酶抑制剂的制作方法

专利名称：酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明的化合物、组合物和方法可广泛用于保健、皮肤、毛发、口腔、容貌和个人护理。而且，本发明的化合物、组合物和方法可用于洗涤、硬质表面的清洁、园艺和用作涂层，即各种需要酶抑制的用途。
背景技术：
本发明涉及对那些与身体、皮肤、毛发和口腔不健康有关的酶具有抑制活性的化合物。所述的酶包括但不限于脂肪酶、丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶和天冬氨酸蛋白酶。更具体的说，这些酶包括，例如，脂肪酶、羧肽酶A、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、胰蛋白酶和亮氨酸氨肽酶。本发明化合物可抗御多种情况，例如但不限于尿布疹、痤疮、牙周病和肥胖。这些化合物还可用作避孕药和药物递送系统。
尿布疹是一种常见的出现在婴儿用尿布部位的刺激和炎症。它又称尿布皮炎。虽然这多见于婴儿，但不仅发生于婴儿。任何引患失禁症而需要使用吸收材料制品的人都可能发生这一情况。这些人包括新生儿、老年人和重病者或卧床者。
尿布疹的最初阶段是一种接触性皮炎。单纯性尿布疹的刺激来自皮肤与尿液和/或粪便的长期接触。虽然已知人体废物造成尿布疹，但对于尿液和粪便中究竟是何组分造成对皮肤的刺激尚无定论。最被认可的与尿布疹有关的因素是氨、粪便中的酶、细菌、细菌作用的产物、尿液的pH、过度潮湿和白色念珠菌。
有明显证据表明，粪便中的蛋白分解酶和脂肪分解酶对引起尿布疹所致皮肤刺激和炎症十分重要。参见，Buckingham，美国专利No．4,556,560,1985；Zimmerer，美国专利4,657,537,1987；Berg等，美国专利4,685,909,1987；Jordan等，美国专利4,842,593,1989；Buckingham等，“尿布皮炎的致病因子粪便的作用”，Pediatric Dermatology,Vo1.3,pp.107-112(1986)；和Anderson等，“粪便中的酶在体人皮肤刺激”，Contact Dermatitis,Vol.30,pp.152-158(1994)。而且，如果有尿液存在或皮肤不透气，以上作用会扩散。
McFarlane等，“微生物群对人大肠内蛋白分解的作用”，Journal ofApplied Bacteriology,Vol.64(1988),pp.37-46，报道，粪便中的微生物群对人粪便的蛋白分解具有重要作用，该论文提出，包括蛋白酶、脂肪酶和其他酯酶在内的许多细菌酶可能对皮肤有害。用各种蛋白酶的抑制剂进行的研究显示，很可能是丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶和金属蛋白酶造成粪便总体的蛋白分解。然而，有关不同种类酶对皮肤损伤的相对贡献仍然知之甚少。
目前，预防或治疗尿布疹之类皮肤病的几种干扰性方法旨在解决多种原因或重要辅因子造成的情况。熟知的用于降低皮肤湿度的方法包括通过勤换尿布、用吸湿粉、超强吸收材料和改善尿片透气性。广泛使用的还有人工屏蔽。典型的是使用乳膏、软膏、洗剂或糊剂，这可对各种特性的粪便或尿液的刺激提供一定程度的保护。然而，虽然屏蔽法减少了刺激源与皮肤的接触，但其本身可能不透气，而且有碍外观。
虽然，参与尿布疹等情况发展的似乎有许多因素，但可能皮肤对刺激的反应尽管复杂却与某些常见机制有关。例如，已知，皮肤细胞产生细胞因子是存在刺激或皮肤屏障(角质层)受到干扰时的常见反应之一。与细胞因子产生有关的主要细胞是角化细胞，这种细胞就在角质层下，很可能最早遭遇刺激。已经证明，作为对刺激的反应，角化细胞分泌多种不同的细胞因子，包括促炎细胞因子白介素1-α(ⅠL-1α)。这种细胞因子，以及其他细胞因子，诱导一连串级联，最后导致红斑、丘疹、蜕皮和溃疡等生理表现，这些统称尿布疹。
虽然已经记述了一些组合物可治疗尿布疹，其中包含对粪便中脲酶、脂肪酶和/或蛋白酶活性的抑制剂，但从未认识到用前摄性(proactive)方法避免角化细胞的最初细胞因子反应并致炎性级联的重要性。具体地说，尚未认识到，粪便中的酶在诱导角化细胞对刺激的细胞因子反应中起着重要作用，以及抑制粪便中的酶是预防或治疗尿布疹比现有方法更具特异性的方法。
本发明的化合物、组合物和方法抑制前文所述与尿布疹之类皮肤损伤和炎症成因有关的酶，从而克服了现有技术中的缺陷。发明人意外发现，本发明的化合物抑制与尿布疹之类情况成因有关的酶。已经发现，本发明化合物对例如脂肪酶、羧肽酶A、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、胰蛋白酶和/或亮氨酸氨肽酶等蛋白分解酶和/或脂肪分解酶具有抑制活性。本发明化合物抑制这些酶，从而减少粪便可能对皮肤造成的刺激。
而且，发明人还意外发现，本发明化合物通过皮肤的吸收很有限，因此极大地减少了可能的全身性副作用。因此，所述化合物可通过例如尿片表层之类可令化合物与皮肤紧密接触的递送系统局部地用于皮肤。
而且，发明人发现，本发明的用途不仅限于治疗和预防尿布疹等。本发明化合物还可通过在肠内部分抑制脂肪酶而用于治疗肥胖。所以，因为本发明化合物的抑制活性，其聚合特性以及口服后的有限吸收，就此用途而言是安全的。
本发明化合物还可用于治疗痤疮之类皮肤炎症。除理论所述之外，细菌脂肪酶降解皮脂中的甘油三酸酯，产生刺激毛囊壁的游离脂肪酸。本发明化合物抑制脂肪酶的能力避免了油的产生和对组织的刺激。而且，本发明化合物对细菌蛋白酶的抑制也减少炎性毛囊中的刺激，因为本发明化合物具有一个聚环氧烷部分，有助于渗透到皮脂中。
虽然已知某些非聚合胍和脒是蛋白酶的抑制剂(包括，胰蛋白酶、糜蛋白酶、血纤维蛋白溶酶、激肽释放酶、凝血酶和顶体蛋白等抑制剂)，但本发明化合物在现有文献中没有记载。参见，美国专利5,622,984,Nakai等；欧洲专利申请0,486,702,Kabushiki等，1992；美国专利4,948,891,Schnur等，1990；和美国专利4,454,338,Fujii等，1984。然而，现有技术中有许多此类胍和脒类酶抑制剂，但似乎都未提及用这些抑制剂来缓解或预防尿布疹。
而且，聚合物与肽、多肽和某些小分子的结合是已知的，但这些结合用途十分不同。例如，已知氨基酸残基或肽序列与聚环氧烷的共聚物，其中的共聚物与药学活性化合物结合。这些复合物据说可用于加强聚环氧烷的功能。参见美国专利5,455,027,Zalipsky等，1995。另一例是紫杉酚与聚合物，尤其是聚环氧乙烷的复合物。此例利用结合来提高药物的水溶性，由此提高递送率。紫杉酚部分最后被水解而从包含复合物的植入凝胶中释放。参见美国专利5,648,506,Desai等，1997。作为另一例，聚环氧乙烷与对氨基苯甲脒结合，用于通过亲和萃取纯化酶。法国专利申请2,252,351,Segard等，1973；和Takerkart,G的“亲器官性胰蛋白酶大-抑制剂的制备与性质二脒基-α,ω-二苯基氨基甲酰基-聚乙二醇”，FEBS Letters,Vo1.42,pp.214-217(1974)。参见美国专利5,162,307,Digenis等，1992；Bernkop-Schnurch等，“防α-糜蛋白酶降解的改性黏膜黏附性聚合物的制备与评价”，InternationalJournal of Pharmaceutics,Vol.146,pp.247-254(1997)；Bernkop-Schnurch等的“防α-糜蛋白酶引起的鲁米诺酶降解的聚合物的发展与分析”，DrugDevelopment and Industrial Pharmacy,Vol.23,pp.733-740(1997)；和Bernkop-Schnurch等的“防胰蛋白酶降解的药物递送系统的发展与体外评价”，International Journal of Pharmaceutics,Vol.157,pp.17-25(1997)。
因此，发明人出人意料的发现，本发明的化合物、组合物和方法具有广泛的用途和酶活性，尤其可防御与蛋白酶和脂肪酶有关的情况。
发明概述本发明提供可用于保健和防治不良、皮肤、毛发和口腔情况的化合物、组合物和方法。所述化合物、组合物和方法还可广泛用于保健、皮肤、毛发、口腔、美容和个人护理等应用。
具体地说，本发明是关于具有以下结构的化合物，及其互变异构体、常规盐和可生物水解的酰胺、酯和二酰亚胺，其中 (a)B1选自H、甲基、乙基、丙基、通过一根单键与B2连接成5元环的亚甲基和通过另一个亚甲基与B2连接成6元环的亚甲基；(b)B2选自H、甲基、乙基、丙基、通过一根单键与B1连接成5元环的亚甲基和通过另一个亚甲基与B1连接成6元环的亚甲基；(c)X可不存在，或选自-CH2和-NH-；(d)Z是芳性、取代或非取代、单环或多环的碳环或杂环；(e)L1、L2或L3可不存在，或各自选自-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-CF2-、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、-C(O)NH-、-NH-SO2-R1-、-C(O)-R2-、-C(O)-R3-O-、-C(O)-R4-S-、-C(O)-R5-NH-、-NH-R6-、-O-R7-、-C(O)O-R8-、-C(O)NH-R9-、-NHC(O)-R10、-OC(O)R11-和-C(O)-CH(R12)-N(R13)-Y-，其中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自选自烷基、烯基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、烷基氨基、被保护烷基氨基、芳基氨基、被保护芳基氨基、芳基烷基氨基、被保护芳基烷基氨基，其中，R12选自H、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、烷基氨基、被保护烷基氨基、芳基氨基、被保护芳基氨基、芳基烷基氨基、被保护芳基烷基氨基和-AA，所述-AA是氨基酸侧链，R13是H，或者，R12和R13共同形成含氮的单环或多环杂环，R13就连接在该氮原子上，所述的Y可不存在或是-C(O)-CH(R14)-N(R15)-，其中的R14选自H、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、烷基氨基、被保护烷基氨基、芳基氨基、被保护芳基氨基、芳基烷基氨基、被保护芳基烷基氨基和-AA，所述-AA是氨基酸侧链，R15是H，或者，R14和R15共同形成另一个含氮的单环或多环杂环，R15就连接在该氮原子上；(f)L4可不存在，或者是-C(O)-；(g)P是环氧烷聚合物，选自线性聚环氧烷、分支聚环氧烷和星形聚环氧烷；(h)n是整数1-100；(i)Q可不存在，或是-O-；而且，(j)A可不存在，或选自烷基，烯基，环烷基，芳基，芳基烷基，芳基烯基，Z’，其中的Z’是饱和、不饱和、芳性的、单环或多环碳环或杂环，-C(O)-Z’，和 其中的L1’、L2’、L3’、Z’、X’、B1’和B2’分别与前文所述的L1、L2、L3、Z、X、B1和B2相同；该化合物不是具有以下结构的(Ⅰ) 其中的m是整数3-500。本发明化合物还包括其光学异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体、常规盐和可生物水解的酰胺、酯和二酰亚胺。
所述化合物能够抑制至少一种酶的活性，更好的是抑制蛋白酶或脂肪酶，尤其是造成尿布疹之类病症的那些。
本发明的详细描述本发明涉及具有抑酶活性的化合物，所述的酶与保健、皮肤、毛发和口腔等健康不佳有关。这些酶包括但不限于，脂肪酶、丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶和天冬氨酸蛋白酶。更具体的说，这些酶包括，例如，脂肪酶、羧肽酶A、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、胰蛋白酶和亮氨酸氨肽酶。
本发明化合物还可用作中间体以制备其他酶抑制剂。即，本发明的组合物可用已知方法经进一步反应得到其他活性物质。
根据后文的定义和使用，取代基本身可进一步被取代。这可以是单取代或多取代。所述取代基包括Hansch,C.和A.Leo在Substituent Constants forCorrelation Analysis in Chemistry and Biology(1979)中所列举的那些。优选的取代基包括，例如，烷基、烯基、烷氧基、羟基、氧、硝基、氨基、烷基氨基、氰基、卤素、羧基、烷氧基酰基(例如乙氧羰基，等)、巯基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基(例如哌啶基、吗啉基、吡咯烷基等)、亚氨基、硫代、羟基烷基、芳氧基、芳基烷基，和以上所述的组合。
本发明参考了各种出版物和专利。这些都是本发明的参考文献。
若非另作说明，所有的百分比、比例和份数都按重量计。
术语的定义与使用以下是本发明所用术语的一列表“常规盐”即在任意酸基团(例如羧基)所在处形成的阳离子盐，或在任意碱基团(例如氨基)所在处形成的阴离子盐。此类盐中许多是本领域已知的，参见1987年9月11日公开的Johnston等的国际专利申请87/05297。优选的阳离子盐包括碱金属盐(例如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)，有机盐。优选的阴离子盐包括卤化物(例如氯化物)。当然，所述的常规盐必须适合人用。
“烯基”在此表示非取代或取代、含2-15个碳原子的烃链基，含2-10个碳原子较好，含2-8个碳原子更好。烯基含至少一个双键。其实例包括但不限于乙烯基、烯丙基和丁烯基。
“烷基”在此表示非取代或取代、含1-15个碳原子的饱和烃链基，含1-10个碳原子较好，含1-6个碳原子更好，含1-4个碳原子的最好。优选烷基包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
“烷基氨基”在此可以是具有1(仲胺)到2个(叔胺)烷基取代基的氨基。此类烷基氨基例如但不限于甲基氨基(-NHCH3)、二甲基氨基(-N(CH3)2)和甲基乙基氨基(-N(CH3)CH2CH3)。烷基氨基也可以是带有胺官能团的烷基。此类烷基氨基的例子包括但不限于-CH2CH2CH2NH2或CH2CH2NH2。烷基氨基可以是取代或非取代的。
