通过通式ⅩⅩⅣ的芳基羧酸的环氢化制备，
其中R4和D定义如上。
通式ⅩⅩ的化合物可按照制备有机金属化合物的一般方法就地合成。
式ⅩⅩⅢ的一些Wittig试剂可商购并可由相应的商购卤化合物和三膦制备。
通式Ⅰ的酯水解为通式Ⅰ的相应的羧酸一般按照标准方法进行，其中将通式Ⅰ的羧酸酯在水或水、四氢呋喃、二噁烷、甲醇或乙醇的混合物中，优选水/四氢呋喃的混合物中，在温度为室温至80℃，优选室温下用氢氧化物如钠、钾或锂的氢氧化物，优选用氢氧化钠或氢氧化锂处理，或者用酸如盐酸、硫酸或三氟乙酸、优选三氟乙酸处理。
一般来说，通式ⅩⅢ的化合物与1-苄基哌嗪或4-羟基哌啶或4-氧代哌啶的反应(方案2)，或者式Ⅸ的化合物与式Ⅻ的化合物的反应(方案3)，在质子惰性溶剂如甲苯、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺或二氨甲烷、优选二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，使用碱如氢化钾、氢化钠、碳酸钾或碳酸氢钠、优选氢化钠或碳酸钾，并在温度为室温至180℃、优选在120℃或室温下进行。
式ⅩⅪ的3-哌啶酮或4-哌啶酮和式ⅩⅫ的酯之间的反应一般在羟醛反应的条件下在溶剂如甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、乙醚或二甲基甲酰胺中，优选四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，使用碱如甲醇钠或甲醇钾或乙醇钾、氢化钠、氢化钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅烷基叠氮化钾、优选氢化钠或二异丙基氨基锂，在温度为-78℃至90℃，但优选在-78℃和室温进行。
如果需要，通过催化氢化，例如用钯/碳/氢气，将苄基保护基除去。
式ⅩⅧ化合物和苯邻二甲酰亚胺之间的Mitsunobu反应按照文献中记载的方法(Mitsunobu O.,Synthesis，第1页(1981))进行。
用二苄基胺或式ⅩⅩⅤ的胺对式ⅩⅥ的酮进行还原胺化作用按照文献中的已知方法通过酮与胺组分在溶剂如甲醇或乙醇中在还原剂如氰基硼氢化钠或硼氢化钠三乙酸化物的存在下，加入Brnsted或Lewis酸如盐酸、乙酸、四氯化钛或四异丙醇钛，并在0℃至100℃、优选室温下，或在氢化催化剂如二氧化铂的存在下，在氢气中进行(Borch R.F.,Org.Synth.Coll.Vol.6,499(1988)；HeinzelmanR.V.Z.Chem.8,270(1968)；Mattson R.J.,J.Org.Chem.55,2552(1990)；Barney C.L.Tetr.Letters 31,5547(1990)；Hutchins R.O.,J.Org.Chem.46,3571(1981))。
通式ⅪⅤ的化合物形成式ⅩⅤ的化合物的亚硝化作用通常用亚硝酸钠或亚硝酸异戊酯在水或乙醇中，加入酸如盐酸或乙酸，并在-20℃至80℃、优选在室温下进行。
通式ⅩⅤ的亚硝基化合物按照已知方法还原，即通过式ⅩⅤ的化合物在溶剂如水、乙酸、乙醇、四氢呋喃或乙醚、优选乙酸或四氢呋喃中，与还原剂如元素锌、氢化锂铝或氢化钠铝、优选元素锌或氢化锂铝，在室温至120℃、但优选70℃下进行反应。使用催化剂如钯/碳通过氢解法也可将通式ⅩⅤ的化合物转化为式ⅣV的化合物(Hatt,H.H.,Org.Synth.Coll.Vol.2,211(1943)；Schüler F.W.,J.Amer.Chem.Soc.73,4996(1951))。
通式Ⅺ的醇形成通式Ⅵ的酮的氧化反应按照已知方法如Jones氧化反应(Jones E.R.H.,J.Chem.Soc.36(1946))、Swern氧化反应(Swern D.Tetrahedron 34,1651(1978))、Dess-Martin氧化反应(Dess D.B.,Martin J.C.,J.Org.Chem.48,4155(1983))或用溴-乌洛托品复合物作为氧化剂(Yavari I.,J.Chem.Res.(S)274(1994))进行。
所用Witrig试剂任意按照类似于文献中的已知方法(Buddras J.,“Angew.Chem.”80,535(1968)；Bestmann H.J.“Angew.Chem.”77,620,651(1965)；Wittig G.Ber.Deutsch.Chem.Ges.88,1654(1955))制备。
Wittig反应按照已知方法通过将反应物在质子惰性溶剂如苯、甲苯或二甲苯、优选甲苯中加热回流进行。
苯邻二甲酰亚胺的水解一般按照已知方法，通过用肼水合物或半浓的无机酸如盐酸或硫酸、优选用肼水合物或盐酸，在室温进行。
用酰化试剂对胺进行的酰化反应一般在溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或吡啶、优选二氯甲烷和吡啶中，加入一种辅助碱如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶并在-10℃至50℃，但优选室温下进行。酰卤化物如乙酰氯、丙酰溴或苄氧羰基氯或酸酐如乙酸酐或二叔丁基二碳酸酯可被用作酰化试剂，但优选乙酸酐、苄氧羰基氯或二叔丁基二碳酸酯。
式Ⅶ或式Ⅹ或式Ⅷ或式ⅩⅩⅧ的烯烃的环氧化反应按照文献中已知的方法，通过将其与过酸如间氯过苯甲酸、过乙酸或三氟过乙酸、优选间氯过苯甲酸，在质子惰性溶剂如二氯甲烷，并在-30℃至50℃、优选室温下进行；此外，上述列出的烯烃可通过Sharpless环氧化反应(Sharpless K.B.,Org.Syntheses,Vol.63,66(1985))转化为相应的环氧化物。
方案3中,有机金属反应一般是一种Grignard反应，它按照文献中已知方法进行。但是，式ⅩⅩ的镁试剂在与式Ⅵ的羰基化合物反应前可任选地转化为锂或钛试剂(Reetz M.T.,Chem.Ber.118,1421(1985))。
式Ⅲ的氨基醇转化为式Ⅰ化合物的反应(方案1)按照文献中已知的方法进行，通过式Ⅲ的氨基醇与碳酸二乙酯(Evans D.A.,Org.Syntheses,Vol.68,77(1989)),或羰基二咪唑(Chadwick D.I.,J.Chem.Soc.Perkin Trans 481(1984)；Geffken D.Arch.Pharm.313,817(1980))，或光气(Newman W.S.,J.Am.Chem.Soc.73,4199(1951))或是双光气或三光气(Hassner A.,Synth.Commun.23,2839(1993))或氨甲酸甲酯、乙酯或苄基酯(Kanoshinzo,J.Org.Chem.53,3865(1988))或硫光气(Dubey S.K.,Can.J.Chem.,61565,(1983))或硫代羰基二咪唑(Goering B.K.,Tetrahedron Lett.35(38),6997,(1994))或二硫化碳(Zinner H.,J.Prakt.Chem.,15,72(1962))或溴代氰(Mousseron,Bull.Soc.Chim.Fr.,737(1953))或烷基异腈(Ito Y.,J.Organomet.Chem.131121(1977))或(N-酰基或N-磺酰基)-二硫代氨基甲酸二甲酯(Bretschneider H.,Monatsh.Chem.103,1377(1972)；Evers R.,J.Prakt.Chem.,333,699(1991))或1-脒基-3,5-吡唑-硝酸盐(Fotsch C.H.,Tetrahedron Lett.,35,2481(1994))反应，反应在溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、乙醇、二噁烷、四氢呋喃、水或乙醚，优选二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇或四氢呋喃中进行，并任选加入一种辅助的碱如三乙胺或吡啶，反应温度为-50℃至80℃，优选室温。
式ⅩⅩⅣ的化合物的催化氢化反应在溶剂如甲醇或乙醇中加入催化剂如氧化钌、氧化铑或碳酸钯/锶、优选氧化铑在氢气氛中在压力为1-200巴、优选200巴、温度为室温至200℃条件下进行(Rastin R.H.,I.Chem.Soc.1855(1949))。
用式Ⅳ的胺将式Ⅴ的环氧化物的环氧键打开(方案1)或用式Ⅻ的胺将式Ⅸ的环氧化物的环氧键打开，通常在溶剂如甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺或甲苯、优选乙醇或甲苯中并在温度0℃至120、优选80℃下进行。
按照文献中的已知方法用金属叠氮化物将式Ⅴ的环氧化物的环氧键的打开(方案1)，通过式Ⅴ的环氧化物与金属叠氮化物如锂、钠、钾、三丁基锡或镁的叠氮化物，优选叠氮化钠，在溶剂如甲醇、乙醇、1,4-二噁烷、水、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或六甲基磷酸三酰胺或所述溶剂的混合物中，但优选在甲醇、二甲基甲酰胺或1,4-二噁烷-水混合物中，在反应温度为-10℃至120℃、优选80℃下进行(Vanderverf C.A.,J.Am.Chem.Soc.76,1231(1954)；Saito S.,Tetrahedron Lett.30,4153(1989)；Hudlichy T.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,2907(1991))。式Ⅴ的环氧化物一般与三甲基甲硅烷基叠氮化物反应，该反应在溶剂如甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或苯，优选四氢呋喃或二氯甲烷中，不用其它添加剂或使用添加剂如四异丙醇钛、三异丙醇铝、二异丙醇二氯化钛或二乙基氟化铝，任选四异丙醇钛或三异丙醇铝，并在0至100℃，优选室温下进行(Emziane M.,Synthesis,p.541(1988)；Saito S.,Tetrahedron Lett.26,5309(1985)；Blandy C.,Tetrahedron Lett.24,4189(1983)；Jung M.E.,J.Org.Chem.,56,2614(1991))。
