一种颗粒组合物及其制备方法、制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种颗粒组合物及其制备方法、制剂。
【背景技术】
[0002] 过敏性鼻炎即变应性鼻炎（allergic rhinitis, AR),是一种由基因与环境互相作 用而诱发的多因素疾病，它是由特应性个体接触变应原后主要由IgE介导的介质(主要是 组织胺)释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜非感染性炎性疾病。其发 生的必要条件有3个：①特异性抗原即引起机体免疫反应的物质；②特应性个体即所谓个 体差异、过敏体质；③特异性抗原与特应型个体二者相遇。特异性抗原来源于动物、植物、昆 虫、真菌或职业性物质，如螨、花粉、动物皮屑、真菌变应原、蟑螂变应原、食物变应原等，其 成分是蛋白质或糖蛋白，极少数是多聚糖。过敏性鼻炎的典型症状主要是阵发性喷嚏、清水 样鼻涕、鼻塞和鼻痒，部分伴有嗅觉减退，中重度的过敏性鼻炎会对患者的生活质量产生影 响，可导致许多其它疾病，使患者丧失劳动能力。
[0003] 孟鲁司特钠（montelukast)是近年来由默克公司研制开发出的一种高选择性半胱 氨酰白三烯（Cys-LT )受体拮抗剂，它能竞争性拮抗白三烯D4与Cys-LTl受体的结合。最早 它是作为一种新型的非留体类抗哮喘药应用于临床，并且在临床上取得了肯定的效果。随 着对白三烯（LT)及其受体拮抗剂的认识更加深入，人们发现孟鲁司特钠不仅可以改善哮喘 患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有重要的应用价值，例如孟鲁司特钠可用于 过敏性鼻炎的治疗。
[0004] 左西替利嗪为一种选择性Hl受体拮抗剂。体外结合特性研究发现，左西替利嗪 (Xyzal)对Hl受体的亲合性是西替利嗪的2倍，左西替利嗪可有效缓解成年及6岁以上儿 童患者过敏性鼻炎的症状。左西替利嗪的药用形式为盐酸左西替利嗪。在法国进行的一项 随机、双盲、安慰剂平行对照研究中，470例变应性鼻炎患者随机分为4组，分别口服盐酸左 西替利嗪2. 5mg、5mg、IOmg和安慰剂，疗程2周。患者每晚记录先前24h鼻炎的严重程度， 包括喷嚏、不自主流涕、鼻痒、眼部瘙痒、鼻充血症状。研究显示，盐酸左西替利嗪组患者主 要症状明显改善，除鼻充血外，其余症状与安慰剂相比差异有显著性（P=〇. 001)。此外，盐酸 左西替利嗪片在减少疾病严重程度上（除鼻充血）比安慰剂更明显（P=〇. 0001)。研究还显 示盐酸左西替利嗪在量效关系上存在简单曲线关系。患者对盐酸左西替利嗪组所有剂量均 能很好耐受，不良反应发生率在IOmg组为10. 2%，5mg组为1. 7%，各剂量组均无严重不良事 件发生。
[0005] 通过对国内外临床文献的调研，可知孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪联合用药后比 相应的单方在缓解鼻涕、喷嚏、鼻痒等方面更有效，孟鲁司特钠主要还有缓解鼻充血的治疗 作用，而盐酸左西替利嗪仅能缓解鼻痒、喷嚏等症状，无法对中重度伴有鼻充血的过敏性鼻 炎患者减缓鼻充血症状，复方制剂可以在疗效上起到互补的作用。另外，孟鲁司特钠盐酸左 西替利嗪复方制剂在疗效上虽然不如皮质激素优越，但可以作为不愿使用或对皮质激素不 耐受的中重度鼻炎患者的长期治疗药物。
