包含双重血管生成素-2/Dll4结合物和抗VEGF-R药剂的药物组合的制作方法_4

文档序号:8343792阅读:来源:国知局
5-氮杂胞苷和地西他滨(decitabine)。
[0091] 抗血管生成剂的实例是FGFR抑制剂、TOGFR抑制剂和VEGF抑制剂以及沙利度 胺(thalidomide),这些药剂选自但不限于:奥拉木单抗(olaratumab)、哌啶他尼、莫特沙 尼(motesanib)、CDP-791、SU-14813、替拉替尼(telatinib)、KRN-951、ZK-CDK (也是 CDK 抑制剂)、ABT-869、BMS-690514、RAF-265、MC-KDR、MC-18F1、IMiD、沙利度胺、CC-4047、 来那度胺(lenalidomide)、ENMD-0995、頂C-Dll、Ki-23057、博瑞拉尼(brivanib)、西地 尼布(cediranib)、lB3、CP-868596、MC-3G3、R-1530(也是 Flt3 抑制剂)、舒尼替尼(也 是cKit和Flt3的抑制剂)、阿西替尼(也是cKit抑制剂)、来他替尼(也是Flt3和PKC 的抑制剂)、瓦他拉尼(vatalanib)、坦度替尼(也是Flt3和cKit的抑制剂)、帕挫帕尼 (pazopanib)、PF-337210、E-7080、CHIR-258、索拉非尼甲苯磺酸盐(也是 Raf 抑制剂)、 凡德他尼(vandetanib)、CP-547632、0SI-930、AEE-788(也是 EGFR 和 Her2 的抑制剂)、 BAY-57-9352 (也是 Raf 抑制剂)、BAY-73-4506 (也是 Raf 抑制剂)、XL-880 (也是 cMet 抑 制剂)、XL-647 (也是EGFR和EphB4的抑制剂)、XL-820 (也是cKit抑制剂)、尼洛替尼 (也是 cKit 和 brc-abl 的抑制剂)、CYT-116、PTC-299、BMS-584622、CEP-11981、多韦替尼 (dovitinib)、CY-2401401、ENMD-2976、雷莫芦单抗、哌啶他尼以及 BIBF1120。
[0092] 抗肿瘤剂还可选自EGFR抑制剂,它可以是小分子EGFR抑制剂或抗EGFR抗体。抗 EGFR抗体的实例是但不限于:西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、尼妥珠 单抗(nimotuzumab)、扎芦木单抗(zalutumumab);小分子EGFR抑制剂的实例是吉非替尼 (gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、凡德他尼(vandetanib)(也是VEGF-R抑制剂)以及 阿法替尼(afatinib)(也是Her2抑制剂)。EGFR调节剂的另一实例是EGF融合毒素。 [0093] 适用于与本发明的本文药物组合组合的另外EGFR和/或Her2抑制剂是拉帕替 尼(Iapatinib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、XL_647、来那替 尼(neratinib)、BMS-599626ARRY-334543、AV-412、mAB-806、BMS-690514、JNJ-26483327、 AEE-788(也是 VEGF-R 抑制剂)、AZD-8931、ARRY-380ARRY-333786、MC-11F8、Zemab、 TAK-285、AZD-4769以及阿法替尼(Her2和EGFR的双重抑制剂)。
[0094] 适用于与本文药物组合组合的DNA聚合酶抑制剂是Ara-C/阿糖胞苷、克罗拉 (Clolar)/氯法拉滨(clofarabine)。
[0095] 适用于与本文药物组合组合的DNA甲基转移酶抑制剂是维达扎(Vidaza)/阿扎胞 苷(azacitidine)〇