“亚烃基”在此表示二价的烷基、烯基或炔基。例如，“亚甲基”表示-CH2-。
“氨基酸侧链”在此指以下结构的天然或非天然氨基酸中的R基团 其中，T是H，或与R成环(例如，在脯氨酸中)。此类氨基酸侧链可以被取代或非取代，可以是D构型或L构型，或是外消旋体。
“芳基”在此表示芳性的碳环或杂环基。优选的芳基包括苯基、甲苯基、二甲苯基、异丙苯基、萘基、联苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基、四唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基，等。此类芳基可以是取代的或非取代的。
“芳基烯基”在此表示被芳基取代的烯基或被烯基取代的芳基。此类芳基烯基可以是取代的或非取代的。
“芳基烷基”在此表示被芳基取代的烷基或被烷基取代的芳基。优选的芳基烷基包括苄基、苯乙基和苯丙基。所述芳基烷基可以是取代的或非取代的。
“芳基烷基氨基”在此可以是被芳基烷基取代的氨基(例如-NH-苄基)，也可以是被氨基取代的芳基烷基。所述芳基烷基氨基可以是取代的或非取代的。
“芳基氨基”在此可以是被芳基取代的氨基(例如，-NH-芳基)，也可以是被氨基取代的芳基(例如，-芳基-NH2)。所述的芳基氨基可以是取代的或非取代的。
“可生物水解的酰胺”在此指本发明组合物中，对化合物的抑制活性没有影响，或者容易在哺乳动物体内被转化为活性抑制剂的酰胺。
“可生物水解的酯”在此指本发明组合物中，对化合物的抑制活性没有影响，或者容易在哺乳动物体内被转化为活性抑制剂的酯。
“可生物水解的酰亚胺”在此指本发明组合物中，对化合物的抑制活性没有影响，或者容易在哺乳动物体内被转化为活性抑制剂的酰亚胺。
“碳环”在此指烃环。碳环可以是单环或稠环、桥环、螺环等多环。单环含3-9个原子，4-7个更好，5-6个最好。多环含7-17个原子，7-14个更好，9-10个更好。
“环烷基”在此指饱和的碳环或杂环。优选的环烷基包括环丁基、环戊基和环己基。
“杂环”在此指环内含碳原子和一个或多个杂原子的环基，其中的杂原子选自氧、硫、氮和磷，优选氧、硫和氮。杂环是单环或稠环、桥环、螺环等多环。单环含3-9个原子，4-7个更好，5-6个最好。多环含7-17个原子，7-14个更好，9-10个更好。
“低级”烃基(例如，“低级”烷基)指含1-6个，更好的是1-4个碳原子的烃基。
“被保护烷基氨基”指胺官能团被保护基取代的烷基氨基，所述保护基参见T.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley＆Sons,1981。优选的保护基包括N-叔丁氧基羰基(BOC)和N-苄氧基羰基(CBZ)。
“被保护芳基氨基”指胺官能团被保护基取代的芳基氨基，所述保护基参见T.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley＆Sons,1981。优选的保护基包括N-叔丁氧基羰基(BOC)和N-苄氧基羰基(CBZ)。
“被保护芳基烷基氨基”指胺官能团被保护基取代的芳基烷基氨基，所述保护基参见T.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis,JohnWiley＆Sons,1981。优选的保护基包括N-叔丁氧基羰基(BOC)和N-苄氧基羰基(CBZ)。
“安全有效量的化合物”(或其他组合物)在此表示所述量能够在哺乳动物酶活作在部位抑制一种或多种酶的活性，但没有过度的副作用(例如毒性、刺激或变应反应)，即在按本发明所述使用时具有适宜的效/险比。
本文将给出化合物或化合物某些部分的图解。在以下通式结构 和相似结构 中，没有描述重复单体单元，因为“A”只有一根连键。相反，该结构表示连接于聚合物上不同官能化位点的“A-Q-”基团的数量。例如，当n=3，通式结构可表示为 本发明的化合物本发明化合物是蛋白酶和脂肪酶等的抑制剂。这些酶包括但不限于脂肪酶、丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶和天冬氨酸蛋白酶。
在本发明概述中已经对本发明化合物进行了描述。具体地说，本发明涉及具有以下结构的化合物及其互变异构体、常规盐和可生物水解的酰胺、酯和二酰亚胺 其中(a)B1选自H、甲基、乙基、丙基、通过一根单键与B2连接成5元环的亚甲基和通过另一个亚甲基与B2连接成6元环的亚甲基；较好的是，B1是H，通过一根单键与B2连接成5元环的亚甲基或通过另一个亚甲基与B2连接成6元环的亚甲基；更好的是，B1是H或通过一根单键与B2连接成5元环的亚甲基；最好的是，B1是H。
(b)B2选自H、甲基、乙基、丙基、通过一根单键与B1连接成5元环的亚甲基和通过另一个亚甲基与B1连接成6元环的亚甲基；较好的是，B2是H，通过一根单键与B1连接成5元环的亚甲基或通过另一个亚甲基与B1连接成6元环的亚甲基；更好的是，B2是H或通过一根单键与B1连接成5元环的亚甲基；最好的是，B2是H。
(c)X可不存在，或选自-CH2-和-NH-；较好的是，X可不存在或是-NH-；最好，X是-NH-。
(d)Z是芳性、取代或非取代、单环或多环的碳环或杂环；较好的是，Z是单环芳性碳环；更好的是，Z是苯环或萘环；最好，Z是苯环；L4和X在Z上呈间位或对位取代；最好，L4和X在Z上呈对位取代。
(e)L1、L2或L3可不存在，或各自选自-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-CF2-、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、-C(O)NH-、-NH-SO2-R1-、-C(O)-R2-、-C(O)-R3-O-、-C(O)-R4-S-、-C(O)-R5-NH-、-NH-R6-、-O-R7-、-C(O)O-R8-、-C(O)NH-R9-、-NHC(O)-R10、-OC(O)R11和-C(O)-CH(R12)-N(R13)-Y-，其中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自选自烷基、烯基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、烷基氨基、被保护烷基氨基、芳基氨基、被保护芳基氨基、芳基烷基氨基、被保护芳基烷基氨基，其中，R12选自H、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、烷基氨基、被保护烷基氨基、芳基氨基、被保护芳基氨基、芳基烷基氨基、被保护芳基烷基氨基和-AA，所述-AA是氨基酸侧链，R13是H，或者，R12和R13共同形成含氮的单环或多环杂环，R12就连接在该氮原子上，所述的Y可不存在或是-C(O)-CH(R14)-N(R15)-，其中的R14选自H、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、烷基氨基、被保护烷基氨基、芳基氨基、被保护芳基氨基、芳基烷基氨基、被保护芳基烷基氨基和-AA，所述-AA是氨基酸侧链，R15是H，或者，R14和R15共同形成另一个含氮的单环或多环杂环，R15就连接在该氮原子上；较好的是，L1、L2或L3各自选自-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、烷基、芳基(最好是苯基)、-C(O)NH-、-C(O)-R2-、-C(O)-R3-O-、-C(O)-R4-S-、-C(O)-R5-NH-、-NH-R6-、-O-R7-、-C(O)O-R8-、-C(O)NH-R9-、-NHC(O)-R10、-OC(O)R11和-C(O)-CH(R10)-N(R11)-Y-，其中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自选自烷基和芳基，R12宜选自H、烷基、芳基、芳基烷基、烷基氨基、被保护烷基氨基、芳基氨基、被保护芳基氨基、芳基烷基氨基、被保护芳基烷基氨基和-AA，其中的-AA是氨基酸的侧链，R13是H，或者，R12和R13共同形成含氮的单环或多环杂环，R13就连接在该氮原子上；Y以不存在为宜；最好，R12选自H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基和-AA；R13最好是H；(f)L4可不存在，或者是-C(O)-；较好的是，L4是-C(O)-；(g)P是环氧烷聚合物，选自线性聚环氧烷、分支聚环氧烷和星形聚环氧烷；较好的是，P是线性聚环氧烷(其中的线性聚环氧烷宜为聚环氧丙烷均聚物或共聚物，或者是聚环氧乙烷均聚物或共聚物)或是分支聚环氧烷；最好，P是线性聚环氧烷(其中的线性聚环氧烷宜为聚环氧丙烷均聚物或聚环氧乙烷均聚物，最好是聚环氧乙烷均聚物)；(h)n是整数1-100；其中的P是线性聚环氧烷，n以1或2为佳，最好是1；当P是分支聚环氧烷时，n以2-30为佳，2-20更好，2-10最好；当P是星形聚环氧烷时，n以4-100为佳；(i)Q可不存在，或是-O-；最好是-O-；而且，(j)A可不存在，或选自烷基，烯基，环烷基，芳基，芳基烷基，芳基烯基，Z’，其中的Z’是饱和、不饱和、芳性的、单环或多环碳环或杂环，-C(O)-Z’和-C(O)-R15-CF3-，其中的R15可不存在或是烷基，和 其中的L1’、L2’、L3’、Z’、X’、B1’和B2’与前文所述的L1、L2、L3、Z、X、B1和B2相同；较好的是，A是烷基(其中当A是烷基时、最好是甲基)或 (其中当A是 ，此时，L1=L1’，L2=L2’，L3=L3’，Z=Z’、X=X’，B1=B1’和B2=B2’)；该化合物不是以以下结构为特征的(Ⅰ) 其中的m是整数3-500。
本领域一般技术人员可以理解，某些本发明组合物中将含有互变异构体。在显示组分的互变异构体A时，应当理解，尽管没有特别显示，但仍包括该组分的互变异构体B和C。参见以下图解 聚环氧烷在此，P是环氧烷聚合物，选自线性聚环氧烷、分支聚环氧烷和星形聚环氧烷。
线性聚环氧烷在此，线性聚环氧烷可以是烯化氧单体的均聚物，或仅烯化氧或烯化氧与一种或多种其他单体的共聚物，所述的其他单体的结构不同于烯化氧。当线性聚环氧烷是共聚物时，共聚物可以含任意排列方式的单体。例如，共聚物可含有规则重复(例如，-A-B-A-B-A-B)，无规重复(例如-A-A-B-A-B-B)，或者是嵌段共聚物(例如，-A-A-A-B-B-B)。
当P是线性聚环氧烷时，本发明化合物具有优选平均分子量350-20,000道尔顿，较好的是2,000-15,000道尔顿的平均分子量，更好的是3,000-10,000道尔顿的平均分子量，最好的是3,000-5,000道尔顿的平均分子量。一个例外是，当A是 时，如果P是线性聚环氧烷，化合物的优选平均分子量是400-35,000道尔顿，较好的是1,500-20,000道尔顿的平均分子量，更好的是3,400-10,000道尔顿的平均分子量，最好的是3,400-8,000道尔顿的平均分子量。
同理，线性聚环氧烷以含5-1000个单体单元为佳，约20-500个更好，约60-250个更好，最好约60-200个。
较好的是，聚环氧烷由环氧乙烷和/或环氧丙烷单体单元构成。在本发明优选实施例之一中，线性聚环氧烷是环氧乙烷单体或环氧丙烷单体的均聚物。线性均聚环氧乙烷可表示为 其中t是环氧乙烷重复单体单元的数量。线性均聚环氧丙烷可表示为 其中t是环氧丙烷重复单体单元的数量。
在此，线性共聚聚环氧烷可以是仅烯化氧单体单元的共聚物，或由烯化氧单体单元与另一种或多种结构与之不同的其他单体单元共聚而成。当线性聚环氧烷是仅烯化氧单体的共聚物时，最好，全部单体单元中约20-99％是环氧乙烷单体，约1-80％是环氧丙烷单体。
当线性聚环氧烷是烯化氧单体与另一种或多种结构与之不同的其他单体单元的共聚物时，较好的是，全部单体单元中约50-99％是烯化氧单体，约70-99％是烯化氧单体更好，最好，约80-99％是烯化氧单体。
合适的环氧烷线性聚合物实例之一是双官能、分子量2000、以丙胺封端的聚乙二醇，即Huntsman Chemical Corp.,Houston,Texas的JeffamineED2003。以下非限定性实例进一步显示的是环氧烷线性共聚物 其中t、t’和t”各自代表重复单元数； 其中t、t’和t”各自代表重复单元数；以下非限定性实例进一步显示的是烯化氧单体与另一种或多种结构与之不同的其他单体单元共聚而成的环氧烷线性共聚物 (可购自Shearwater Polymers,Inc.)，其中的t、u和t’各自代表重复单体单元数； (可购自Gelest,Inc.)，其中的t、u和t’各自代表重复单体单元数；还有 (可购自Gelest,Inc.)，其中的t、u和t’各自代表重复单体单元数；
分支聚环氧烷为了提高P的官能度可采用多“臂”聚合物，例如分支聚环氧烷。分之聚环氧烷由连接在一个或多个官能性单体上的线性环氧烷聚合物构成。官能性单体即带有反应性官能团的单体。这些反应性官能团可用来与其他官能团，例如环氧烷线性聚合物上的羟基结合。此类官能团例如但不限于羧酸、醇和胺。
当P是分支聚环氧烷时，全部单体单元中约50-99％是烯化氧单体单元，约70-99％更好，约80-99％最好。
当P是分支聚环氧烷时，本发明化合物的平均分子量宜为5,000-100,000道尔顿，约7,000-50,000道尔顿更好，约10,000-50,000道尔顿最好。
以下非限定性实例进一步说明分之聚环氧烷及其衍生物，例如其水解产物 其中的t和u各自代表重复单元数； 其中的t、t’、t’’和u各自代表重复单元数； 其中的t和u各自代表重复单元数，R选自H和烷基。所述聚合物还包括其类似物，例如发生烷氧基化(例如乙氧基化)时，例如 其中t、u和u’各自代表重复单体单元的数量，R选自H和烷基；同理， 其中t、u和u’各自代表重复单体单元的数量； 其中t和u各自代表重复单体单元的数量； 其中t、t’、t’’和u各自代表重复单体单元的数量； (乙氧基化的三羟甲基丙烷)其中t、t’、t’’和u各自代表重复单体单元的数量；星形聚环氧烷星形聚环氧烷可用来进一步提高P的官能度。有关制备星形聚环氧烷的论述可参见Gnanou,Y.,P.Lutz和P.Rempp.的“星形聚环氧烷的合成”，Makromolecular Chemistry,Vol.189(1988)pp.2885-2892。而且，许多星形聚环氧烷是购买得到的。所述星形聚环氧烷具有一个核心，它可以但不一定必需聚合成多核。所述核具有预定数量的活性位点，线性或分支聚环氧烷则与这些活性位点结合，形成已知数量的臂。参见，美国专利5,648,506,Desai等，1997。可用于星形聚环氧烷的核心例如但不限于二乙烯基苯、聚二乙烯基苯、糖(包括环糊精)和乙二胺。“臂”的数量以4-100为宜。