[0006] 目前，在孟鲁司特钠盐酸左西替利嗪复方制剂的研究中，主要存在两方面因素阻 滞着复方制剂的发展。一方面，孟鲁司特钠极易吸潮，遇光、湿、热、氧和酸均不稳定，研究发 现，孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪接触后很快发生反应变成黄色，表明孟鲁司特钠和盐酸 左西替利嗪之间存在着配伍禁忌。另一方面，无糖型药物制剂对于糖尿病患者是非常必要 的，由于甘露醇完全没有吸潮性，且有甜味，可代替葡萄糖或蔗糖使用，因此甘露醇作为填 充剂(或甜味剂)在无糖型药物制剂中显示了较强的优势。但甘露醇与盐酸左西替利嗪在高 温条件下非常不稳定，研究发现含有甘露醇的盐酸左西替利嗪药物制剂的有关物质明显增 力口，表明甘露醇和盐酸左西替利嗪之间也存在配伍禁忌，在制备含有盐酸左西替利嗪药物 制剂时，需限定甘露醇的使用。到目前为止，对于孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪之间的配伍 禁忌问题，以及无糖型制剂中的优选辅料甘露醇的限定使用，均未见有效的解决措施。
【发明内容】
[0007] 有鉴于此，本发明提供了一种颗粒组合物及其制备方法、制剂。该颗粒组合物通过 葡甲胺的加入，解决了孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪之间的配伍禁忌问题，提高了孟鲁司 特钠的稳定性，并提高了盐酸左西替利嗪的稳定性，使甘露醇可作为复方制剂中的辅料使 用；通过羟丙基-β -环糊精的加入，可提高孟鲁司特钠的稳定性，减少氧化产物生成，提高 了药物活性成分的均匀度。
[0008] 为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0009] 本发明提供了一种颗粒组合物，其包括孟鲁司特钠颗粒和盐酸左西替利嗪颗粒； [0010] 孟鲁司特钠颗粒包括孟鲁司特钠、填充剂、稳定剂、粘合剂；
[0011] 盐酸左西替利嗪颗粒包括盐酸左西替利嗪、填充剂、稳定剂、粘合剂；
[0012] 稳定剂为葡甲胺；
[0013] 粘合剂为羟丙基-β -环糊精。
[0014] 在本发明中，研究证明葡甲胺可使孟鲁司特钠分子周围保持碱性，消除了盐酸左 西替利嗪对孟鲁司特钠的影响，提高了孟鲁司特钠的稳定性，克服了孟鲁司特钠与盐酸左 西替利嗪之间的配伍禁忌；可有效改善盐酸左西替利嗪与甘露醇的不相容难点，充分发挥 了甘露醇作为无糖制剂中优选辅料的优势。
[0015] 在本发明中，研究证明羟丙基-β -环糊精可有效提高孟鲁司特钠的稳定性，解决 了一般制剂中孟鲁司特钠氧化产物过高的难题；提高了孟鲁司特钠的分散程度，使孟鲁司 特钠的均匀度和溶出均有很大程度的改善；可有效改善盐酸左西替利嗪的苦味；甘露醇可 压性不好，羟丙基-β -环糊精可提高颗粒的可压性，使得高甘露醇含量的颗粒顺利压片。
[0016] 作为优选，以重量份计，颗粒组合物中，孟鲁司特钠颗粒包括孟鲁司特钠0. 5?5 份、填充剂85?98份、稳定剂0. 1?1份、粘合剂1?7. 2份；
[0017] 盐酸左西替利嗪颗粒包括盐酸左西替利嗪0. 1?5份、填充剂89. 96?98份、稳 定剂0. 1?2. 9份、粘合剂1?5份；
[0018] 孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒的质量比为（0. 5?2) :1。
[0019] 优选地，以重量份计，孟鲁司特钠颗粒包括孟鲁司特钠0. 8?3. 6份、填充剂 89. 1?97份、稳定剂0. 14?0. 2份、粘合剂2?7. 2份；
[0020] 盐酸左西替利嗪颗粒包括盐酸左西替利嗪0. 5?3. 6份、填充剂89. 96?97. 1份、 稳定剂0. 4?2. 9份、粘合剂2?3. 6份；
[0021] 孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒的质量比为（0. 99?1. 04) :1。
[0022] 在本发明提供的一些实施例中，以重量份计，颗粒组合物中，孟鲁司特钠颗粒包括 孟鲁司特钠〇. 8份、填充剂97份、稳定剂0. 2份、粘合剂2份；
[0023] 盐酸左西替利嗪颗粒包括盐酸左西替利嗪0. 5份、填充剂97. 1份、稳定剂0. 4份、 粘合剂2份；