式ⅩⅩⅪ化合物与金属叠氮化物形成式ⅩⅩⅥ化合物的反应(方案4)是亲核取代反应，其中L1的含义同L，该反应按照有机合成的标准方法进行。
按照标准方法进行式ⅩⅩⅩ化合物形成式ⅩⅩⅤ化合物的脱酰化反应，其中式ⅩⅩⅩ化合物在水或水、四氢呋喃、二噁烷、甲醇或乙醇的混合物中，优选在水/四氢呋喃混合物中，用氢氧化物如氢氧化钠、钾或锂，优选氢氧化钠或氢氧化锂，或者用酸如盐酸、硫酸或三氟乙酸，优选三氟乙酸，或者用钯/碳/氢气并在室温至80℃、优选室温下处理。
式ⅩⅩⅥ的叠氮化物向式ⅩⅩⅤ的胺的转化按照已知方法进行Suami T., Bull.Chem.Soc.Jpn.,51,855(1978)；Boullanger P.,Bull.Soc.Chim.Fr.,P.2149(1973)；Ackerman K.,Can.J.Chem.,50,3886(1972)；Hanessian S.,Chem.Ind.,P.1296(1965)；Horner L.,Liebigs Ann.Chem.,591,117(1955)；Koziara A.Synthesis,p.487(1987)；Vogel E.,Ang.Chem.Int.Ed.Engl.,18,962(1979)；Purwono B.,Synlett,3,231(1992)。
式Ⅰ的化合物含一个或几个手性中心并因此以外消旋体或光学活性形式存在。可通过已知的机械或化学方法将外消旋混合物拆分为对映体。优选通过与光学活性酸如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性的樟脑磺酸如β-樟脑磺酸反应由外消旋混合物形成非对映异构体。
当然，也可以用上述方法通过使用已是光学活性的起始物(如式Ⅴ或式Ⅷ的化合物)得到光学活性的式Ⅰ化合物。
根据本发明的精神，所有通式Ⅰ化合物的前药形式也是被保护的，但尤其保护通式Ⅰ的羧酸酯，其中R8指甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、苯基或苄基，特别是甲基、乙基或苄基。
碱金属盐、铵盐、三氟乙酸盐或盐酸盐首先作为可药用盐使用，它们以常规方式制备，例如，通过用无机或有机碱或酸滴定，如使用碳酸氢钠或碳酸氢钾、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨水或胺如三甲胺或三乙胺，三氟乙酸或盐酸。一般通过从水/丙酮中沉淀纯化该盐。
本发明式Ⅰ的新物质及其盐可经胃肠道或非经胃肠道途径以液体或固体形式给药。可考虑所有常规使用的剂型如片剂、胶囊、锭剂、糖浆、溶液剂、悬液剂等。水优选用作注射介质，其中含有注射液常规的添加剂如稳定剂、增溶剂和缓冲剂。
这样的添加剂为，例如，酒石酸盐和桔橼酸盐缓冲液、乙醇、螯合剂(如乙二胺四乙酸及其无毒盐)、调节粘度用的高分子聚合物(如液体聚环氧乙烷)。注射液用液体载体物质应灭菌并优选装入安瓿中。固体载体物质为，例如，淀粉、乳糖、甘露糖、甲基纤维素、滑石、高分散硅酸、高分子脂肪酸(如硬脂酸)，明胶、琼脂、磷酸钙、硬脂酸镁、动物或植物脂肪、固体高分子聚合物(如聚乙二醇)；适于口服的制剂可任选地含有矫味剂和甜味剂。
使用剂量依赖于多种因素如使用方式、物种、年龄和/或个体的健康状况。使用的日剂量为约1-1000mg/人，优选100-500mg/人，并可一次或分几次给药。
根据本发明的精神，除实施例中提及的化合物和通过将权利要求中取代基的所有含义组合而衍生的化合物外，下列噁唑烷酮衍生物是优选的1){1-[2-氧代-3-(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基]-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸2)1-{2-氧代-3-[1-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-八氢苯并噁唑-7-基}-哌啶-4-甲酸3){1-[2-氧代-3-(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基]-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-基}-乙酸
4)(1-{3-[1-(2-氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-八氢苯并噁唑-7-基}-哌啶-4-基)-乙酸5)(1-{3-[1-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-八氢苯并噁唑-7-基}-哌啶-4-基)-乙酸6)(1-{2-氧代-3-[1-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-八氢苯并噁唑-7-基}-哌啶-4-基)-乙酸7)2-甲磺酰基氨基-3-{1-[2-氧代-3-(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基}-哌啶-4-基)-丙酸8)1-[2-氧代-3-(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基甲基]-哌啶-4-甲酸9)1-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基甲基]-哌啶-4-甲酸10)1-{3-[1-(2-氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-八氢苯并噁唑-7-基甲基}-哌啶-4-甲酸11)1-{2-氧代-3-[1-(2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-八氢苯并噁唑-7-基甲基}-哌啶-4-甲酸12)1-{3-[1-(2-氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-八氢苯并噁唑-7-基}-哌啶-4-甲酸13)1-{3-[1-(2-苄基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-八氢苯并噁唑-7-基甲基}-哌啶-4-甲酸14)4-{3-[1-(2-苄基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-八氢苯并噁唑-7-基甲基}-环己基甲酸15)4-{3-[1-(2-苄基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-八氢苯并噁唑-7-基甲基}-4-羟基-环己基甲酸16)4-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-环己基甲酸17)4-{3-[1-(2-氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-八氢苯并噁唑-7-基}-环己基甲酸18)4-羟基-4-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-环己基甲酸19)4-羟基-4-{2-氧代-3-[1-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-八氢苯并噁唑-7-基]-环己基甲酸
20){1-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-基}-乙酸21)2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-{1-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-基}-丙酸22)1-{2-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]乙基}-哌啶-4-甲酸23)1-{3-[1-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-八氢苯并噁唑-7-基甲基}-哌啶-4-甲酸24)1-{3-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]丙基}-哌啶-4-甲酸25)1-{3-[2-氧代-3-(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]丙基}-哌啶-4-甲酸26)1-(3-{3-[1-(2-氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-八氢苯并噁唑-7-基}丙基)-哌啶-4-甲酸27)1-[2-氧代-3-(1-哌嗪-4-基-哌啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸28){1-[2-氧代-3-(1-哌嗪-4-基-哌啶-4