当P是星形聚环氧烷时，全部单体单元中约80-99％是烯化氧单体，约90-99％更好，约95-99％最好。
当P是星形聚环氧烷时，本发明化合物的分子量宜为10,000-500,000道尔顿，约10,000-100,000更好，约10,000-50,000最好。
以下例举的是一四臂星形聚环氧烷 其中的t是重复单体单元数。
以下更具体地例举了一个以乙二胺为核的星形聚环氧烷 其中，t和u各自代表重复单体单元数。
本发明化合物的其他例子以下非限定性实施例进一步说明本发明的多种化合物 其中R12选自H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基和-AA；R13是H；D选自-O-、-S-和-NH-；m是整数5-1000，20-500较好，60-250更好，60-200最好；和 本发明化合物的制备方法本发明化合物根据本领域熟知的方法来制备。制备本发明化合物的起始物是已知的，用已知方法制备的，或是购来的。
众所周知，有机化学领域的熟练技术人员可在没有其他指导的情况下对有机化合物进行各种标准操作。例如标准教科书，例如J.March的AdvancedOrganic Chemistry,Jonh Wiley＆Sons,1992中所述的那些。
熟练技术人员显而易见的是，最好在对化合物中其他官能团进行遮蔽或保护后才进行某些反应，这样可提高反应得率和/或避免副反应。经常，熟练技术人员利用保护基来提高得率或避免副反应。这类反应可参见文献记载，也是熟练技术人员所已掌握的。许多此类操作的实例可参见，例如，T.Greene的Protecting Groups in Organic Synthesis,Jonh Wiley＆Sons,1981。
本发明化合物可具有一个或多个手性中心。因此，可以用手性起始物、手性催化剂或溶剂选择性地制备一种光学异构体(包括非对映异构体和对映异构体)多于另一种；或者同时制得两种立体异构体或光学异构体，包括非对映异构体和对映异构体。因为本发明化合物可能以外消旋混合物的形式存在，光学异构体混合物(包括非对映异构体和对映异构体)或立体异构体混合物可用已知方法，例如用手性盐和手性层析法来分离。
此外，众所周知，光学异构体(包括非对映异构体和对映异构体)或立体异构体之一的某些特性可能优于另一种。因此，在本发明的描述和权利要求中，在提及外消旋混合物时，显然包括各自不含对方的两种光学异构体(包括非对映异构体和对映异构体)或立体异构体。
以下是制备环氧烷聚合物的酯和酰胺的一般合成方法。此外，非限定性实施例更具体的说明了制备本发明各种化合物的方法。
本发明使用了以下缩写反应试剂 缩写N,N-二甲基甲酰胺 DMFN,N-二甲基乙酰胺 DMA1-甲基-2-吡咯烷酮 NMP1,3-二环己基碳二亚胺 DCC1,3-二异丙基碳二亚胺 DIC盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-碳二亚胺EDCI4-二甲基氨基吡啶 DMAP1-羟基苯并三唑水合物 HOBt聚环氧烷的酯化将一端可选性地甲基醚封端并具有至少一个游离羟基的环氧烷聚合物溶于酯化溶剂。优选的酯化溶剂包括但不限于乙腈、DMF、DMA、p-二噁烷、NMP、二氯甲烷和氯仿。更好的溶剂包括乙腈、DMF、p-二噁烷、NMP和二氯甲烷。最好的是二氯甲烷、DMF和NMP。
在惰性气氛下，常温下，聚合物与适当保护羧酸充分溶于合适的溶剂中。然后加入偶合剂。偶合剂包括但不限于DCC、DIC、EDCI。若加入0.1-10.0当量的DMAP，聚环氧烷的酯化更容易。
一般在常温下搅拌反应8-18小时。可用二氧化硅TLC和Dragendorff试剂(6.6g氯化钡、0.11g碱式硝酸铋和2.7g碘化钾在水(73ml)和乙酸(15ml)中所成的溶液)监测反应的完成；特征性的橙色显示聚环氧烷衍生物的存在。反应完全后，过滤反应液，在-10℃至25℃(0-4℃更好)之间，用乙醚稀释滤液，直到看到沉淀。或者，在-10℃至25℃(0-4℃更好)之间，将滤液倒入快速搅拌着的过量乙醚中，沉淀出酯化聚合物。收集沉淀，用醚洗涤，干燥，称重。如有必要，通过热乙醇结晶来进一步纯化。
可用与上述类似的条件，用合适的起始物和反应试剂来制备酰胺，这些对本领域熟练技术人员来说显而易见。
以下非限定性实施例进一步阐明了本发明的组分，其中包括既非聚环氧烷的酯亦非聚环氧烷的酰胺的实施例实施例1 N-4-胍基苯甲酰基-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚盐酸盐2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚(Mn约5000,0.50g,0.1mmol)，4-胍基苯甲酸，盐酸盐(0.22g,1mmol)和HOBt(0.14g,1mmol)溶于NMP与二氯甲烷的混合物(1∶1,v∶v)(3ml)中。加入1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)(0.21g,1mmol)，常温下搅拌反应过夜。过滤混合物，将滤液倒入冷的醚中。收集沉淀，用乙醚洗涤，用热乙醇重结晶，得N-4-胍基苯甲酰基-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚盐酸盐，呈白色粉末。
B．N-甘氨酰基-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚三氟乙酸盐
将A的产物(0.93g,0.2mmol)溶于12ml 50％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液，常温下搅拌4小时。反应混合物稀释在冷的醚中，得到白色沉淀，过滤回收，得到N-甘氨酰基-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚三氟乙酸盐。
C．N-[N-(4-胍基苯甲酰基)-甘氨酰基]-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚甲磺酸盐将B的产物(0.9g,0.19mmol)，4-胍基苯甲酸甲磺酸盐(0.5g,10eq.),三乙胺(leq.)和DMAP(0.2g,10eq.)溶于25ml DMF。加入DCC(0.4g,10eq.),氩气氛下，常温下，搅拌溶液18小时。过滤，滤液稀释在冷的醚中，直到看到沉淀。回收沉淀，用热乙醇重结晶，得到白色固体状的N-[N-(4-胍基苯甲酰基)-甘氨酰基]-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚甲磺酸盐。
用相应的起始物，按照以上实施例2的方法制备以下化合物
A．N-[N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酰基]-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚氩气氛下，常温下，2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚(Mn约5000,1.0g,0.2mmol),N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酸(0.2g,5eq.)和HOBt(0.14g,5eq.)溶于20ml DMF，搅拌。10分钟后，加入DCC(0.2g,5eq.)，搅拌反应18小时。过滤反应物，在冷的醚中稀释滤液，形成白色沉淀。收集白色沉淀，经热乙醇重结晶，得N-[N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酰基]-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚。
B．N-甘氨酰基-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚三氟乙酸盐将A的产物(0.93g,0.2mmol)溶于12ml 50％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液，常温下搅拌4小时。反应混合物稀释在冷的醚中，得到白色沉淀，过滤回收，得到N-甘氨酰基-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚三氟乙酸盐。
C．N-[N-(4-羟基苯甲酰基)-甘氨酰基]-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚将B的产物(0.2g,0.04mmol)溶于10mlDMF中，氩气氛下常温搅拌。加入一当量三乙胺。加入HOBt(10eq.)和4-羟基苯甲酸(10eq.)。10分钟后加入DCC(0.83g,10eq.)，搅拌反应过夜。过滤，滤液稀释在冷的醚中，直到看到沉淀。回收沉淀，以热乙醇重结晶，得到白色固体状的N-[N-(4-羟基苯甲酰基)-甘氨酰基]-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚。
D．N-[N-4-(4-胍基苯甲酰氧基)-苯架酰基甘氨酰基]-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚甲磺酸盐将C的产物(0.15g,0.03mmol)，4-胍基苯甲酸甲磺酸盐(0.083g,0.3mmol)和DMAP(0.05g,0.4mmol)溶于10ml DMF。加入DCC(0.062g,0.3mmol)，氩气氛下，常温下，搅拌溶液18小时。过滤出溶液，滤液稀释在冷的醚中，直到看到沉淀。回收沉淀，用热乙醇重结晶，得到白色固体状的N-[N-4-(4-胍基苯甲酰基氧基)-苯甲酰基甘氨酰基]-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚甲磺酸盐。
实施例4 N-(4-胍基苯甲酰基)-甘氨酰基-聚(乙二醇)一甲基醚盐酸盐A．N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酰基-聚(乙二醇)一甲基醚将聚(乙二醇)一甲基醚(Mn约5000,5g,1.0mmol),N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酸(1.75g,10mmol)和DMAP(0.12g,1mmol)溶于40ml DMF。向该溶液中加入DCC(2.06g,10mmol)，混合物在常温下搅拌18小时。过滤反应物，滤液稀释在冷的醚中。过滤收集形成的白色沉淀，用醚洗涤3次，得N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酰基-聚(乙二醇)一甲基醚。固体以热乙醇重结晶。
B．甘氨酰基-聚(乙二醇)一甲基醚三氟乙酸盐
将A的产物(1.03g,0.21mmol)溶于20ml 50％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液，常温下搅拌4小时。反应混合物稀释在冷的醚中，得到白色沉淀，过滤回收，得到甘氨酰基-聚(乙二醇)一甲基醚。
C．将B的产物(0.2g,0.04mmol)溶于4-胍基苯甲酸甲磺酸盐(0.086g,0.4mmol)、HOBt(0.054g,0.4mmol)和10ml DMF中。先加入三乙胺(6μl)，然后一次性加入DCC(0.083g,0.4mmol)，常温下搅拌过夜。过滤，滤液稀释在醚中，形成沉淀。回收沉淀并用醚洗涤，得到白色粉末。用热乙醇重结晶，得到白色固体状的N-(4-胍基苯甲酰基)-甘氨酰基-聚(乙二醇)一甲基醚盐酸盐。
实施例5 N-[4-(4-胍基苄基氧基)-苯甲酰基]-甘氨酰基-聚(乙二醇)一甲基醚甲磺酸盐A．N-(4-羟基苯甲酰基)-甘氨酰基-聚(乙二醇)一甲基醚
将甘氨酰基-聚(乙二醇)一甲基醚，三氟乙酸盐(按照实施例4A-4B制备；0.2g,0.038mmol)溶于10ml DMF，氩气氛和常温下搅拌。向该溶液中加入三乙胺(1当量)。加入HOBt(0.06g,0.44mmol)和4-羟基苯甲酸(0.06g,0.43mmol)。加入DCC(0.09g,10eq.)，搅拌反应16小时。回收得到白色固体状产物N-(4-羟基苯甲酰基)-甘氨酰基-聚(乙二醇)一甲基醚。
B．N-[4-(4-胍基苄基氧基)-苯甲酰基]-甘氨酰基-聚(乙二醇)一甲基醚甲磺酸盐将A的产物(0.132g,0.03mmol)、4-胍基苯甲酸甲磺酸盐(0.09g,0.33mmol)和DMAP(0.05g,0.4mmol)溶于10ml DMF中。加入DCC(0.07g,0.32mmol)，氩气氛和常温下搅拌18小时。过滤溶液，用冷的乙醚稀释滤液，直到看到沉淀。用热乙醇重结晶回收到的沉淀，得到白色固体状的N-[4-(4-胍基苄基氧基)-苯甲酰基]-甘氨酰基-聚(乙二醇)一甲基醚甲磺酸盐。
实施例6 (Nα-4-胍基苯甲酰基-Nε-苄氧基羰基-L-赖氢酰基)-聚(乙二醇)一甲基醚盐酸盐A．(Nα-(叔丁氧基羰基)-Nε-苄氧基羰基-L-赖氨酰基)-聚(乙二醇)一甲基醚
将聚(乙二醇)一甲基醚(Mn约5000,2g,0.4mmol)加入反应容器。加入Nα-Boc-Nε-苄氧基羰基-L-赖氨酸(1.522g,4.0mmol)和DMAP(0.010g，0.08mmol)，将混合物溶于15ml DMF。加入DCC(0.825g,4.0mmol)，反应溶液在氩气氛下搅拌18小时。过滤所得混合物，固体用二氯甲烷洗涤。合并滤液，真空浓缩至10ml左右，然后倒入快速搅拌中的150ml醚中。用多孔玻璃过滤器(glass frit)收集沉淀，用醚洗涤，减压干燥。用热乙醇重结晶粗制粉末，收集在多孔玻璃过滤器上，用醚洗涤，减压干燥，得到白色粉末状Nα-(叔丁氧基羰基)-Nε-苄氧基羰基-L-赖氨酰基-聚(乙二醇)一甲基醚。