[0024] 孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒的质量比为1:1。
[0025] 在本发明提供的另一些实施例中，以重量份计，颗粒组合物中，孟鲁司特钠颗粒包 括孟鲁司特钠3. 6份、填充剂89. 1份、稳定剂0. 14份、粘合剂7. 2份；
[0026] 盐酸左西替利嗪颗粒包括盐酸左西替利嗪3. 6份、填充剂89. 96份、稳定剂2. 9 份、粘合剂3. 6份；
[0027] 孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒的质量比为0. 99:1。
[0028] 填充剂是指在体积上占制剂主要部分的物质，如甘露醇、淀粉、微晶纤维、山梨醇 等。作为优选，本发明中的填充剂为甘露醇、乳糖或微晶纤维素中的一种或两者以上的混合 物。
[0029] 在本发明提供的一些实施例中，填充剂为甘露醇，甘露醇口感好，可提高病人用药 顺应性。
[0030] 本发明还提供了该颗粒组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0031] 取孟鲁司特钠、稳定剂、粘合剂、填充剂与水混合，获得孟鲁司特钠溶液，经制粒、 干燥、整粒，即得孟鲁司特钠颗粒；
[0032] 取盐酸左西替利嗪、稳定剂、粘合剂、填充剂与水混合，获得盐酸左西替利嗪溶液， 经制粒、干燥、整粒，即得盐酸左西替利嗪颗粒；
[0033] 取孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒混合，即得；
[0034] 稳定剂为葡甲胺；
[0035] 粘合剂为羟丙基-环糊精。
[0036] 在颗粒组合物的制备方法中，作为优选，孟鲁司特钠溶液中，孟鲁司特钠、填充剂、 稳定剂、粘合剂与水的质量比为（0.5?5): (85?98): (0.1?1): (1?7. 2): (8? 17. 2)；
[0037] 所述盐酸左西替利嗪溶液中，盐酸左西替利嗪、填充剂、稳定剂、粘合剂与水的质 量比为（0.1 ?5): (89. 96 ?98): (0.1 ?2.9): (1 ?5): (5 ?15);
[0038] 孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒的质量比为（0. 5?2) :1。
[0039] 在颗粒组合物的制备方法中，优选地，孟鲁司特钠溶液中，孟鲁司特钠、填充剂、稳 定剂、粘合剂与水的质量比为（0.8?3. 6): (89.1?97): (0.14?(λ 2): (2?L 2): (8 ?17. 2);
[0040] 盐酸左西替利嗪溶液中，盐酸左西替利嗪、填充剂、稳定剂、粘合剂与水的质量比 为（0.5 ?3. 6): (89. 96 ?97.1): (0.4 ?2. 9): (2 ?3. 6): (7.0 ?7. 2);
[0041] 孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒的质量比为（0. 99?1. 04) :1。
[0042] 在本发明提供的一些实施例中，孟鲁司特钠溶液中孟鲁司特钠、填充剂、稳定剂、 粘合剂与水的质量比为〇. 8:97:0. 2:2:8 ;
[0043] 盐酸左西替利嗪溶液中盐酸左西替利嗪、填充剂、稳定剂、粘合剂与水的质量比为 0. 5:97. 1:0. 4:2:7 ；
[0044] 孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒的质量比为1:1。
[0045] 在本发明提供的另一些实施例中，以重量份计，孟鲁司特钠溶液包括孟鲁司特钠 3. 6份、填充剂89. 1份、稳定剂0. 14份、粘合剂7. 2份，水17.