-基]-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-基}-乙酸29)1-[2-氧代-3-(1-哌嗪-4-基-哌啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基甲基]-哌啶-4-甲酸30)4-[2-氧代-3-(1-哌嗪-4-基-哌啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-环己基甲酸31)1-{3-[2-氧代-3-(1-哌嗪-4-基-哌啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]丙基}-哌啶-4-甲酸32)1-[2-氧代-3-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸33)4-[2-氧代-3-(4-嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-环己烷甲酸34)(±)-(3’α,7’β,7α)-1-{3-[1-(2-苄基氨基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基)-2-氧代-八氢苯并噁唑-7-基}-哌啶-4-甲酸35)1-{2-[2-氧代-3-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-八氢苯并噁唑-7-基]乙基}-哌啶-4-甲酸
36)1-[2-氧代-3-(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-六氢环戊并噁唑-6-基]-哌啶-4-甲酸37)1-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-六氢环戊并噁唑-6-基]-哌啶-4-甲酸38)1-{3-[1-(2-氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-六氢环戊并噁唑-6-基}-哌啶-4-甲酸39)(1-{2-氧代-3-[1-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-六氢环戊并噁唑-6-基}-哌啶-4-基)-乙酸40)1-{2-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-六氢环戊并噁唑-6-基]乙基}-哌啶-4-甲酸41)1-[2-氧代-3-(1-哌嗪-4-基-哌啶-4-基)-六氢环戊并噁唑-6-基]-哌啶-4-甲酸42)1-[2-氧代-3-(4-吡啶-4-基-哌啶-1-基)-六氢环戊并噁唑-6-基]-哌啶-4-甲酸43)4-羟基-4-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-六氢环戊并噁唑-6-基]-环己烷甲酸44)1-[2-氧代-3-(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-八氢环庚并噁唑-8-基]-哌啶-4-甲酸45)1-{2-氧代-3-[1-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-八氢苯并噁唑-7-基}-哌啶-4-甲酸46)1-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢环庚并噁唑-8-基]-哌啶-4-甲酸47)1-{3-[1-[2-氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-八氢环庚并噁唑-8-基}-哌啶-4-甲酸48)(1-{3-[1-(2-氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-八氢环庚并噁唑-8-基}-哌啶-4-基)-乙酸49)1-{2-氧代-3-[(1-2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-八氢环庚并噁唑-8-基甲基}-哌啶-4-甲酸50)1-(2-氧代-3-{1-[2-(吡啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-八氢苯并噁唑-7-基)-哌啶-4-甲酸51)1-(2-氧代-3-{1-[2-(嘧啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-八氢苯并噁唑-7-基)-哌啶-4-甲酸
52)1-(2-氧代-3-{1-[2-(1,4,5,6-四氢-嘧啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-八氢苯并噁唑-7-基)-哌啶-4-甲酸53)1-{3-[1-(2-环己基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-八氢苯并噁唑-7-基}-哌啶-4-甲酸54)1-{3-[1-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-硫代-八氢苯并噁唑-7-基}-哌啶-4-甲酸55)1-{2-氧代-3-[1-(2-吡咯烷-1-基-六氢-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-八氢苯并噁唑-7-基}-哌啶-4-甲酸56)1-{2-氧代-3-[1-(2-吡咯烷-1-基-1,4,5,6-四氢-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-八氢苯并噁唑-7-基}-哌啶-4-甲酸57)1-[3-(1’-苄基-[1,4’]二哌啶-4-基)-2-硫代-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸58)1-[2-乙酰亚氨基-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸59)1-[2-亚氨基-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸60)4-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸61)4-丁基-1-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸62)1-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-4-苯乙基-哌啶-4-甲酸63)(-)-(3’S,7’S,7R)-1-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸[α]20D=-17.4°(c=1.18；CHCl3)64)(+)-(3’R,7’R,7S)-1-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸[α]20D+18.7°(c=1.2；CHCl3)下列实施例说明了可用来合成本发明化合物的一些不同方法。但是，它们并不表示对本发明主题的限制。这些化合物的结构通过1H并选择性通过13C-NMR色谱及质谱确定。借助C、H、N和薄层色谱确定物质的纯度。
实施例1(±)-(3’α,7’β,7α)-1-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸
a)在400ml对二甲苯中将46g(0.4mol)4-氯吡啶和123.5g(0.86mol)4-哌啶酮-乙二醇缩酮加热回流48小时。随后将此反应混合物冷却，过滤移出沉淀，将滤液浓缩至干并通过在硅胶上进行色谱(乙酸乙酯/饱和氨碱性甲醇溶液9/1)将此残余物纯化。这样得到79.7g(90％)8-吡啶-4-基-1,4-二氧杂-8-氮杂-螺-[4,5]十碳烷，为白色粉末。m/e=220；Fp=65℃。
b)将79.7g a)中制备的缩酮的2升四氢呋喃溶液与1升6N盐酸混合并将此反应混合物室温搅拌2小时。随后在旋转蒸发器中真空将四氢呋喃除去，用半浓的氢氧化铵溶液将盐酸溶液碱化并每次用100ml二氯甲烷萃取四次。用硫酸钠将合并的有机萃取物干燥并除去溶剂后，将此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化。这样得到64.2g(产率100％)2,3,5,6-四氢[1,4’]二吡啶-4-酮，为灰色粉末。m/e=176；Fp=102℃。
c)在0℃，将41.6g顺-2,3-环氧环己醇(Svante T.,J.Org.Chem.,38,1380(1973))和54g咪唑的650ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液与67.7g叔丁基二甲基氯硅烷混合。此后将此反应混合物在0℃再搅拌4小时，然后与600ml水混合并用100ml乙酸乙酯将水溶液萃取四次。用硫酸钠干燥合并的有机相并减压除去溶剂后，将此残余物真空蒸馏。得到50g顺-1-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-2,3-环氧环己烷。
bp0.05=74℃.1H-NMR(CDCl3):δ=3.90ppm(m,1H)；3.10(宽s,1H)；3.0(宽s,1H)；1.65(m,2H)；1.40(m,3H)；1.15(m,1H)；1.82(s,9H)；0.01(s,6H).