B．(Nε-苄氧基羰基-L-赖氨酰基)-聚(乙二醇)一甲基醚三氟乙酸盐A的产物与10ml 50％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液常温下反应4小时。将溶液倒入150ml乙醚中，将生成的沉淀收集在多孔玻璃过滤器上，用醚洗涤，减压干燥，得到白色固体状(Nε-苄氧基羰基-L-赖氨酰基)-聚(乙二醇)一甲基醚三氟乙酸盐。
C．(Nα-4-胍基苯甲酰基-Nε-苄氧基羰基-L-赖氨酰基)-聚(乙二醇)一甲基醚盐酸盐将B产物(0.1g,0.02mmol)加在带有磁力搅拌棒的反应容器中。加入HOBt(0.03g,0.2mmol)和4-胍基苯甲酸盐酸盐(0.04g,0.2mmol)，然后将混合物溶解在2ml二氯甲烷和1ml NMP中。先加入三乙胺(5.6μl)，然后加入DCC(0.04g,0.2mmol)，所得溶液在氩气氛下常温下搅拌16小时。过滤所得混合物，固体以二氯甲烷洗涤。合并滤液，倒入醚中。将生成的沉淀收集在多孔玻璃过滤器上，用乙醚洗涤。白色粉末经热乙醇重结晶，得到白色固体状的(Nα-4-胍基苯甲酰基-Nε-苄氧基羰基-L-赖氨酰基)-聚(乙二醇)一甲基醚盐酸盐。
实施例7 二-[N-(4-胍基苯甲酰基)-甘氨酰基]-聚(乙二醇)甲磺酸盐将二-甘氨酰基-聚(乙二醇)盐酸盐(Mn约3400,0.4g,0.12mmol),HOBt(0.318g,2.35mmol)和4-胍基苯甲酸甲磺酸盐(0.65g,2.35mmol)加入反应容器，将混合物溶于二氯甲烷(8ml)。先加入二异丙基乙基胺(45μl)，接着加入4ml NMP。加入DCC(0.49g,2.35mmol)在2ml二氯甲烷中所成的溶液，所得溶液在氩气氛下常温下搅拌40小时。过滤混合物，滤液用乙醚稀释，将生成的沉淀收集在多孔玻璃过滤器上。将所得白色粉末溶于热乙醇，过滤，放入冰箱(4℃)。将所得晶体收集在多孔玻璃过滤器上，先用冷乙醇洗涤，接着用乙醚洗涤，减压干燥，得到白色粉末状二-[N-(4-胍基苯甲酰基)-甘氨酰基]-聚(乙二醇)甲磺酸盐。
实施例8 二-[N-(4-胍基苯甲酰基)-甘氨酰基]-聚(乙二醇)甲磺酸盐A．二-(N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酰基)-聚(乙二醇)将聚乙二醇(Mn约8000，10g,1.25mmol),N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酸(2.19g,12.5mmol)和DMAP(0.092g,0.75mmol)加入反应容器，将混合物搅拌溶解在100ml无水DMF中。加入DCC(2.58g,12.5mmol)，所得溶液在氩气氛和常温下搅拌18小时。过滤所得混合物，将滤液倒入900ml醚中。所得沉淀收集在多孔玻璃过滤器上，用200ml乙醚洗涤，减压干燥，得到二-(N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酰基)-聚(乙二醇)固体。
B．二-甘氨酰基-聚(乙二醇)三氟乙酸盐将A的固体加入反应容器，与50ml三氟乙酸(50％的二氯甲烷溶液)搅拌反应1小时。将溶液倒入800ml乙醚中，所得沉淀收集在多孔玻璃过滤器上，用200ml乙醚洗涤，减压干燥。
C．二-[N-(4-胍基苯甲酰基)-甘氨酰基]-聚(乙二醇)甲磺酸盐将B的产物(9.6g,1.2mol),HOBt(1.620g,12mmol)和4-胍基苯甲酸甲磺酸盐(3.30g,12mmol)加入反应容器，将混合物搅拌溶于100ml DMF中。先加入三乙胺(350μl)，接着加入DCC(2.48g,12mmol)，混合物在氩气氛下搅拌16小时。过滤混合物，将滤液倒入800ml醚中。将所得沉淀收集在多孔玻璃过滤器上，用200ml醚洗涤，减压干燥。将所得白色沉淀溶于热乙醇(400ml)，过滤，冰箱(4℃)内放置72小时。将生成的晶体收集在多孔玻璃过滤器上，先用冷乙醇(200ml)洗涤，接着用醚(3×200ml)洗涤，减压干燥，得到白色固体状的二-[N-(4-胍基苯甲酰基)-甘氨酰基]-聚(乙二醇)甲磺酸盐。
实施例9 N-[4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯甲酰基]-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚A．N-(4-羟基苯甲酰基)-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚将2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚(Mn约5000,1g,0.2mmol)，4-羟基苯甲酸(0.14g,1.0mmol)和HOBt(0.14g,1.0mmol)溶于12ml DMF中。加入DCC(0.206g,1mmol)，所得溶液氨气氛和常温下搅拌18小时。过滤混合物，将滤液倒入200ml乙醚中。将所得沉淀收集在多孔玻璃过滤器上，用醚洗涤，减压干燥，得到白色粉末。
B．N-[4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯甲酰基]-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚甲磺酸盐将A的产物(0.89g,0.18mmol)、4-胍基苯甲酸甲磺酸盐(0.25g,0.89mmol)和DMAP(0.02g,0.15mmol)溶于10ml DMF中。加入DCC(0.18g,0.89mmol)，混合物在氩气氛下搅拌20小时。过滤混合物，将滤液倒入200ml醚中。将所得沉淀收集在多孔玻璃过滤器上，用醚洗涤，减压干燥。将所得白色粉末溶于热乙醇(75ml)，过滤，冰箱(4℃)内放置72小时。将生成的晶体收集在多孔玻璃过滤器上，先用冷乙醇洗涤，接着用乙醚洗涤，减压干燥，得到白色粉末状的N-[4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯甲酰基]-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚甲磺酸盐。
实施例10 N-(4-苄脒基)-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚盐酸盐
A．N-(4-氰基苯甲酰基)-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚将0.1g(0.02mmol)2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚(Mn约5000)和三乙胺(1.1eq.)溶于10ml二氯甲烷中。氩气氛下搅拌该溶液，同时，加入4-氰基苯甲酰氯(1.1eq.)。搅拌溶液1小时，然后倒入冷醚中，生成N-(4-氰基苯甲酰基)-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚，过滤收集。
B．N-(4-苄脒基)-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚盐酸盐将A的产物(0.06g,0.012mmol)溶于3ml吡啶。加入三乙胺(0.2ml)。溶液以硫化氢气体饱和，常温下搅拌18小时。在棕绿色溶液中通入氩气，然后用5ml二氯甲烷稀释。该溶液然后用醚稀释，直到看到沉淀。收集沉淀，转移到另一容器中的4ml p-二噁烷中。向该浅黄色溶液中加入0.2ml碘甲烷，溶液在常温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，然后溶于3ml甲醇。加入乙酸铵(0.02g)，混合物回流加热4小时。去除甲醇，残留物用冷的醚处理。收集得到生成的N-(4-苄脒基)-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚盐酸盐。
实施例 11 N-[4-(氨基亚氨基甲基)苯氧基]-乙酰基-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚氢碘酸盐
A．N-溴乙酰基-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚将2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚(0.4g,0.08mmol,Mn约5000)和HOBt(0.11g,0.8mmol)溶于二氯甲烷(3ml)。先加入溴乙酸(0.11g,0.8mmol),接着加入DCC(0.17g,0.8mmol)。加入NMP(0.5ml)，混合物常温下搅拌1小时。过滤混合物，将滤液倒入冷乙醚中。收集生成的N-溴乙酰基-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚，不再纯化。
B．N-(4-氰基苯氧基)-乙酰基-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚将A的产物加到含4-氰基苯酚(0.03g,0.24mmol)的反应容器中，将混合物溶于无水DMF(5ml)中。加入无水碳酸铯(0.1g,0.32mmol)，混合物在常温下搅拌18小时。过滤浑浊的溶液，真空浓缩滤液。向溶液中加入醚，形成黄色沉淀，收集沉淀，以醚洗涤。将沉淀溶于二氯甲烷(2ml)，过滤，倒入醚。收集所得沉淀，用10％异丙醇的醚溶液洗涤，接着以醚洗涤，然后减压干燥。固体经热乙醇重结晶，得到米白色粉末状的N-(4-氰基苯氧基)-乙酰基-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚。
C．N-[4-(氨基亚氨基甲基)苯氧基]-乙酰基-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚氢碘酸盐将B的产物(0.22g,0.04mmol)溶于三乙胺(200μl)与吡啶(2.0ml)所成的混合物中。溶液以硫化氢气体饱和，常温下搅拌18小时。在溶液中通入氩气，然后用二氯甲烷(1ml)稀释。将混合物倒入冷的乙醚中，收集生成的沉淀，用醚洗涤，减压干燥。将溶液转移到含p-二噁烷(2ml)另一反应容器中，加入碘甲烷(0.2ml)。氩气氛下，混合物在50℃加热1.5小时。真空去除挥发性物质，将残留物溶于甲醇(2ml)。加入乙酸铵(0.02g,0.2mmol)，在氩气氛下回流3小时，冷却至室温，搅拌过夜。真空去除挥发性物质，用2ml二氯甲烷研磨沉淀，过滤，将滤液倒入冷的乙醚中。收集形成的沉淀，经热乙醇重结晶，得到白色固体状的N-[4-(氨基亚氨基甲基)苯氧基]-乙酰基-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚氢碘酸盐。
实施例12 N-[4-(氨基亚氨基甲基)-苯甲酰基]-甘氨酰基-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚氢碘酸盐A．[N-(4-氰基苯甲酰基)-甘氨酰基]-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚将N-甘氨酰基-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚三氟乙酸盐(Mn约5000,0.2g,0.04mmol)和4-氰基苯甲酰氯(0.07g,0.4mmol)溶于三乙胺(200μl)与吡啶(2.0ml)所成的混合物中。溶液在常温下搅拌3小时，真空去除挥发性物质。将残留物溶于二氯甲烷，倒入冷乙醚中。收集生成的沉淀，用醚洗涤，减压干燥。所得固体经热乙醇重结晶，得到[N-(4-氰基苯甲酰基)-甘氨酰基]-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚。
B．N-[4-(氨基亚氨基甲基)-苯甲酰基]-甘氨酰基-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚氢碘酸盐将A的产物(0.14g,0.03mmol)溶于三乙胺(200μl)与吡啶(2.0ml)所成的混合物中。溶液以硫化氢气体饱和，常温下搅拌18小时。向棕绿色的溶液中通入氩气，然后用二氯甲烷(1ml)稀释。将混合物倒入冷的醚中，收集生成的沉淀，用醚洗涤，减压干燥。将固体转移到含p-二噁烷(2ml)的另一反应容器中，加入碘甲烷(0.2ml)。氩气氛下，混合物在50℃加热1小时。真空去除挥发性物质，将残留物溶于甲醇(2ml)。加入乙酸铵(0.013g,0.17mmol)，混合物在氩气氛下回流3小时，冷却至常温，搅拌过夜。真空去除挥发性物质，用2ml二氯甲烷研磨沉淀，过滤，将滤液倒入冷的醚中。收集形成的沉淀，经热乙醇重结晶，得到白色固体状的N-[4-(氨基亚氨基甲基)-苯甲酰基]-甘氨酰基-2-氨基乙基-聚(乙二醇)一甲基醚氢碘酸盐。
实施例13 N-[4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)-苯甲酰基]-甘氨酰基-聚(乙二醇)-甲基醚氢碘酸盐A．N-(4-氯甲基苯甲酰基)-甘氨酰基-聚(乙二醇)一甲基醚将甘氨酰基-聚(乙二醇)一甲基醚三氟乙酸盐(0.2g,0.04mmol)，HOBt(0.027g,0.2mmol)和4-氯甲基苯甲酸(0.034g,0.2mmol)溶于二氯甲烷(2ml)与NMP(1ml)所成的混合物中。加入DCC(0.04g,0.2mmol)和三乙胺(5.5μl)，混合物常温下搅拌18小时。过滤溶液，将滤液倒入醚中。收集生成的沉淀，用异丙醇/乙醚(1∶1 v∶v)洗涤，接着用醚洗涤，减压干燥得到白色固体状N-(4-氯甲基苯甲酰基)-甘氨酰基-聚(乙二醇)一甲基醚。
B．N-(4-氰基甲基苯甲酰基)-甘氨酰基-聚(乙二醇)一甲基醚将A的产物(0.16g，0.032mmol)溶于DMF(5ml)中。向其中加入氰化钠(0.016g,0.32mmol)，混合物50℃加热2小时。升至100℃再加热30分钟。让反应混合物冷却至常温，搅拌18小时。用二氯甲烷(2ml)稀释混合物，并过滤。将滤液倒入冷的醚中，用醚、异丙醇/乙醚(1∶1的v∶v)洗涤，接着用醚洗涤，减压干燥得到固体状N-(4-氰基甲基苯甲酰基)-甘氨酰基-聚(乙二醇)一甲基醚。
C．N-[4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)-苯甲酰基]-甘氨酰基-聚(乙二醇)一甲基醚氢碘酸盐将B的产物(0.15g,0.03mmol)溶于三乙胺(200μl)与吡啶(2.0ml)所成的混合物中。溶液以硫化氢气体饱和，常温下搅拌18小时。向溶液中通入氩气，然后用二氯甲烷(1ml)稀释。将混合物倒入冷乙醚，收集生成的沉淀，用醚洗涤，减压干燥。将固体转移到含p-二噁烷(2ml)的另一反应容器中，加入碘甲烷(0.2ml)。氩气氛下，混合物在50℃加热1小时。真空去除挥发性物质，将残留物溶于甲醇(2ml)。加入乙酸铵(0.014g,0.18mmol)，混合物在氩气氛下回流3小时，冷却至常温，搅拌过夜。真空去除挥发性物质，用2ml二氯甲烷研磨沉淀，过滤，将滤液倒入冷的醚中。收集形成的沉淀，经热乙醇重结晶，得到固体状的N-[4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)-苯甲酰基]-甘氨酰基-聚(乙二醇)一甲基醚氢碘酸盐。
实施例14 用DMF(15ml)吸收聚(乙二醇)-3-丙酸一甲基醚(0.18g,0.033mmol)。加入p-氨基苄脒二氢氯化物(0.08g,0.33mmol)、DMAP(0.04g,0.33mmol)和DCC(0.08g,0.33mmol)，常温下搅拌反应过夜。过滤混合物，滤液经醚稀释产生沉淀。收集沉淀，用醚洗涤3次，得到吸湿性固体，经冷冻干燥成为粉末。
实施例15 A．称取Tetronic 908(BASF)(1g,0.04mmol,Mn=25,000)，4臂星形环氧烷共聚物(环氧丙烷先与乙二胺反应，接着与环氧乙烷反应而得)，加入含N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酸(0.28g,1.6mmol)和DMAP(0.02g,0.16mmol)的反应容器中。将混合物溶于15ml DMF，加入DCC(0.33g,1.6mmol)。常温下搅拌24小时后，过滤混合物，将滤液倒入冷的醚中。用过滤漏斗收集生成的沉淀，用醚洗涤。
B．将A的产物溶于二氯甲烷(20ml)，与三氟乙酸(15ml)常温下反应1小时。将溶液倒入冷的醚中，用过滤漏斗收集生成的沉淀，用醚洗涤，减压干燥。
C．将B的产物(0.79g,0.03mmol)加入含4-胍基苯甲酸甲磺酸盐(0.18g,0.63mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(0.09g,0.64mmol)的反应容器中。将混合物溶于DMF(10ml)，加入三乙胺(0.1ml)。固体完全溶解后加入DCC(0.13g,0.63mmol)，常温下搅拌反应过夜。过滤反应混合物，将滤液倒入冷的醚中。收集生成的沉淀，用醚洗涤，经热乙醇重结晶，得到米白色粉末状产物。
实施例16 A．将Pluronic10-R8(BASF)(1g,0.22mmol,Mn约4550)加入含N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酸(Boc-甘氨酸)(0.77g,4.4mmol)和DMAP(0.08g,0.7mmol)的反应容器中。将固体溶于无水DMF，加入DCC(0.91g,4.4mmol)，常温下搅拌反应过夜。过滤形成的混合物，将滤液倒入200ml 1∶1乙醚/戊烷(v∶v)中。将生成的沉淀收集在多孔玻璃过滤器上，用另外的戊烷洗涤，减压干燥，不再纯化，直接使用。
B．将A的产物(0.75g,0.16mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，与三氟乙酸(10ml)常温下搅拌反应l小时。将滤液倒入200ml 1∶1乙醚/戊烷(v∶v)中。将生成的沉淀收集在多孔玻璃过滤器上，用戊烷洗涤，减压干燥。
C．将B的产物(0.5g,0.11mmol)加入含HOBt(0.3g,2.2mmol)、4-胍基苯甲酸甲磺酸盐(0.61g,2.2mmol)的反应容器中，将混合物溶于无水DMF。加入DCC(0.45g,2.2mmol)，常温下搅拌反应过夜。过滤反应混合物，将滤液倒入200ml 1∶1乙醚/戊烷(v∶v)中。将生成的沉淀收集在多孔玻璃过滤器上，溶于热乙醇，冷却至0℃，得到白色沉淀。收集沉淀，用戊烷洗涤，减压干燥。
实施例17
A．混合分支聚乙二醇(1.0g，0.1mmol,Mn约10,000)，N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(Boc-甘氨酸)(0.7g,4.0mmol)和DMAP(0.49g,4.0mmol)，溶于DMF。加入DCC(0.83g,4.0mmol)，氩气氛下，常温下搅拌反应18小时。过滤，将滤液稀释在冷的醚中，直到看到星形聚合物八-N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酰基-聚(乙二醇)白色沉淀。收集沉淀，干燥。
B．将A的产物溶于50％的三氟乙酸二氯甲烷溶液(10ml)，常温下搅拌3小时。将反应液稀释在冷的醚中，直到看到星形的八-甘氨酰基-聚(乙二醇)聚合物沉淀。过滤收集该三氟乙酸盐产物。
C．将B的产物(0.5g,0.05mmol)、4-胍基苯甲酸甲磺酸盐(1.1g,4.0mmol)、三乙胺(1eq.)和HOBt(0.54g,4.0mmol)溶于DMF(25ml)。向其中加入DCC(0.83g,4.0mmol)，常温下搅拌18小时。过滤，将滤液倒入冷的醚中，生成所需产物，将其收集在多孔玻璃过滤器上，用醚洗涤，干燥。
本发明化合物的使用方法本发明的化合物、组合物和方法可广泛用于保健、皮肤、毛发、口腔、美容和个人护理。此外，本发明的化合物、组合物和方法可用于洗涤、硬表面的清洁、园艺和涂料，即需要酶抑制的各种应用场合。例如，本发明可用于防治尿布疹、痤疮、牙周病和肥胖。所述化合物还可用作避孕药和药物的递送系统。所述化合物是以下酶的抑制剂，例如脂肪酶、丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶和天冬氨酸蛋白酶。更具体地说，所述酶包括脂肪酶、羧肽酶A、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、胰蛋白酶和亮氨酸氨肽酶。以下化合物、组合物和方法的实施例不限定本发明，而是指导熟练技术人员使用本发明的化合物、组合物和方法。
测定酶抑制剂对某种酶的特异性属于本领域技术人员的常规技能。体外和体内测定酶抑制作用的合适试验已为人熟知，并可参考文献。例如，本发明化合物可用分离的脂肪酶、羧肽酶A、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、胰蛋白酶和亮氨酸氨肽酶来筛选。为了提供进一步的指导，以下给出测定化合物对酶(具体地说是蛋白酶和脂肪酶)抑制活性的试验。
实施例A
粪便蛋白酶抑制试验为了测定粪便蛋白酶抑制性化合物的活性，可用测定蛋白酶活性的标准蛋白酶活性试验来测试本发明化合物收集婴儿的粪便，不要与尿液混合，与水混合成1∶4(w∶w)的混合物。通过均质化作用或超声波处理将混合物充分混合成均匀的悬浮液。用后文所述的反应缓冲液稀释粪便到一定浓度，当加到蛋白酶底物中时，水解底物5-60分钟。用这样的方法，可在含20mM CaCl2和0.3mM被测组合物的pH8.2，50nMTris-HCl缓冲液中测定粪便胰蛋白酶的活性；在含20mM CaCl2和0.05mM被测组合物的pH7.6，50mM Tris-HCl缓冲液中测定粪便糜蛋白酶活性；在含被测组合物的pH7.2，50mM磷酸钠溶液中测定亮氨酸氨肽酶的活性。为了测定组合物的效力，将几个不同浓度的推定抑制组合物加入双份含反应缓冲液的粪便中，测定酶活性的抑制情况。IC50为100μM或更低的化合物是本发明的优选化合物。更好的是IC50至IC90甚至IC80至IC90为100μM或更低的化合物。
实施例B抑制IL-1α产生的体外皮肤试验可如下体外测定本发明化合物预防皮肤对粪便和粪便酶的促炎反应的效力由表皮组织获取人角质形成细胞，在表面覆盖了尼龙网的塑料培养皿中，将其培养在无血清培养基中，直至铺满。然后将网面提升到气-液界面，促进类似于体内的多层排列的分化和形成，包括形成明确的角质层。各种促进角质形成细胞生长和分化的细胞培养系统均可使用。一种合适的市售细胞培养系统是Epiderm(MatTek Corporation)。
收集婴儿的粪便，不要与尿液混合，用磷酸盐缓冲液(PBS)(pH7.2-7.4)稀释。通过均质化作用或超声波处理将混合物充分混合成均匀的悬浮液。为了测定粪便酶活性导致的IL-1α产生，取一份均质物，用PBS稀释，加到培养皿中对照培养物的表面。为了测定蛋白酶活性导致的IL-1α生成的抑制，取一定量的推定抑制剂(化合物)加入经稀释的均质物中(其余组分同前)，然后加到测试培养物的表面。在受控气氛中培养。在选定时刻，收获对照培养物和被测抑制剂测试培养物，以及基础培养基。用已知方法测定培养基中有无IL-1α。例如，测定IL-1α的一种合适方法是市售的R＆D System的Quantikine酶联免疫吸附法。
如下计算因化合物(抑制剂)存在，IL-1α产生减少的百分比 本发明化合物在吸收制品中的应用作为举例，本发明化合物可用于防治与例如尿布疹有关的炎症、刺激和/或皮肤损伤。
本发明化合物可通过吸收制品来传递。在此，“吸收制品”指吸收并容留机体排泄物的制品。例如但不限于卫生巾、衬裤和内用棉条等女用卫生制品，尿片，失禁症用内裤，尿片固定制品，制服裤，等等。
较好的是，本发明的化合物通过吸收制品例如尿片来传递。在此，“尿片”指一般给婴儿和失禁症患者使用的吸收制品，穿着于下身。换言之，“尿片”包括婴儿尿片、制服裤、失禁症用内裤，等。
适合本发明使用的组合物参见，例如，1997年9月10日提交的美国专利申请08/926,532和08/926,533,1997年3月4日授权的美国专利5,607,760,1997年3月11日授权的美国专利5,609,587,1997年6月3日授权的美国专利5,635,191和1997年7月1日授权的美国专利5,643,588。
在优选实施例中，本发明组合物包含本发明的化合物和皮肤护理载体。含本发明化合物的组合物除了作为向穿戴者皮肤传递有效浓度的化合物的载体之外，还可包含例如减少粪便在皮肤上黏附、具有皮肤-粪便屏障作用或为皮肤提供其他疗效(例如，柔软皮肤，保持或改善皮肤健康)的成分。
可用例如干粉或颗粒形式，或将其加入药学上和皮肤病学上认可的水性组合物中，如此将化合物加到吸收制品中。“水性”指各种亲水性载体，例如含水、醇、聚合水凝胶、弱碱、金属盐等的不会严重影响本发明化合物抑酶活性的载体。化合物还可以包含在油包水乳液中存在于疏水性组合物中，和/或作为水包油乳液中的水性组分。较好的是，组合物不进行pH缓冲，虽然，根据它在吸收制品中的预定位置，化合物/组合物的初始pH可能为3.5-9.5，较好的是，要直接接触皮肤的化合物/组合物的初始pH不低于3.5不高于7.5，更好的是6.8-7.4。
通过吸收制品传递时，本发明组合物含安全有效量的本发明化合物。当组合物通过吸收制品传递时，组合物宜含0.01-20wt％，更好的是1.0-10wt％，最好的是wt10％本发明化合物。
可以看出，本发明向皮肤传递的组合物中所用的包括皮肤护理载体在内的各种物质中，那些已经被证明是安全有效的皮肤护理剂的物质可以在此使用。这些物质包括美国食品和药物管理局(FDA)有关非处方人用护肤药物产品试行规定(21C.F.R.§347)中界定的Ⅰ类活性成分，目前包括尿囊素、氢氧化铝凝胶、炉甘石、可可脂、二甲基硅油、鳕鱼肝油(混合物)、甘油、高岭土、凡士林、羊毛脂、矿物油、鲨鱼肝油、白凡士林、滑石、外用淀粉、乙酸锌、碳酸锌、氧化锌，等。其他可用的是FDA(21C.F.R.§347)规定的Ⅲ类活性成分，目前包括活酵母细胞衍生物、尿囊素铝、乙酸铝、微孔纤维素、维生素D3、燕麦胶、盐酸半胱氨酸、右泛醇、秘鲁香脂油、蛋白质水解产物、外消旋甲硫氨酸、碳酸氢钠、维生素A，等。
许多FDA提到的护肤成分目前用在市售护肤产品中，例如A and D软膏，Vaseline凡士林凝胶，Desitin尿布疹药膏和Daily Care软膏，Gold Bond婴儿爽身药粉，Aquaphor护创膏，Baby Magic润肤露和Johnson’s UltraSensitive婴儿霜。象本发明组合物一样，可在上述市售产品中加入有效浓度的本发明化合物，并通过吸收制品传递，或直接涂到皮肤上。
如后文所述，用于将本发明化合物传递到穿戴者皮肤上的组合物，虽然不是必须，但其熔解特性最好使得它们常温下在制品与穿戴者接触的表面上比较稳定和集中，并能在体温下易于转移给穿戴者，并且，在极端储存条件下不致完全液化。较好的是，通过一般接触、穿戴者的活动和/或体温，组合物就很容易转移到皮肤上。因为组合物适宜基本固定在制品与穿戴者接触的表面上，所以只需较少的组合物提供所需的护肤作用。
在优选实施例中，所用的组合物是油溶液或油包水乳液。然而，组合物本身在常温下可以是固体(即，水相包裹在固体疏水相中)，更多情况下，是半固体。“半固体”表示，组合物的外观可以是半固体，但当剪切力提高时可使其流动。这是因为，虽然组合物所含主要是固体成分，但仍含有液体成分。较好的是，本发明组合物的零剪切粘度约1.0×106-1.0×108厘泊。更好的是，零剪切粘度约5.0×106-5.0×107厘泊。在此，“零剪切粘度”指剪切速度极低(例如1.0秒-1)条件下，用板锥粘度计(适用的如TA Instruments of New Castle,DE的CSL 100型)测定的粘度。本领域熟练技术人员可以看出，可用除高熔点组分之外的其他方法来使得组合物具有合适的粘度，所述粘度可通过将20℃的粘度-剪切速度曲线延长到零剪切速度来测定。
为了尽可能避免组合物的迁移，优选的组合物在常温下至少是半固体的。此外，组合物的最后熔点最好高于可能超过45℃的可能遇到的“紧迫”储存条件。具有以上熔解特性的代表性组合物，在美国专利5,643,588，美国专利5,607,760，美国专利5,609,587和美国专利5,635,191中有详细描述。具体地说，优选组合物应具有以下熔解特性