d)将1c)的环氧化物20g和34ml 4-哌啶甲酸乙酯在160ml乙醇中的混合物加热回流48小时。随后，将此反应混合物蒸发至干并通过柱色谱在硅胶上将此残余物纯化(乙酸乙酯/异己烷=1/2)。得到22.2g(±)-(1α,2β,3β)-1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-羟基-环己基]哌啶-4-甲酸乙酯，为白色粉末。m/e=385。
e)在内部温度为5-10℃，将18.7g的1d)醇的溶液和12ml三乙胺在200ml二氯甲烷中的溶液与5.4ml甲磺酰氯混合。室温下将此反应混合物搅拌1小时，随后，加热50ml饱和碳酸氢钠溶液，将相分离，用100ml水洗涤有机相并用硫酸钠干燥。用旋转蒸发器除去溶剂后，将此残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(乙酸乙酯/异己烷=1/3)。得到21g(±)-(1α,2β,3β)-1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲磺酰氧基-环己基]哌啶-4-甲酸乙酯，为浅黄色油状物。
1H-NMR(d6-DMSO):δ=4.45ppm(d,1H)；4.20(宽s,1H)；3.95(q,2H)；3.10(s,3H)；2.88-263(m,2H)；2.50(m,1H)；2.20-2.00(m,2H)；1.75-1.62(m,1H)；1.58-1.18(m,7H)；1.10(t,3H)；0.80(s,9H)；0.01(s,6H).
f)将1e)的甲硅烷基衍生物21g在200ml四氢呋喃中的溶液与63ml 1.1摩尔四丁基氯化铵的四氢呋喃溶液混合。将此反应混合物室温搅拌30小时，然后浓缩至干并将此残余物在硅胶上通过色谱纯化(乙酸乙酯/异己烷=95/5)。得到6.3g(±)-(1α,2β,3β)-1-(3-羟基-2-甲磺酰氧基-环己基)哌啶-4-甲酸乙酯，为白色粉末。m/e=349。
g)将5.48g 1f)的羟基甲磺酸酯与550mg氢化钠的混合物在5℃在200ml四氢呋喃(THF)中搅拌1小时，加入50ml水后，在50℃搅拌15小时。此后在旋转蒸发器中除去THF并每次用30ml二氯甲烷将此含水混合物萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空除去溶剂后，得到3.9g(±)-反式-1-(2,3-环氧-环己基)哌啶-4-甲酸乙酯，为黄色油状物，不用纯化直接进行下步反应。
h)将1g)中制备的环氧化物3.4g、5.3g叠氮化钠和4.3g氯化铵在70℃在50ml乙醇/水混合物(80/20)中的溶液加热24小时。随后，真空除去乙醇，并用10ml水稀释此残余物并每次用15ml二氯甲烷将此水溶液洗涤三次。用硫酸钠干燥合并的有机相并在旋转蒸发器中除去溶剂后，将粗品在硅胶上进行色谱纯化(乙酸乙酯/异己烷4/1)。这样得到2.74g(±)-(1α,2β,3α)-1-(3-叠氮基-2-羟基-环己基)哌啶-4-甲酸乙酯，为桔黄色油状物，它慢慢固化。
1H-NMR(d6-DMSO):δ=4.53ppm(宽s,1H,OH)；4.05(q,2H)；3.30(broad d,2H)；2.80(quasi d,1H)；2.65(quasi d,1H)；2.50(m,1H)；2.25(m,3H)；1.90-1.40(m,7H)；1.30-1.02(m+t,6H).
Ⅰ)将1h)制备的叠氮化物2.7g在20ml乙醇中的溶液与0.8g 10％钯/碳混合并在40毫巴压力和室温下氢化6小时。随后过滤除去催化剂并用旋转蒸发器将此溶液浓缩。这样得到2.4g(±)-(1α,2β,3α)-1-(3-氨基-2-羟基-环己基)哌啶-4-甲酸酯。FAB 271。
j)将2.4g 1i)中的胺、1.6g 1b)中的酮和3.75g三乙酸硼氢化钠在40ml二氯甲烷中的溶液室温搅拌48小时。然后，将此反应混合物与10ml水混合并用1N盐酸酸化。相分离后，再用10ml二氯甲烷萃取酸性的水相，然后用1N氢氧化钠溶液碱化。每次用15ml二氯甲烷将此碱性混合物萃取3次并用硫酸钠干燥合并的有机相后，在旋转蒸发器中将溶剂除去。然后，通过制备HPLC(RP 18，甲醇/缓冲液(pH=7.5)70/30)将此粗品纯化。这样得到2.5g(±)-(1α,2β,3α)-1-[2-羟基-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基氨基)-环己基)哌啶-4-甲酸乙酯。
1H-NMR(d6-DMSO):δ=8.20ppm(d,2H)；6.85(d,2H)；4.15(m,1H)；4.12(q,2H)；3.85(宽d,2H)；3.10(t,1H)；3.0-2.8(m,4H)；2.70(d,1H)；2.55(m,2H)；2.30(宽t,3H)；2.0(d,1H)；1.88(m,4H)；1.80-1.50(m,5H)；1.38-0.88(m,5H)；1.25(t,3H).
k)将2.5g 1j)中的氨基醇和1.9g羰基二咪唑在20ml二甲基甲酰胺中的溶液在室温搅拌15小时。随后,将此反应溶液蒸发至干并通过制备HPLC(Merck,Select B,甲醇/缓冲液(pH=7.5)65/35)将此残余物纯化。这样得到2.78g(±)-(3’α,7’β,7α)-1-[2-氧代代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸乙酯，为黄色油状物。m/e=456。
1)将1.85g 1k)中的乙酯和4.60ml 1N氢氧化钠溶液在30ml甲醇中的溶液，室温搅拌1小时。然后，真空除去甲醇并通过离子交换剂(Dowex 50,H型)纯化产物。这样得到0.95g标题化合物，为白色粉末。Fp＞200℃。m/e(EI谱)=500(以三甲基甲硅烷基衍生物测定)。
实施例1a(-)-(3’S,7’S,7R)-1-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸
进行反应步骤2a)-2c)后，用(1R,2R,3S)-1-羟基-2,3-环氧环己烷代替实施例2a)中的外消旋的顺-2,3-环氧环己醇，得到光学活性化合物(1S,2S,3R)-1-叠氮基-2-羟基-环己基)-哌啶-4-甲酸乙酯([α]D20=-41.4°(C1.2；CHCl3))，由它类似于实施例1i)-1l)得到标题化合物([α]D=-17.4°(C1.18；CHCl3))。
(1R,2R,3S)-1-羟基-2,3-环氧环己烷是按照Svante T.(J.Org.Chem.38,1380(1973))的方法由(R)-环己-2-烯醇按照文献中已知的方法(Fukazawa等，Tetrahydron Asymmetry 4,2323(1993))用间氯过苯甲酸制备的。
实施例2(±)-(1α,2β,3α)-1-(3-叠氮基-2-羟基-环己基)哌啶-4-甲酸乙酯1h)的另一种制备方法
a)将119.65g顺-2,3-环氧环己醇(见实施例1c)和188ml三乙胺在400ml二氯甲烷中的溶液在0℃与240g对甲苯磺酰氯在500ml二氯甲烷中的溶液混合。然后，室温将此反应混合物搅拌15小时，然后滤出沉淀的盐并用100ml碳酸氢钠溶液洗涤滤液。用硫酸钠干燥二氯甲烷相并除去溶剂后，将此粗品在硅胶上通过柱色谱纯化(乙酸乙酯/异己烷=1/1)。这样得到211g(75％)顺-2,3-环氧环己基甲苯磺酸酯，为黄色油状物，它慢慢固化。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.85ppm(d,2H)；7.35(d,2H)；4.90(m,1H)；3.27(宽s,1H)；3.17(宽s,1H)；2.45(5,3H)；1.80(m,2H)；1.65(m,3H)；1.22(m,1H).
b)将112g 2a)的环氧化物和110ml 4-哌啶-甲酸乙酯在250ml乙醇中的混合物在500W微波炉中照射2.75小时，使反应温度为65℃。然后，将反应溶液冷却至0℃，将产物抽滤，每次用50ml冷乙醇洗涤两次并每次用50ml乙醚洗涤3次，并在30℃真空干燥。这样得到96g(54％)(1α,2β,3β)-1-(3-对甲苯磺酰氧基-2-羟基-环己基)哌啶-4-甲酸乙酯。
Fp=135-137℃.m/e=425.1H-NMR(CDCl3):δ=7.75ppm(d,2H)；7.22(d,2H)；4.85(宽s,1H)；4.05(q,2H)；3.28(d具有好的分辨率，1H)；2.62(m,2H)；2.50(t,1H)；2.35(s,3H)；2.18(m,1H)；2.05(t,2H)；1.75(m,3H)；1.55(m,4H)；1.32(m,1H)；1.15(t,3H)；1.10(m,1H).
c)将37g 2b)的甲苯磺酸酯和34.3g叠氮化钠在250ml二甲基甲酰胺中的混合物在500W微波炉中照射20分钟，使反应温度为90℃。然后，将反应溶液冷却至室温，抽滤出该盐，在50℃将滤液真空蒸发至干，用50ml水回收此残余物并每次用50ml乙醚将含水混合物萃取3次。用硫酸钠干燥合并的有机相并除去溶剂后，在硅胶上通过柱色谱纯化此粗品(乙酸乙酯/异己烷=6/4)。这样得到21.8g(84％)标题化合物，为浅灰色粉末。Fp.:61-63℃。此方法得到的标题化合物比方法1h)的产率好且纯度高。
实施例2a(+)-(3’R,7’R,7S)-1-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸
进行反应步骤2a)-2c)后，用(1S,2S,3R)-1-羟基-2,3-环氧环己烷代替实施例2a)中的外消旋的顺-2,3-环氧环己醇，得到光学活性化合物(1R,2R,3S)-1-叠氮基-2-羟基-环己基)-哌啶-4-甲酸乙酯([α]D20=+42°(C1.23；CHCl3))，由它类似于实施例1i)-1l)得到标题化合物([α]D=+18.7°(C1.2；CHC13))。
(1S,2S,3R)-1-羟基-2,3-环氧环己烷是按照Svante T.(J.Org.Chem.38,1380(1973))的方法由(S)-环己-2-烯醇按照文献中已知的方法(Singh V.K.等，Synth.Commun.24,375(1994))用间氯过苯甲酸制备的。
实施例3(±)-(3’α,7’β,7α)-1-{3-[1-(2-苄基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-八氢苯并噁唑-7-基}-哌啶-4-甲酸
a)将16ml(0.12mol)4-哌啶酮-乙二醇缩酮的100ml乙醇溶液滴加到18.5g(0.12mol)2,4-二氯嘧啶和17.5ml三乙胺的150ml乙醇溶液中，同时用冰冷却。然后将此反应混合物室温搅拌2.5小时，然后蒸发至干。在50ml水中回收此残余物并每次用20ml二氯甲烷萃取3次。用硫酸钠干燥合并的有机相并除去溶剂后，用乙酸乙酯/异己烷将此残余物重结晶。这样得到21.8g 8-(2-氯-嘧啶-4-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂-螺-[4.5]十碳烷，为白色粉末。m/e=256。1H-NMR(CDCl3):δ=7.92ppm(d,1H；Ar-H)；6.35(d,1H；Ar-H)；3.91(s,4H；缩酮-CH2)；3.65(宽s,4H)；1.68(t,4H).
b)将8g3a)的2-氨嘧啶和7.2ml苄胺的混合物在150℃加热2小时。然后将此反应混合物冷却至室温，加入30ml水，每次用20ml二氯甲烷将此水溶液萃取3次，合并萃取物并用硫酸钠干燥，用旋转蒸发器除去溶剂并用乙酸乙酯将此残余物结晶。这样得到7g 8-(2-苄基氨基-嘧啶-4-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂-螺-[4.5]十碳烷。
m/e=326.1H-NMR(d6-DMSO):δ=7.88ppm(d,1H；Ar-H)；7.32(m,5H；Ar-H)；7.25(宽s,1H；NH)；6.12(d,1H；Ar-H)；4.45(d,2H；pH-CH2-)3.98(s,4H；缩酮-CH2)；3.65(宽s,4H)；1.72(宽s,4H).