为了加强优选组合物的固定性，所配组合物的粘度应尽量提高以避免组合物在制品内流到不希望的位置。不幸的是，有些情况下，较高的粘度将抑制组合物向穿戴者皮肤的转移。所以必须进行权衡，使得粘度既高得足以使组合物集中在制品的表面，又不致于阻碍其向穿戴者皮肤的转移。在60℃，用旋转粘度计(合适的如Lab Line Instruments,Inc.,Melrose Park,IL的4537型)测定，组合物的适宜粘度一般约为5-500厘泊，较好的是5-300厘泊，更好的是5-100厘泊。使用粘度计时，用2号锭，60rpm转速。
对除本发明作为酶抑制剂的效用之外还想提供治疗和/或护肤作用的组合物来说，还可在护肤载体中加入合适的活性成分，得到一种或多种护肤剂或润肤剂。在此，“润肤剂”即提供抗湿抗刺激保护，软化、补充、涂覆、润滑、润湿、保护和/或清洁皮肤的物质。可以看出，前文所述的多种活性成分是“润肤剂”。在优选实施例中，这些润肤剂在常温即20℃下具有塑料或液体的粘度。
本发明所用的代表性润肤剂包括但不限于凡士林基润肤剂，蔗糖脂肪酸酯，聚乙二醇及其衍生物，保湿剂，脂肪酸型，乙氧基化烷基型，乙氧基化脂肪酸酯型，脂肪醇型，聚硅氧烷型，丙二醇及其衍生物，甘油及其衍生物(包括C12-28脂肪酸的甘油酯，乙酰甘油酯和乙氧基化甘油酯)，三甘醇及其衍生物，鲸蜡或其它蜡，脂肪酸，脂肪醇醚，尤其是脂肪链具有12-28个碳原子的，例如硬脂酸，丙氧基化脂肪醇，其他多元醇的脂肪酸酯，羊毛脂及其衍生物，高岭土及其衍生物，前文所述的各种规定的护肤剂，或其中多种。合适的凡士林基润肤剂包括链长约16-32个碳原子的烃，或烃混合物。以上链长的凡士林基的烃包括矿物油和凡士林(又称“矿物蜡”，“石油凝胶”和“矿物胶”)。
合适的脂肪酸酯型润肤剂包括C12-28，更好的是C16-22饱和脂肪酸与短链(C1-8，更好的是C1-3)一元醇所成的酯。此类酯的代表性例子包括棕榈酸甲酯，硬脂酸甲酯，月桂酸异丙酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，棕榈酸乙基己基酯，和其中多种。合适的脂肪酸酯润肤剂还可以是长链(C12-28，更好的是C12-16)醇与短链脂肪酸，例如乳酸所成的酯，例如乳酸月桂酯和乳酸鲸蜡酯。
合适的乙氧基化烷基型润肤剂包括平均乙氧基化程度约2-30的乙氧基化C12-22脂肪醇。较好的是，乙氧基化脂肪醇润肤剂选自乙氧基化十二烷，乙氧基化十六烷和乙氧基化十八烷，以及它们的混合物，它们的平均乙氧基化程度为2-23。此类烷基乙氧基化物的代表性例子有laureth-3(平均乙氧基化程度为3的乙氧基化十二烷)，laureth-23(平均乙氧基化程度为23的乙氧基化十二烷)，ceteth-10(平均乙氧基化程度为10的乙氧基化十六醇)和steareth-10(平均乙氧基化程度为10的乙氧基化十八醇)。这些烷基乙氧基化物润肤剂在一般与凡士林基的润肤剂(例如凡士林)混合使用，烷基乙氧基化物润肤剂与凡士林基润肤剂的重量比为1∶1-1∶5，更好的是1∶2-1∶4。
合适的脂肪醇型润肤剂包括C12-22脂肪醇，更好的是C16-18脂肪醇。代表性例子包括十六醇和十八醇，和它们的混合物。这些脂肪醇润肤剂一般与凡士林基润肤剂(例如凡士林)混合使用，其中脂肪醇润肤剂与凡士林基润肤剂的重量比为1∶1-1∶5，更好的是1∶1-1∶2。
其他合适的润肤剂包括聚硅氧烷化合物。通常，适合本发明使用的聚硅氧烷具有以下结构的硅氧烷单体单元 其中，各硅氧烷单元的R1和R2各自是H或烷基、芳基、烯基、芳基烷基、环烷基、卤代烃或其他基团。上述基团都可以是取代或非取代的。各单元的R1和R2可与相邻单元的对应官能团不同。此外，聚硅氧烷可以是直链、分支或环结构的。R1和R2各自还可以是其他硅官能团，例如但不限于硅氧烷、聚硅氧烷、硅烷和聚硅烷。R1和R2可含各种有机官能团，包括，例如，醇、羧酸、苯基和胺官能团。
烷基的例子是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、癸基、十八烷基，等。烯基的例子是乙烯基，烯丙基等。芳基的例子是苯基、联苯基、萘基等。芳基烷基的例子是苄基、苯乙基、苯丁基、甲苯基、二甲苯基，等。环烷基的例子是环丁基、环戊基、环己基，等。卤代烃基的例子是氯甲基、溴乙基、四氟乙基、氟乙基、三氟乙基、三氟甲苯基、六氟二甲苯基，等。
此处所用聚硅氧烷的粘度变化范围和一般的聚硅氧烷一样广泛，只要聚硅氧烷能流动或者可以使之流动，从而可涂到吸收制品上。这包括但不限于5-20,000,000厘斯的粘度(在37℃用玻璃粘度计测定)。较好的聚硅氧烷37℃的粘度约为5-5,000厘斯，更好的是约5-2,000厘斯，最好的是约100-1000厘斯。本身不流动的高粘度聚硅氧烷可用以下方法有效地沉积到吸收制品上，所述方法例如将聚硅氧烷乳化在表面活性剂中或用溶剂，例如己烷，配置成聚环氧烷溶液。后文将详细论述将聚硅氧烷润肤剂涂到吸收制品上的方法。
优选用于本发明的聚硅氧烷已在1991年10月22日授予Ampulski等的美国专利5,059,282中公开。在本发明组合物中用作润肤剂的特别好的聚硅氧烷包括苯基官能化聚甲基硅氧烷(例如Dow Corning 556化妆品级别的液体聚苯基甲基硅氧烷)和十六烷基或十八烷基官能化的二甲基硅油，例如Dow 2502和Dow 2503聚硅氧烷液。除以上用苯基或烷基官能团取代之外，还可以用氨基、羧基、羟基、醚、聚醚、醛、酮、酰胺、酯和巯基取代。以上有效取代基中，苯基、氨基、烷基、羧基和羟基组成的一族较好，其中又以苯基最好。
润肤剂在组合物中的含量取决于许多因素，包括具体所用的润肤剂，要达到的护肤效果，组合物中的其他组分，等。按总重计，组合物可含0-99.99％润肤剂。较好的是，按重量计，组合物可含约10-95％润肤剂，更好的是约20-80％，最好的是约40-75％。
合适的保湿剂包括甘油、丙二醇、山梨醇、三羟基硬脂精，等。
本发明护肤载体和组合物的另一或选和优选组分是能够使组合物(包含化合物、优选润肤剂和/或其他皮肤调理/保护剂)固定在制品之内或之上所需部位的物质。因为某些组合物中的优选润肤剂在20℃具有塑料和液体的粘度，即使受到中等剪切力，它们也会流动或迁移。在涂到吸收制品与穿戴者接触的表面或其他位置上时，尤其是在熔融状态下，润肤剂会不能集中在处理位置内或上，而是迁移或流向不希望其存在的制品的其他位置。
具体地说，如果润肤剂进入制品内部，它会因为本发明所用组合物中润肤剂和其他护肤剂的疏水性而影响制品的吸收性能。这还意味着，要达到治疗和/或保护效果，需要在制品上涂更多的润肤剂。增加润肤剂用量不仅提高了成本，而且使得制品加工过程中制品内芯吸收性受影响和组合物错误传递的情况进一步恶化。
固定剂可通过保持润肤剂主要集中在制品上组合物涂到的表面或区域而对抗润肤剂的迁移或流动倾向。据信，这在一定程度上是因为固定剂提高了前述润肤剂组合物的熔点和/或粘度。由于固定剂与润肤剂互溶(或借助于合适的乳化剂溶解在润肤剂中)，它将润肤剂限制在它所涂到的制品上与穿戴者接触的表面上或区域内。
固定剂可通过保持润肤剂主要集中在制品上组合物涂到的表面或区域而对抗润肤剂的迁移或流动倾向。据信，这在一定程度上是因为固定剂提高了前述润肤剂组合物的熔点和/或粘度。由于固定剂与润肤剂互溶(或借助于合适的乳化剂溶解在润肤剂中或分散于其中)，它将润肤剂限制在它所涂到的制品上与穿戴者接触的表面上或区域内。
较好的还有，将固定剂“锁在”它所涂到的制品上与穿戴者接触的表面上或区域内。这可以通过采用涂到制品上后能立即凝结(即固化)的固定剂做到。此外，从外面用鼓风机、风扇、冷却辊等冷却处理后的制品也能加速固定剂的结晶。
除了与润肤剂互溶或溶于润肤剂之外，固定剂的熔解特性最好可提供常温下为固体或半固体的组合物。在这方面，优选固定剂的熔点应至少约35℃。如此，则固定剂本身不会迁移或流动。优选固定剂的熔点至少约40℃。一般，固定剂的熔点在约50-150℃之间。
使用时，本发明的固定剂可选自多种物质，只要本发明化合物能够发挥出前文所述的抑酶特性。优选的固定剂包含以下物质C14-22脂肪醇，C12-22脂肪酸和乙氧基化C12-22脂肪醇，或它们的混合物，它们的平均乙氧基化程度约为2-30。优选的固定剂包括C16-18脂肪醇，最好是高熔点晶体，选自鲸蜡醇、硬脂醇、二十二醇，和它们的混合物。特别好的是鲸蜡醇与硬脂醇的混合物。较好的固定剂还包括C16-18脂肪酸，最好是棕榈酸、硬脂酸、或它们的混合物。特别好的是棕榈酸与硬脂酸的混合物。较好的固定剂还包括平均乙氧基化程度约5-20的乙氧基化C16-18脂肪醇。较好的是线性的脂肪醇、脂肪酸和乙氧基化脂肪醇。重要的是，以上优选固定剂，例如C16-18脂肪醇，能提高组合物的结晶速度，从而使组合物在基质表面上迅速结晶。
可用的其他类型固定剂包括多羟基脂肪酸酯、多羟基脂肪酸酰胺，和它们的混合物。优选的酯和酰胺其多羟基部分具有3个或3个以上游离羟基，而且是非离子性的。由于涂了组合物的制品可能对皮肤造成过敏，所以以上所述的酯和酰胺必须比较温和，而且对皮肤没有刺激。
适合本发明使用的多羟基脂肪酸酯具有以下结构 其中R是C5-31烃基，较好的是C7-19直链烷基或烯基，更好的是C9-17直链烷基或烯基，最好的是C11-17直链烷基或烯基，或是它们的化合物；Y是多羟基烃基，至少有2个游离羟基与烃链直接相连；n至少是1。合适的Y基团可来自多元醇，例如甘油、季戊四醇；糖，例如棉籽糖、麦芽右旋糖(maltodextrose)、半乳糖、蔗糖、葡萄糖、木糖、果糖、麦芽糖、乳糖、甘露糖和赤藓糖；糖醇，例如赤藓醇、木糖醇、麦芽糖醇(malitol)、甘露醇和山梨醇；脱水糖醇，例如脱水山梨糖醇。
适合本发明使用的其他多羟基脂肪酸酯包括某些脱水山梨糖醇酯，较好的是C16-22饱和脂肪酸的脱水山梨糖醇酯。由于它们通常的制造方法，这些脱水山梨糖醇酯一般含单酯、二酯、三酯等酯的混合物。合适的脱水山梨糖醇酯的代表性例子包括脱水山梨糖醇棕榈酸酯(例如SPAN40)，脱水山梨糖醇硬脂酸酯(例如SPAN60)和脱水山梨糖醇二十二酸酯，其中包含一种或多种所述脱水山梨糖醇的单酯、二酯或三酯，例如脱水山梨糖醇单-、二-和三棕榈酸酯，脱水山梨糖醇酯单-、二-或三硬脂酸酯，脱水山梨糖醇单-、二-和三-二十二酸酯，以及混合牛脂脂肪酸脱水山梨醇的单-、二-或三-酯。也可以使用不同脱水山梨糖醇酯的混合物，例如脱水山梨糖醇棕榈酸酯与脱水山梨糖醇酯硬脂酸酯的混合物。脱水山梨糖醇酯中特别好的是脱水山梨糖醇硬脂酸酯，通常是单酯、二酯和三酯(还有少量四酯)的混合物，例如SPAN 60，和商品名为Lonza Inc.的GLYCOMUL-S的脱水山梨糖醇硬脂酸酯。虽然上述脱水山梨糖醇酯一般包含单酯、二酯、三酯和少量四酯的混合物，但其中多以单酯和二酯为主。
另一类适合本发明使用的多羟基脂肪酸酯包含甘油单酯，较好的是C16-22饱和脂肪酸的甘油单酯，例如甘油单硬脂酸酯、甘油单棕榈酸酯和甘油单二十二酸酯。和脱水山梨糖醇酯一样，甘油单酯混合物总含有少量二酯和三酯。然而，所述混合物必须以甘油单酯为主，才能为本发明所用。
另一类适合本发明使用的多羟基脂肪酸酯包含某些蔗糖脂肪酸酯，较好的是蔗糖的C12-22饱和脂肪酸酯。特别好的是蔗糖单酯和二酯，包括蔗糖的单-和二-硬脂酸酯以及蔗糖的单-和二-月桂酸酯。
适合本发明使用的多羟基脂肪酸酰胺如以下通式所示 其中，R1是H、C1-4烃基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基，或它们的混合物，较好的是C1-4烷基、甲氧基乙基或甲氧基丙基，更好的是C1或C2烷基或甲氧基丙基，最好是C1烷基(即甲基)或甲氧基丙基；R2是C5-31烃基，较好的是C7-19直链烷基或烯基，更好的是C9-17直链烷基或烯基，最好的是C11-17直链烷基或烯基，或它们的混合物；Z是多羟基烃基部分，其线性烃链上至少有3个羟基与之相连。参见1992年12月29日授予Honsa的美国专利5,171,927，其中公开了此类多羟基脂肪酸酰胺及其制备。
Z部分最好由还原糖经还原性胺化而成；最好是多羟糖醇基(glycityl)。合适的还原糖包括葡萄糖、果糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖、甘露糖和木糖。除以上列举的各糖之外，还可以使用高葡萄糖玉米糖浆、高果糖玉米糖浆和高麦芽糖玉米糖浆。这些玉米糖浆将产生由糖混合物构成的Z部分。
Z部分宜选自-CH2-(CHOH)n-CH2OH、-CH(CH2OH)-[(CHOH)n-1]-CH2OH、-CH2OH-CH2-(CHOH)2(CHOR3)(CHOH)-CH2OH，其中n是整数3-5，R3是H或环状或脂族单糖。最好的是n为4的多羟糖醇基，特别是-CH2-(CHOH)4-CH2OH。
以上通式中，R1可以是，例如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N-异丙基、N-丁基、N-2-羟基乙基、N-甲氧基丙基或N-2-羟基丙基。R2可经选择而成为，例如，椰子酰胺(cocamide)、硬脂酰胺、油酰胺、月桂酰胺、肉豆蔻酰胺、癸酰胺、棕榈酰胺、牛脂酰胺，等。Z可以是1-脱氧葡糖醇基、2-脱氧果糖醇基、1-脱氧麦芽糖醇基、1-脱氧乳糖醇基、1-脱氧半乳糖醇基、1-脱氧甘露糖醇基、1-脱氧麦芽三糖醇基，等。
最好的多羟基脂肪酸酰胺如以下通式所示 其中，R1是甲基或甲氧基丙基；R2是C11-17直链烷基或烯基。这包括N-月桂酰-N-甲基酰葡糖胺，N-月桂酰-N-甲氧基丙基酰葡糖胺，N-椰子酰-N-甲基酰葡糖胺，N-椰子酰-N-甲氧基丙基酰葡糖胺，N-棕榈酰-N-甲氧基丙基酰葡糖胺，N-牛脂酰-N-甲基酰葡糖胺，或N-牛脂酰-N-甲氧基丙基酰葡糖胺。
如前所述，有些固定剂需要靠乳化剂溶解于润肤剂中。对HLB值7以上的某些酰葡萄胺，例如N-烷基-N-甲氧基丙基酰葡萄胺，尤其是这样。适宜的乳化剂一般包括HLB低于7的那些。就此而言，前文所述的脱水山梨糖醇酯，例如脱水山梨糖醇硬脂酸酯，HLB值不超过4.9的那些被发现可用于将上述酰葡糖胺固定剂溶解在凡士林中。其他合适的乳化剂包括Steareth-2(硬脂醇的聚乙二醇醚，通式为CH3(CH2)17(OCH2CH2)nOH，其中n的平均值为2)，脱水山梨糖醇三硬脂酸酯，二脱水山梨醇(isosorbide)月桂酸酯和甘油单硬脂酸酯。润肤剂中可包含足以使固定剂溶解的足量乳化剂，从而得到基本均匀的混合物。例如，N-椰子酰-N-甲基酰葡糖胺与凡士林的大致1∶1混合物一般不会融为一相，但在加入20％乳化剂即Steareth-2与脱水山梨糖醇三硬脂酸酯1∶1混合物后，它们融为一相。