c)类似于实施例1b)由7g 3b)的缩酮和80ml 6N盐酸得到6.3g1-(2-苄基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-酮，为棕色油状物。将其以粗品形式直接使用。
d)类似于实施例1j)由1i)的胺0.42g、0.44g 3c)的酮、0.66g三乙酸硼氢化钠和0.3ml 100％乙酸得到0.77g(±)-(1α,2β,3α)-1-{2-羟基-3-[1-(2-苄基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]环己基}哌啶-4-甲酸乙酯。m/e=537。
e)类似于实施例1k)由0.77g 3d)的氨基醇和0.28g羰基二咪唑得到0.54g(±)-(3’α,7’β,7α)-1-{3-[1-(2-苄基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-八氢苯并噁唑-7-基}-哌啶-4-甲酸乙酯。
pos.FAB=562.1H-NMR(d6-DMSO):δ=7.75ppm(d,1H)；7.20(m,5H)；7.12(宽s,1H；NH)；6.03(d,1H)；4.43(d,2H)；4.39(宽s,1H)；4.05(q,2H)；3.80(t,1H)；3.69(m,1H)；3.25(宽t,1H)；2.76(m,55)；2.48(m,2H)；2.25(m,2H)；1.95-1.20(m,14H)；1.18(t,2H).
f)类似于实施例11)由0.1g 3e)的乙酯和0.4ml 1N氢氧化钠溶液得到0.065g标题化合物。m/e=534。Fp=180℃。
实施例4(±)-(3’α,7’β,7α)-1-{3-[1-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-八氢苯并噁唑-7-基}-哌啶-4-甲酸
a)将7.7g氯嘧啶衍生物3a)和25ml吡咯烷在500W微波炉中照射15分钟，使反应温度为50℃。然后将反应溶液蒸发至干，在20ml水中回收此残余物并每次用20ml二氯甲烷将此水溶液萃取4次。用硫酸钠将合并的萃取物干燥并除去溶剂后，通过制备HPLC(Merck,Select B，甲醇/缓冲液(pH=7.5)75/25)将此残余物纯化。这样得到7.8g 8-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂-螺-[4.5]十碳烷，m/e=290。
b)类似于实施例1b)由7.8g缩酮4a)和72ml 6N盐酸得到5.9g1-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-酮，将其以粗品形式直接使用。
c)类似于实施例1j)由2.46g酮4b)、2.7g胺li)、3.2g三乙酸硼氢化钠和6ml 100％乙酸得到3.4g(±)-(1α,2β,3α)-1-{2-羟基-3-[1-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]环己基}哌啶-4-甲酸乙酯，为黄色油状物。
1H-NMR(d6-DMSO+AcOH):δ=7.92ppm(d,1H)；6.29(d,1H)；4.52(宽d,2H)；4.15(q,2H)；3.79(t,1H)；3.53(m,4H)；3.20(m,3H)；3.00(m,3H)；2.55(m,2M)； 2.20-1.70(m,13H)；1.62-1.35(m,SM)；1.25(t,3H).
d)类似于实施例1k)由3.3g氨基醇4c)和1.6g羰基二咪唑得到2.5g(±)-(3’α,7’β,7α)-1-{3-[1-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-八氢苯并噁唑-7-基}-哌啶-4-甲酸乙酯，为浅灰色粉末。Fp=140℃。m/e=526.1H-NMR(d6-DMSO):δ=8.01ppm(d,1H)；6.21(d,1H)；4.62(宽t,2H)；4.20(q,2H)；3.99(t,1H)；3.88(m,1H)；3.55(m,5H)；2.98(m,5H)；2.65(m,1H)；2.45(m,2H)；2.13(m,1H)；2.08-1.40(m,18H)；1.33(t,3H).
e)类似于实施例1l)由0.4g乙酯4d)和0.9ml 1N氢氧化钠溶液得到0.16g标题化合物。m/e=498.1H-NMR(d6-DMSO+AcOH):δ=7.60ppm(d,1H)；6.25(d,1H)；4.35(宽s,2H)；3.78(t,1H)；3.59(宽t,1H)；3.25(m,5H)；3.05-2.70(m,5H)；2.60(宽t,1H)；2.42(宽t,1H)；2.15(m,1H)；1.80-1.38(m,14H)；1.20(m,4H).
实施例5(±)-(3’α,7’β,7α)-1-{3-[1-(2-氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-八氢苯并噁唑-7-基}-哌啶-4-甲酸
a)将26g氯嘧啶衍生物3a)和120ml液氨在500ml乙醇中的溶液在1升高压釜中在5巴和90℃条件下保持60小时。然后将反应溶液蒸发至干，在20ml水中回收此残余物并每次用20ml二氯甲烷将此水溶液萃取5次。用硫酸钠将合并的有机相干燥并除去溶剂后，将此固体残余物用40ml乙酸乙酯搅拌。这样得到5.7g 8-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂-螺-[4.5]十碳烷，为黄色粉末。m/e=236。
b)类似于实施例1b)由6g缩酮5a)和65ml 6N盐酸得到5.5g(2-氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-酮。m/e=192。
c)类似于实施例1j)由1g胺1i)、0.7g酮5b)、1.6g三乙酸硼氢化钠和0.8ml 100％乙酸得到1.5g(±)-(1α,2β,3α)-1-{2-羟基-3-[1-(2-氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]环己基}哌啶-4-甲酸乙酯，为黄色油状物。
m/e=446.1H-NMR(d6-DMSO):δ=7.80ppm(d,1H)；6.08(d,1H)；6.00(s,1H；NH)；4.24(d,2H)；4.15(m,4H)；3.12(t,1H)；2.90(m,4H)；2.72(宽d,1H)；2.60(m,3H)；2.30(宽t,3H)；1.88(m,5H)；1.70(m,5H)；1.25(t,3H)；1.15(m,3H).
d)类似于实施例1k)由1.1g氨基醇5c)和0.5g羰基二咪唑得到0.3g(±)-(3’α,7’β,7α)-1-{3-[1-(2-氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-八氢苯并噁唑-7-基}-哌啶-4-甲酸乙酯，为浅灰色粉末。m/e=472。Fp=120-122℃。
e)类似于实施例11)由0.11g乙酯5d)和0.25ml 1N氢氧化钠溶液得到0.07g标题化合物。m/e=444。Fp＞200℃。
实施例6(±)-(3’α,7’β,7α)-(1-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-基}-乙酸
类似于实施例2b)、2c)和1i)至1l)，用4-哌啶乙酸乙酯代替实施例2b)中的4-哌啶-甲酸乙酯得到标题化合物。Fp=135℃(分解)。m/e=(EI谱)=514(以三甲基甲硅烷基衍生物检测)。
实施例7(±)-(3’α,7’β,7α)-{1-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-4-2-苯乙基}-哌啶-4-甲酸乙酯
类似于实施例2b)、2c)和1i)至1k),用4-[4-(2-苯乙基)]哌啶-甲酸乙酯代替实施例2b)中的4-哌啶-甲酸乙酯得到标题化合物(Gilligan等,J.Med.Chem.37,364(1994))。
m/e=560.1H-NMR(d6-DMSO):δ=8.13ppm(d,2H)；7.25(m,2H)；7.15(m,3H)；6.80(d,2H)；4.12(q,2H)；4.01(m,2H)；3.80(t,1H)；3.70(m,1H)；3.60(m,4H)；3.28(m,1H)；2.80(m,5H)；2.45(m,2H)；2.32(t,3H)；2.05(m,2H)；1.95(m,2H)；1.70(m,9H)；1.35(m,5H)；1.20(t,3H).
实施例8(±)-(3’α,7’β,7α)-{1-[2-硫代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸
a)类似于实施例1k)由0.3g氨基醇1j)和0.21g硫代羰基二咪唑得到0.2g(±)-(3’α,7’β,7α)-1-[2-硫代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸乙酯。Pos.FAB=472。
b)类似于实施例11)由0.14g乙酯8a)和0.35ml 1N氢氧化钠溶液得到0.1g产物，加入0.6ml 1N盐酸后，从中分离出143mg标题化合物的盐酸盐形式。Pos.FAB=472。Fp=180℃。
实施例9(±)-(3’α,7’β,7α)-1-[3-(1’-苄基-[1,4’]二吡啶-4-基)-2-氧代-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸
a)将15g吡啶衍生物1a)和4g氧化铑的混合物氢化至氢气吸收完成(30小时)。然后滤出催化剂，真空浓缩滤液，在120ml 1,4-二噁烷中回收此残余物并将这样得到的溶液与18ml苄基氯和15g碳酸钾混合。将此反应混合物加热回流5小时，然后冷却，滤出沉淀并将滤液蒸发至干。将此粗品在硅胶上通过柱色谱纯化(乙酸乙酯+10％氨饱和的甲醇)。这样得到3.4g 8-(1-苄基-哌啶-4-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]十碳烷。
1H-NMR(d6-DMSO):δ=7.30ppm(m,5H)；3.85(s,4H)；3.45(s,2H)；2.84(d,2H)；2.52(m,4H)；2.25(m,1H)；1.88(t,2H)；1.63(m,6H)；1.42(q,具有好的分辨率，2H).b)类似于实施例1b)由1.5g缩酮9a)和10ml 6N盐酸得到1.2g1’-苄基-[1,4’]二哌啶-4-酮。m/e=272。1H-NMR(d6-DMSO):δ=7.35ppm(m,5H)；4.01(s,2H)；3.22(d,2H)；3.01(m,1H)；2.84(d,3H)；2.65(q,3H)；2.33(t,3H)；1.80(m,5H).
c)类似于实施例1j)由1.2g胺1i)、1.2g酮9b)和1.9g三乙酸硼氢化钠得到1.4g1-[3-(1’-苄基-[1,4’]二哌啶-4-基氨基)-2-羟基-环己基]哌啶-4-甲酸乙酯，为浅灰色固体。Fp=92℃。
d)类似于实施例1k)由0.99g氨基醇9c)和0.45g羰基二咪唑得到0.51g(±)-(3’α,7’β,7α)-1-[3-(1’-苄基-[1,4’]二哌啶-4-基)-2-氧代-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸乙酯，为白色粉末。Fp=148-150℃。
e)类似于实施例11)由0.25g乙酯9d)和0.5ml 1N氢氧化钠溶液得到0.12g标题化合物。m/e=524.1H-NMR(D2O):δ=7.25ppm(m,5H)；3.92(t,1H)；3.60(s,2H)；3.45(m,2H)；3.01(d,4H)；2.82(m,3H)；2.48(t,2H)；2.38-2.00(m,7H)；1.95-1.60(m,10H)；1.35(m,7H).
实施例10(±)-(3’α,7’β,7α)-1-(3-[1,4’]二吡啶-4-基-2-氧代-八氢苯并噁唑-7-基)-哌啶-4-甲酸
a)将0.74gN-苄基衍生物9d)和0.3g 10％钯/碳在20ml乙醇中的混合物在50℃/4巴条件下氢化至氢气吸收完成(2小时)。滤出催化剂后，将滤液蒸发至干。这样得到0.355g(±)-(3’α,7’β,7α)-1-(3-[1,4’]二吡啶-4-基-2-氧代代-八氢苯并噁唑-7-基)-哌啶-4-甲酸乙酯。Pos.FAB=524。Fp＞200℃。
b)类似于实施例11)由0.2g乙酯10a)和0.7ml 1N氢氧化钠溶液得到0.13g标题化合物。Pos.FAB(MH+)=435。Fp＞200℃。
实施例11(±)-(3’β,7’α,7α)-1-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸
a)将1.77g反式-3-溴-1,2-环氧环己烷(Lier E.等,Helv.Chim.Acta,62,932(1979))、1.7ml 4-哌啶甲酸乙酯和1.8g碳酸钾在30ml二甲基甲酰胺中的混合物室温搅拌24小时。然后将此反应混合物与400ml水混合并每次用40ml乙醚将此水溶液萃取3次。用硫酸钠干燥合并的有机相并除去溶剂后，在硅胶上通过柱色谱纯化此粗品(乙酸乙酯+1％氨的饱和甲醇溶液)。这样得到0.6g(±)-顺式-1-(2,3-环氧-环己基)哌啶-4-甲酸。
1H-NMR(CDCl3):δ=4.05ppm(q,2H)；3.20(d,1H)；3.05(t,1H)；2.98(m,1H)；2.82(m,2H)；2.40(m,12线,2H)；2.18(m,1H)；1.85(m,2H)；1.70(m,6H)；1.50(m,1H)；1.36(m,1H)；1.19(t,3H).
b)类似于实施例2c)由0.6g环氧化物11a)和0.23g叠氮化钠得到0.6g(±)-(1α,2α,3β)-1-(3-叠氮基-2-羟基-环己基)-哌啶-4-甲酸乙酯,为灰色固体。m/e=296。Fp=90℃。
c)类似于实施例1i)由0.44g叠氮化物11b)得到0.2g(±)-(1α,2α,3β)-1-(3-氨基-2-羟基-环己基)-哌啶-4-甲酸乙酯。
Pos.FAB=270.1H-NMR(CDCl3):δ=4.05ppm(q,2H)；3.60(t,1H)；3.15(q,1H)；3.00(m,2H)；2.50(m,1H)；2.28-2.00(m,5H)；1.90-1.40(m,11H)；1.25(m,1H)；1.18(t,3H).