可单独或与前述固定剂一起用作固定剂的另一种成分是蜡，例如巴西棕榈蜡、地蜡、蜂蜡、小烛树蜡、石蜡、纯地蜡、西班牙草蜡、小冠巴西棕蜡、rezowax、异石蜡、和其他矿物蜡。上述物质的高熔点可帮助组合物在制品所需表面的固定和集中。此外，微晶蜡也是有效的固定剂。微晶蜡有助于将低分子量的烃“锁”在护肤组合物中。较好的是，蜡是石蜡。一个特别好的作为固定剂的例子是Strahl and Pitsch,Inc.,West Babylon,NY的石蜡Parrafin S.P.434。
组合物中或选性固定剂的含量取决于多种因素，包括所含活性成分(例如润肤剂)，具体所用的固定剂，组合物中的其他组分，是否需要乳化剂将固定剂溶解在其他组分中，等。如果含固定剂，组合物一般含约5-90％固定剂。较好的是，组合物含约5-50％固定剂，最好含约10-40％固定剂。
最好，制品表层的至少一部分是由可促进液体(例如尿液)迅速透过表层的亲水性材料制成的。同样，组合物最好具有充分的吸湿性，从而确保液体迅速透过表层。或者，可使用疏水性护肤组合物，只要涂上它们以后不影响表层的透水性。(例如，前文所述的组合物在表层上的不均匀涂布可达到这一目的)。这降低了婴儿排泄物不是透过表层被吸收性内芯吸收而是流出经组合物处理过的表层的可能性。需要使用亲水性组合物时，根据组合物中具体所用的组分，可能需要(也可能不需要)亲水性表面活性剂(或亲水性表面活性剂混合物)来提高吸湿性。例如，有些固定剂，例如N-椰子酰-N-甲氧基丙基酰葡糖胺，其HLB值至少为7，无需加亲水性表面活性剂就具有足够的吸湿性。其他固定剂，例如C16-18脂肪醇，其HLB值低于7，因而在将组合物涂于制品表层时，需要加亲水性表面活性剂来提高吸湿性。同样，疏水性润肤剂，例如凡士林，可能需要加亲水性表面活性剂来得到亲水性组合物。当然，如果要考虑的与穿戴者接触的表面不是制品的表层，或者用其他方法来保持表层的透水性(例如不均匀涂布)，则无需考虑吸湿性。
合适亲水性表面活性剂应与护肤组合物的其他组分互溶，从而形成均匀混合物。因为穿戴者的皮肤可能对涂有组合物的一次性吸收制品敏感，所述的表面活性剂应当比较温和而且对皮肤没有刺激。通常，所述的亲水性表面活性剂是非离子性的，这不仅是为了不对皮肤产生刺激，也是为了避免对被处理制品内其他结构造成不良影响。所述的不良影响包括组织层拉伸强度降低，粘合力降低，等。
合适的非离子表面活性剂在涂到制品上后，基本上不移动，而且其HLB值一般在4-20之间，约7-20更好。为了做到不移动，这些非离子表面活性剂的熔点一般高于储存、运输、销售和使用过程中的温度，例如不低于30℃。就此而言，这些非离子表面活性剂的熔点宜接近前述固定剂。
护肤载体或组合物将被涂到制品上，至少涂在尿片的吸水部位，其中的合适的非离子表面活性剂包括烷基糖苷、烷基糖苷醚，参见1977年3月8日授予Langdon等的美国专利4,011,389；烷基聚乙氧基化酯，例如Pegosperse1000MS(Lonza Inc.,Fair Lawn,NJ)，乙氧基化脱水山梨糖醇与C12-18脂肪酸所成的单-、二-和/或三酯，平均乙氧基化程度约2-20，约2-10更好，例如Tween 60(平均乙氧基化程度约20的硬脂酸的脱水山梨糖醇酯)和Tween 61(平均乙氧基化程度约4的硬脂酸的脱水山梨糖醇酯)，和脂肪醇与1-54mol环氧乙烷的缩合产物。脂肪醇的烷基链一般呈线形，具有约8-22个碳原子。特别好的是每摩尔C11-22烷基醇与约2-30mol环氧乙烷的缩合产物。此类乙氧基化醇的例子包括肉豆蔻醇与7倍mol环氧乙烷的缩合产物，椰子醇(C10至C14烷基链脂肪醇的混合物)与约6mol环氧乙烷的缩合产物。许多合适的乙氧基化醇是可以购得的，包括TERGITOL 15-S-9(C11-15线性醇与9mol环氧乙烷的缩合产物)，Union Carbide Corporation出品；KYRO EOB(C13-15线性醇与9mol环氧乙烷的缩合产物)，Procter＆Gamble Co.出品；Shell Chemical Co.出品的NEODOL表面活性剂，特别是NEODOL25-12(C12-15线性醇于12mol环氧乙烷的缩合产物)和NEODOL 23-6.5T(C12-13线性醇与6.5mol环氧乙烷的缩合产物，并经(拔顶)蒸馏去除了杂质)，和BASF Corp.的PLURAFAC，特别是PLURAFAC A-38(C18直链醇与27mol环氧乙烷的缩合产物)。(某些亲水性表面活性剂，如NEODOL 25-12等乙氧基化醇，还可作为烷基乙氧基化物润肤剂)。其他较好的乙氧基化醇类表面活性剂例如ICI的Brij类表面活性剂及其混合物，特别好的是Brij72(即Steareth-2)和Brij76(即Steareth-10)。乙氧基化到平均乙氧基化程度10-20的鲸蜡醇与硬脂醇混合物也可用作亲水性表面活性剂。
另一类适合本发明使用的表面活性剂包括Aerosol OT，即AmericanCyanamid Company出品的磺基琥珀酸二辛酯钠。
另一类适合在护肤载体和组合物中使用的表面活性剂包括硅氧烷共聚物，例如General Electric SF1188(聚二甲基硅氧烷与聚氧化烯醚的共聚物)和General Electric SF1228(硅氧烷聚醚共聚物)。这些聚硅氧烷表面活性剂可与上述其他类型亲水性表面活性剂，例如乙氧基化醇，混合使用。已发现，这些聚硅氧烷表面活性剂在低至组合物重量0.1％的浓度即有效，更好的是约0.25-1.0％。
如果需要亲水性组合物，则提高组合物吸湿性到达所需水平所需的亲水性表面活性剂的量部分取决于可能使用的固定剂的HLB值，所用表面活性剂的HLB值，等因素。在需要提高组合物吸湿性时，组合物可含约0.1-50％亲水性表面活性剂。较好的是，在需要提高组合物吸湿性时，组合物含约1-25％亲水性表面活性剂，约10-20％更好。
本发明的护肤载体和所得组合物可含有此类乳剂、霜剂、软膏、露液、粉剂、悬浮剂等中常含的其他组分。这些组分包括水、粘度调节剂、香料、消毒杀菌活性成分、抗病毒剂、维生素、药学活性成分、成膜剂、除臭剂、遮光剂、收敛剂、溶剂、防腐剂，等。此外，可加入稳定剂来延长组合物的储存期，例如加入纤维素衍生物、蛋白质和卵磷脂。以上物质都是本领域熟知的此类制剂的添加剂，并可以合适的量用于本发明的组合物中。
如果使用的是水基护肤载体和组合物，则需要加防腐剂。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苄醇、苯甲烃胺、磷酸钙、BHT，或诸如柠檬酸、酒石酸、马来酸、乳酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸等酸。合适的增稠剂包括所述的固定剂。其他合适的增稠剂包括烷基半乳甘露聚糖、二氧化硅、滑石、硅酸镁、山梨醇、胶态二氧化硅、硅铝酸镁、硬脂酸锌、羊毛蜡醇、山梨糖醇酯(sorbiton)、倍半油酸酯、十六烷基羟基乙基纤维素，以及其他改性纤维素。合适的溶剂包括丙二醇、甘油、环(二)甲基硅油、聚乙二醇、己二醇、二元醇和多羟基型溶剂。合适的维生素包括维生素A、D-3、E、B-5和乙酸维生素E。
递送系统本发明的化合物或含这些化合物的组合物可用本领域已知的各种递送系统结合到吸收制品中，这样的递送系统促进酶抑制剂与粪便的接触从而抑制其中酶的活性，和/或促进化合物或组合物向制品穿戴者的皮肤转移，从而预防因皮肤-粪便界面处粪便酶造成的刺激。所述递送系统可以是制品某一部分或某些部分的组分之一。这样的递送系统包括递送化合物本身或递送含于载体(组合物)中的化合物的那些。
所述递送系统包括“泡”状的可压破或可溶微囊，其中包含着化合物或含化合物的组合物。而且，递送系统可包含能因尿液或其他机体废物中的水分而活化的任意其他形式的化合物或含化合物的组合物。此类递送系统是吸收制品领域所熟知的。
递送系统还可以使化合物或组合物成为吸收制品中任一结构的构成部分。例如，本发明的化合物或组合物可以在制造和组装过程中通过已知方法，例如已知的接枝或游离基聚合技术，直接结合于表层、衬底和/或吸收性内芯材料的表面或其内部，或制品的其他结构。粉末状的化合物还可以通过蒸汽处理粘附于吸收制品的表面，蒸汽处理形成的氢键连接在表面被机体废物润湿时是可逆的，于是释放出化合物。不论采用怎样的递送系统，化合物或组合物可能会移动，即它们可能通过尿液的流动而物理地移动到吸收制品的其他部分。
本发明化合物和组合物的涂布应使得至少部分组合物在使用期间从被处理制品转移到穿戴者的皮肤。即，或者将组合物直接涂在一个或多个与穿戴者接触的表面，或者加到其他位置或用其他方法涂布，这样，使用时，组合物无需借助于穿戴者/护理者就很容易从一个或多个与穿戴者接触的表面发生转移。(例如，加到与穿戴者接触的表面之下的材料中，包成胶囊的组合物，等)。涂布化合物或组合物的合适方法包括喷涂、印刷(例如，胶版印刷)、涂敷(接触式缝模涂敷、凹版涂敷)、挤出贴面，或将以上技术综合运用，例如，将护肤组合物喷涂在一旋转表面上，例如滚轮上，然后将组合物转移到制品的所需部位。含化合物的组合物也可以固体物质的形式用多种其他方法(例如挤出贴面)来进行涂布。
制品与穿戴者接触的表面上化合物或含化合物的组合物的加量至少应足以在化合物或组合物据本发明所述被递送时发挥出治疗、保护和/或调理皮肤的功效。所加化合物或组合物的水平决定于各种因素，包括制品被处理的部分，不用组合物处理的与穿戴者接触的表面的相对表面积，组合物的组成，等。为了随时间将有效浓度的化合物通过吸收制品递送给皮肤，加到或移动到制品一个或多个与穿戴者接触的表面上的组合物的有效量主要取决于具体使用的组合物。吸收制品上至少部分与穿戴者接触表面上的组合物量宜在约0.05mg/in2(0.0078mg/cm2)至80mg/in2(12mg/cm2)，更好的是约1mg/in2(0.16mg/cm2)至40mg/in2(6mg/cm2)，更好的是约4mg/in2(0.6mg/cm2)至26mg/in2(4mg/cm2)。但是，以上范围仅是说明，熟练技术人员可以看出，组合物的性质决定着必需加到制品上以递送有效浓度化合物的量，根据本发明所述，通过常规试验即可获知所需量。
因为化合物或组合物基本上固定在被处理区域的表面，所以仅需较少的量就可递送出有效量的化合物。据信，能够以低用量达到护肤效果是因为组合物能够在制品被穿戴时连续、自动地被递送。如前所述，因为可以使用较少的护肤组合物，所以制品表层可以保持其排湿区域的液体转移性能。
组合物可在组装过程的任意时刻加到制品中。例如，可以在包装前，将组合物加到一次性吸收产品成品上。也可以在制作现场或由原料供应商将组合物加到特定的部分(例如，表层，边口、侧面、腰部，等)，然后与其他原料制成一次性吸收产品成品。同样，可将组合物加到制品的其他区域，使得组合物在使用过程中转移到一个或多个与穿戴者接触的表面。
组合物一般以其熔体形式加到制品上。因为在一优选实施例中组合物熔点大大高于常温，所以一般将组合物加热后涂到制品上。通常，将组合物加热至约35-150℃，约40-100℃更好，然后加到制品上。化合物可在组合物加热前或加热后加入其中。将熔融组合物加到制品上后，让其冷却和固化。较好的是，添加过程有助于组合物的冷却和凝结。
在将组合物加到制品上时，优选方法是接触式缝模涂敷、喷涂、凹版涂敷、挤出贴面。上述方法之一包括在表层与其他原材料一起形成成品后，将组合物以接触式缝模涂敷法涂到制品的表层。
实施例C制备表层含有组合物的吸收制品A．组合物的制备将以下熔融(即液态)组分混合在一起，制成组合物A凡士林(购自WitcoCorp.,Greenwich,CT的White Protopet)，硬脂醇(Procter＆GambleCompany,Cincinnati,OH的CO1897)，芦荟提取物(Madis Botanicals,Inc.,South Hackensack,NJ的Veragel Lipoid in Kaydol)和实施例5的化合物。以上组分的重量百分比见表1表1
B．以接触式缝模涂敷法制备经处理的制品组合物A于加热罐中170°F加热。用接触式涂布器(例如，有5个槽缝的Meltex EP45热熔胶粘剂涂布器，在170°F工作)将组合物涂到制品(市售PampersPremium(4号大小)尿片，Procter＆Gamble Company,Cincinnati,OH)的表层，涂成沿制品长度方向的条纹。具体地说，涂5条，每条宽0.25英寸(即，制品的宽度方向)，长11.75英寸，加量为7.7mg/in2(12g/m2,1.19mg/cm2)。条间距为0.31英寸。
实施例D改善皮肤健康的方法一个体重20磅的婴儿，常发生中度尿布疹，给其使用21天实施例C所述的尿片。以一般护理方式更换尿片。(通常是，白天每隔3至4小时更换一次，夜里临睡前换一片新尿片)。期间，不手涂护肤或祛湿产品。21天中，据观察，该婴儿的尿布疹减轻。
实施例E改善皮肤健康的方法一个能活动的成年失禁症患者，体重165磅，使用吸收制品，总感到轻微的皮肤刺激，换用类似于实施例C尿片的成人失禁症用产品，使用至少5天。该成人产品更换如常。使用期间，不手涂护肤或祛湿产品。5天结束后，据观察，该成人的皮肤刺激问题减轻或解除了。
实施例F保持皮肤健康的方法一体重25磅的婴儿，不患尿布疹，经诊断患有中耳炎，给予一疗程全身性使用抗生素的处方。根据使用普通尿片(未处理过)的经验，护理者估计该婴儿会因稀粪而患上尿布疹。因此，在给予抗生素期间，一直使用实施例C所述的尿片。期间，不手涂护肤或祛湿产品。在整个抗生素疗程中，没有发生尿布疹。
本发明化合物在个人清洁组合物中的用途本发明的化合物和组合物还可用于各种适合用酶抑制剂，例如蛋白酶或脂肪酶的抑制剂处理的皮肤护理。这样的组合物含有安全有效量的本发明化合物和个人护理用载体。
可将本发明化合物和组合物加到保留型和清除型痤疮制剂、洗面乳和调理剂、沐浴胶、泡沫型和非泡沫型洁肤剂、化妆品、手部和身体用护肤露、保留型面部保湿剂和化妆棉和清洁棉中。特别有意义的是具有抗痤疮作用的组合物。这些产品都可以用标准方法采用本领域已知的标准材料来制备。在用于个人清洁组合物中时，所述化合物(酶抑制剂)的用量宜高于0.001％，高于0.01％更好，高于0.1％最好，同时应低于20％，低于10％更好，低于5％最好。以下参考文献中描述了个人清洁组合物的部分实例，可在其中加入本发明化合物而获得具有所需抑酶活性的组合物。
洁肤剂1997年6月24日授予Linares等的美国专利5,641,479；1997年2月4日授予Wivell等的美国专利5,599,549；1996年12月17日授予Ha等的美国专利5,585,104；1996年7月30日授予Kefauver等的美国专利5,540,852；1996年4月23日授予Dunbar等的美国专利5,510,050。