d)类似于实施例1j)由0.2g胺11c)、0.13g酮1b)和0.31g三乙酸硼氢化钠得到0.12g(±)-(1α,2α,3β)-1-(2-羟基-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基氨基)-环己基]-哌啶-4-甲酸乙酯。Pos.FAB=430。
e)类似于实施例1k)由0.42g氨基醇11d)和0.24g羰基二咪唑得到0.35g(±)-(3’β,7’α,7α)-1-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸乙酯。
m/e=456,1H-NMR d6-DMSO):δ=8.20ppm(d,2H)；6.85(d,2H)；4.05(q+m,5H)；3.75(m,1H)；3.20(宽d,1H)；2.90(m,3H)；2.30(m,1H)；2.04(m,4H)；1.80(m,5H)；1.65-1.35(m,9H)；1.20(t,3H).
f)类似于实施例11)由0.3g乙酯11e)和1ml 1N氢氧化钠溶液得到0.26g标题化合物。Pos.FAB=428。
实施例12(±)-(3’β,7’β,7α)-1-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸
a)类似于实施例1d)由0.65g顺式-3-苄氧基羰基氨基-1,2-环氧环己烷(Brouillette W.J.等，J.Org.Chem.,59,4297(1994))和0.6ml 4-哌啶甲酸乙酯得到0.9g(±)-(1α,2β,3β)-1-(3-苄氧羰基氨基-2-羟基-环己基)-哌啶-4-甲酸乙酯，为粘稠油状物。它以粗品形式被进一步处理。
b)将实施例12a)制备的0.9g N-苄氧羰基胺在15ml乙醇中的溶液与0.8g 10％钯/碳混合并将此混合物在常压室温下氢化，至氢气吸收完成(12小时)。然后，滤出催化剂并用旋转蒸发器将此溶液浓缩。这样得到0.5g(±)-(1α,2β,3β)-1-(3-氨基-2-羟基-环己基)-哌啶-4-甲酸乙酯。
m/e=270.1H-NMR(d6-DMSO):δ=4.05ppm(q,2H)；3.48(dd,1H)；3.20(q,1H)；2.80(dt,1H)；2.68(dt,1H)；2.58(t具有好的分辨率，1H)；2.42(t具有好的分辨率，1H)；2.25(m,1H)；2.13(t具有好的分辨率，1H)；1.78(m,2H)；1.63(m,2H)；1.55(m,4H)；1.38(m,2H)；1.19(t,3H)；1.15(m,2H).
c)类似于实施例1j)由0.4g胺12b)、0.26g酮1b)和0.42g三乙酸硼氢化钠得到0.33g(±)-(1α,2β,3β)-1-[2-羟基-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基氨基)-环己基]-哌啶-4-甲酸乙酯。然后，将这样制备的氨基醇与0.17g羰基二咪唑按照与实施例1k)类似的方法反应得到0.22g(±)-(3’β,7’β,7α)-1-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸乙酯，类似于实施例11)用0.6ml 1N氢氧化钠将此皂化得到0.11g标题化合物。
Fp=150℃(分解).m/e=428.1H-NMR(d6-DMSO+AcOH):δ=4.05ppm 8.15(d,2H)；7.10(d,2H)；4.65(t,1H)；4.25(宽d,2H)；3.98(宽d,1H)；3.61(m,1H)；3.05(m,4H)；2.70(m,2H)；2.35(m,1H)；2.10(m,1H)；2.0-1.10(m,16).
买施例13检测用2μg/ml分离的活化GpⅡb/Ⅲa受体将微滴板包被过夜。通过几次洗涤步骤将未结合的受体洗掉后，用1％酪蛋白将该板的表面封闭并将其再洗掉一次。以需要的浓度加入被试物质，然后将该板孵育10分钟，同时在线型摇床上摇动。加入GpⅡb/Ⅲa受体的天然配体，血纤蛋白原。孵育1小时后，通过几个洗涤步骤将未结合的血纤蛋白原除去，并通过检测过氧化酶结合的单克隆抗体引起的在405nm处光密度的变化用ELISA读数器确定结合的血纤蛋白原。血纤蛋白原和GpⅡb/Ⅲa相互作用的抑制使光密度降低。根据浓度效果曲线确定IC50值。
文献GpⅡb/Ⅲa血纤蛋白原ELISA是描述于下列文献中的改良检测方法Nachman,R.L.& Leung,L.L.K.(1982)血小板膜糖蛋白Ⅱb和Ⅲa与血纤蛋白原形成复合物，J.Clin.Invest.69:263-269。
Wrignt,P.S.等，(1993)锯鳞血抑肽C-末端肽活化的GpⅡbⅢa与血纤蛋白原、纤连蛋白、玻连蛋白和胶原Ⅰ和Ⅳ的结合，Biochem.J.293:263-267。
权利要求
1．通式Ⅰ的化合物和其构型和构像异构体及其可药用盐
其中E表示式(a)或(b)的残基
(a)
(b)M表示氧原子、硫原子或NR00，X表示氢原子或NR1R2，W表示氮原子或NH或CH或CH2，Q表示氮原子或CH，Y表示氮原子或CH，Z表示氮原子、CH或C-OH，A表示亚烷基链-(CH2)p-，其是被任选取代的，D表示式-(CHR3)m-COO-R8或=CR3-COO-R8的侧链，n表示1-3，m表示0或1，p表示0-3，R1,R2彼此独立地表示氢原子、低级烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基，酰基或任选被取代的碳环或杂环，或者与它们所连的氮原子一起形成任选被取代的五元或六元环，该环还可含另外1至3个杂原子，或者表示基团(c)
(c)R3表示氢原子或基团-OR5或-NR6R7，R4表示氢原子、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或基团-OR5，R5表示氢原子、低级烷基、芳基或芳烷基，R6表示氢原子、低级烷基或芳烷基，R7表示氢原子、低级烷基、芳烷基、酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基，R8表示氢原子、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基或苄基，特别是氢原子、乙基、苯基或异丙基，R10表示氢原子、低级烷基、芳烷基、酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或基团(c)，R0表示氢原子、低级烷基、芳烷基或基团-NHR00，R00表示氢原子、低级烷基、芳烷基、酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基。
2．权利要求1所述的通式Ⅰ的化合物，其中n是1、2或3而p是0、1或3。
3．化合物(±)-(3’α,7’β,7α)-1-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸，(±)-(3’α,7’β,7α)-1-[2-氧代-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,4’]二吡啶-4-基)-八氢苯并噁唑-7-基]-哌啶-4-甲酸乙酯，及其构型和构像异构体以及其可药用盐。
4．药物组合物，其中含有至少一种权利要求1至3之一所述的式Ⅰ化合物和常用载体及辅剂。
5．权利要求1-3之一所述物质用于制备治疗血小板凝集引起的疾病的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及新的噁唑烷衍生物、其制备方法及含有这些物质的药物制剂。本发明涉及通式Ⅰ的化合物,其中各符号的定义列于权利要求书中。
文档编号A61K31/4523GK1219933SQ97195072
公开日1999年6月16日 申请日期1997年3月26日 优先权日1996年3月30日
发明者C·特萨克拉基迪斯, L·多尔格 申请人:曼海姆泊灵格股份公司