面部痤疮制剂1997年3月18日授予Guang Lin等的美国专利5,612,324；1996年12月24日授予Warren等的美国专利5,587,176；1996年8月27日授予Venkateswaran的美国专利5,549,888；1995年11月28日授予Corless等的美国专利5,470,884。
沐浴胶1997年7月22日授予Gordon等的美国专利5,650,384；1997年3月4日授予Moore等的美国专利5,607,678。
化妆品1997年6月24日授予Date等的美国专利5,641,493；1997年2月25日授予Blank等的美国专利5,605,894；1996年12月17日授予Yoshioka等的美国专利5,585,090。
手、面和身体润肤露1990年7月3日授予Cheney等的美国专利4,939,179；1997年3月4日授予McAtee等的美国专利5,607,980。
化妆和清洁棉1977年8月30日授予Richter等的美国专利4,045,364；1994年10月12日公开的Toucher等的欧洲专利申请EP0619074；1990年12月4日授予Brown-Skrobot等的美国专利4,975,217；1991年8月27日授予Puchalski等的美国专利5,043,155；1997年7月15日授予Blieszner等的美国专利5,648,083。
本发明化合物在药物组合物中的用途本发明化合物和组合物还可以用于治疗疾病，例如肥胖。已经证明，脂肪酶抑制剂可用于治疗肥胖，作用在于部分抑制肠内的脂肪酶。参见1997年7月1日授予Bremer等的美国专利5,643,874。因此，本发明的化合物可用于此类治疗。本发明化合物的独特优点在于，因为其聚合物特性而降低了化合物口服后的吸收。
除治疗肥胖症之外，本发明化合物和组合物还可以治疗和预防多种疾病，包括那些常见的与肥胖相关的病症，例如糖尿病、高血压、高血脂和胰岛素耐受性抗综合征。本发明化合物和组合物还可以用作抗牙周病的有效成分，和作为避孕药。
因此，可将本发明化合物配入药物组合物，用于治疗或预防上述疾病。可采用标准制药技术，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Company,Easton,Pa.(1990)。
除了本发明化合物，本发明的组合物中还包含药学上认可的载体。药学上认可的载体在此表示适用于哺乳动物的一种或多种相容性固体或液体填充剂、稀释剂或包胶材料。“相容性”在此表示组合物的组分能与本发明化合物共存，并能彼此共存，因而在一般使用条件下，不会发生严重削弱本发明组合物药效的相互作用。当然，药学上认可的载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，使得它们适合给动物，特别是哺乳动物使用。
本发明组合物可呈适合(例如)口服、直肠、局部、鼻内、眼内或胃肠外给药的各种形式。根据具体的给药途径，可选用本领域熟知的各种药学上认可的载体。这些载体包括固体或液体填充剂、稀释剂、助水溶剂、表面活性剂和包胶材料。组合物中可包含或选的药物活性成分，这些成分不应影响本发明化合物的抑酶活性。与化合物联用的载体的量应足以提供一份可操作量的物质以便给予单位剂量的化合物。本发明方法所用制造剂型的技术和组成参见ModernPharmaceutics,第9和第10章，Banker＆Rhodes编辑(1979)；Lieberman等，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1981)；Ansel,Introduction toPharmaceutical Dosage Forms,2nd版(1976)。
可作为药学上认可的载体或其组分的物质例如糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；黄芪胶粉末；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化剂，如TWEENS；润湿剂，如十二烷基硫酸钠；色素；香精；制片剂，稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐溶液；和磷酸盐缓冲液。
选择与本发明化合物联用的药学上认可的载体主要取决于化合物的给药方式。
具体地说，用于全身性给药的药学上认可的载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸盐缓冲液、乳化剂、等渗盐溶液和无热原水。胃肠外给药的优选载体包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。较好的是，药学上认可的载体至少占胃肠外给药组合物总重的90％。
可采用许多口服剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂和粉末等固体剂型。这些口服剂型含安全有效量，即一般至少约5％，较好的是约25-50％的通式Ⅰ化合物。片剂可以是压制片、研制片、肠衣片、糖衣片、膜衣片或多重压制片，其中含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、色素、香料、助流剂和助熔剂。液体口服剂型包括水溶液、乳剂、悬浮剂、非泡腾性颗粒剂再生而成的溶液和/或悬浮剂、泡腾性颗粒剂再生而成的泡腾剂，其中含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、助熔剂、色素和香料。
适合制备口服剂型的药学上认可的载体是本领域所熟知的。片剂一般含有常规的药学上相容的佐剂作为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；黏合剂，如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，如淀粉、藻酸和交联羧甲醚纤维素；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。助流剂，如二氧化硅，可用来改善粉末混合物的流动性。可加入色素，如FD＆C颜料，改善外观。甜味剂和香料，如阿斯巴滕、糖精、醇、薄荷和水果香料，可用作咀嚼片的佐剂。胶囊一般含有一种或多种前述固体稀释剂。载体组分的选择取决于口味、成本和保存期等次要因素，这些对本发明目的来说并不重要，本领域熟练技术人员可方便地做出选择。
口服组合物还包括液体溶液、乳剂和悬浮剂等。适合制备这些组合物的药学上认可的载体是本领域所熟知的。糖浆、酏剂、乳剂和悬浮剂的常用载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对悬浮剂来说，常用悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，AVICEL RC-591，黄芪胶和藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨酯80；典型防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可包含一种或多种前述甜味剂、香料和色素等组分。
还可用常规方法对这些组合物进行包衣，一般包以pH或时间依赖性包衣，这样，本发明化合物将在胃肠道内所期望的局部部位地附近释放，或在不同时刻释放，从而延长所需的作用时效。这样的剂型一般包括但不限于一种或多种纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和虫漆。
用于全身性递送本发明化合物的其他组合物包括舌下、口含和鼻内剂型。这些组合物一般含有一种或多种可溶性填充剂，例如蔗糖、山梨醇和甘露醇；黏合剂，例如阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基纤维素。还可包含前述助流剂、润滑剂、甜味剂、色素、抗氧化剂和香料。
本发明的组合物可以或选性地包含其他药物活性成分。
给药方法本发明化合物和组合物可以局部给予或全身性给予。全身性给药包括可将本发明化合物引入机体组织的各种方法，例如，动脉内、鞘内、硬脑膜外、肌内、透皮、静脉内、腹膜内、皮下、舌下、直肠和口服给药。作为药物组合物，本发明化合物最好通过口服给药。
化合物的具体给药剂量，疗程时间，以及是局部给药还是全身性给药，彼此相关。剂量和治疗方案还取决于以下因素，诸如具体所用的化合物、治疗适应症、化合物的抑酶活性、接受治疗者的个人情况(例如体重)、对治疗方案的顺应性，以及该治疗有否严重的副作用。
通常，对全身性给药来说，每天给予约5-3000mg本发明化合物，约5-1000mg更好，约10-100mg则还要好。可以理解，以上剂量范围只是举例，日常给药可根据前述因素进行调节。
对于局部症状来说，局部给药较适宜。就治疗皮炎而言，可以凝胶、糊剂、药膏或软膏的形式将化合物局部外用于患处。因此，治疗方式反映病症的特性，选择各种给药途径都可在本领域中找到适宜的制剂。
当然，在以上所述中，本发明化合物既可单独使用，也可混合使用，组合物还可包含与适应症相适的其他药物或赋形剂。
权利要求
1．一种以以下结构为特征的化合物及其互变异构体、常规盐和可生物水解的酰胺、酯和二酰亚胺 其中(a)B1选自H、甲基、乙基、丙基、通过一根单键与B2连接成5元环的亚甲基和通过另一个亚甲基与B2连接成6元环的亚甲基；(b)B2选自H、甲基、乙基、丙基、通过一根单键与B1连接成5元环的亚甲基和通过另一个亚甲基与B1连接成6元环的亚甲基；(c)X可不存在，或选自-CH2-和-NH-；(d)Z是芳性、取代或非取代、单环或多环的碳环或杂环；(e)L1、L2或L3可不存在，或各自选自-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-CF2-、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、-C(O)NH-、-NH-SO2-R1-、-C(O)-R2-、-C(O)-R3-O-、-C(O)-R4-S-、-C(O)-R5-NH-、-NH-R6-、-O-R7-、-C(O)O-R8-、-C(O)NH-R9-、-NHC(O)-R10、-OC(O)R11和-C(O)-CH(R12)-N(R13)-Y-，其中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自选自烷基、烯基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、烷基氨基、被保护烷基氨基、芳基氨基、被保护芳基氨基、芳基烷基氨基、被保护芳基烷基氨基，其中，R12选自H、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、烷基氨基、被保护烷基氨基、芳基氨基、被保护芳基氨基、芳基烷基氨基、被保护芳基烷基氨基和-AA，所述-AA是氨基酸侧链，R13是H，或者，R12和R13共同形成含氮的单环或多环杂环，R13就连接在该氮原子上，所述的Y可不存在或是-C(O)-CH(R14)-N(R15)-，其中的R14选自H、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、烷基氨基、被保护烷基氨基、芳基氨基、被保护芳基氨基、芳基烷基氨基、被保护芳基烷基氨基和-AA，所述-AA是氨基酸侧链，R15是H，或者，R14和R15共同形成另一个含氮的单环或多环杂环，R15就连接在该氮原子上；(f)L4可不存在，或者是-C(O)-；(g)P是环氧烷聚合物，选自线性聚环氧烷、分支聚环氧烷和星形聚环氧烷；(h)n是整数1-100；(i)Q可不存在，或是-O-；而且，(j)A可不存在，或选自烷基，烯基，环烷基，芳基，芳基烷基，芳基烯基，Z’，其中的Z’是饱和、不饱和、芳性的、单环或多环碳环或杂环，-C(O)-Z’和-C(O)-R15-CF3-，其中的R15可不存在或是烷基，和 其中的L1’、L2’、L3’、Z’、X’、B1’和B2’分别与前文所述的L1、L2、L3、Z、X、B1和B2相同；该化合物不是以以下结构为特征的(Ⅰ) 其中的m是整数3-500。
2．根据权利要求1所述的化合物，其中的B1和B2都是H，P是线性聚环氧烷，n是1。
3．根据权利要求1或2所述的化合物，其中的P是[M]m，其中的M是环氧乙烷单体，m是整数5-1000，Q是-O-。
4．根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中的X是-NH-，A是烷基。
5．根据权利要求1所述的化合物，其中的Q是-O-，A是 其中，L1=L1’，L2=L2’，L3=L3’，L4=L4’，Z=Z’、X=X’，B1=B1’和B2=B2’。
6．根据权利要求1所述的化合物，其中的B1和B2都是H，P是支链聚环氧烷。
7．根据权利要求6所述的化合物，其中的P是 其中的u是整数1-10，t’’是整数4-990，所述化合物以以下结构为特征 其中的n=u+1，Q不存在。
8．根据权利要求6或7所述的化合物，其中的A是 其中，L1=L1’，L2=L2’，L3=L3’，L4=L4’，Z=Z’、X=X’，B1=B1’和B2=B2’。
9．根据权利要求1所述的化合物，其中的P是星形聚环氧烷，其中的Q是-O-，A是 其中，L1=L1’，L2=L2’，L3=L3’，L4=L4’，Z=Z’、X=X’，B1=B1’和B2=B2’。
10．一种组合物，其中包含(Ⅰ)前述权利要求中任一项所述的化合物；和(Ⅱ)载体，选自皮肤护理载体、个人护理载体和药学上认可的载体。
全文摘要
本发明涉及用于预防和治疗身体、皮肤、毛发和口腔不良症状的化合物、组合物和方法。所述的化合物、组合物和方法还可以广泛用于保健、皮肤、毛发、口腔、面容和个人护理。具体说,本发明是关于具有结构(1)的化合物及其互变异构体、常规盐和可生物水解的酰胺、酯及二酰亚胺,其中的A、Q、n、P、L
文档编号A61K8/49GK1300303SQ99806056
公开日2001年6月20日 申请日期1999年3月11日 优先权日1998年3月12日
发明者J·M·麦基费, T·L·安德伊纳, T·贝茨 申请人:宝洁公司