[0096] 适用于与本文药物组合组合的细胞凋亡诱导剂是萃克森(Trisenox)/三氧化二 砷。
[0097] 适用于与本文药物组合组合的拓扑异构酶II抑制剂是伊达比星(idarubicin)、 柔红霉素(daunorubicin)以及米托蒽醌(mitoxantrone)。
[0098] 适用于与本文药物组合组合的RAR拮抗剂是Vesanoid/维甲酸。
[0099] 适用于与本文药物组合组合的HGPRTase抑制剂是Mercapto/疏基嗓呤。
[0100] 适用于与本文药物组合组合的组胺H2受体拮抗剂是Ceplene/二盐酸组胺。
[0101] 适用于与本文药物组合组合的⑶25受体激动剂是IL-2。
[0102] 抗肿瘤剂还可选自靶向IGF-IR和胰岛素受体途径的药剂。这类药剂包括与 IGF-IR 结合的抗体(例如 CP-751871、AMG-479、MC-A12、MK-0646、AVE-1642、R-1507、 BIIB-022、SCH-717454、rhu Mab IGFR)以及靶向IGFl-R的激酶结构域的新型化学实体(例 如 0SI-906 或 BMS-554417、XL-228、BMS-754807)。
[0103] 可在疗法中有利地与本发明的本文药物组合组合的其它抗肿瘤剂是靶向 ⑶20的分子,包括⑶20特异性抗体如利妥昔单抗(rituximab)、LY-2469298、欧瑞立单 抗(ocrelizumab)、MEDI-552、IMMU-106、GA-IOl ( = R7159)、XmAb-0367、奥法木单抗 (ofatumumab),放射性标记的⑶20抗体如托西莫单抗(tositumumab)和替坦异贝莫单抗 (ibritumomab tiuxetan)或其它 CD20 定向蛋白如 SMIP !'!11〇15、?1?〇-131921、?81^05、维 尔托佐单抗(veltuzumab)、R_7159。
[0104] 本文药物组合可与在白细胞上表达的其它表面抗原的抑制剂组合,尤其 是抗体或抗体样分子,例如抗CD2 (西利珠单抗(siplizumab))、抗CD4 (扎木单抗 (zanolimumab))、抗 CD19(MT-103、MDX-1342、SAR-3419、XmAb-5574)、抗 CD22(依帕 珠单抗(epratuzumab))、抗⑶23 (鲁昔单抗(lumi I iximab))、抗⑶30 (伊妥木单抗 (iratumumab))、抗 CD32B (MGA-321)、抗 CD38 (HuMax-CD38)、抗 CD40 (SGN40)、抗 CD52 (阿伦 单抗(alemtuzumab))、抗 0)80 (加利昔单抗(galiximab))。
[0105] 与本文药物组合组合的其它药剂是免疫毒素如BL-22(抗CD22免疫毒素)、伊珠单 抗奥挫米星(inotuzumab ozogamicin)(抗0)23抗体-加利车霉素(calicheamicin)缀合 物)、RFT5. dgA(抗0)25蓖麻毒蛋白毒素 A链)、SGN_35(抗0)30-奥瑞斯他汀(auristatin) E缀合物)以及吉妥珠单抗奥挫米星(gemtuzumab ozogamicin)(抗⑶33加利车霉素缀合 物)、MDX-1411 (抗CD70缀合物)或放射性标记的抗体如9°Y-依帕珠单抗(抗CD22放射免 疫缀合物)。
[0106] 此外,本文药物组合可与诱导细胞凋亡或修改信号转导途径的免疫调节剂、药剂, 例如抗体组合,如TRAIL受体调节剂马帕木单抗(mapatumumab) (TRAIL-1受体激动剂)、 来沙木单抗(Iexatumumab) (TRAIL-2受体激动剂)、替加珠单抗(tigatuzumab)、Apomab、 AMG-951和AMG-655 ;抗HLA-DR抗体(如1D09C3)、抗⑶74、破骨细胞分化因子配体抑制 剂(如德诺单抗(denosumab))、BAFF拮抗剂(如AMG-623a)或Toll样受体激动剂(例如 TLR-4 或 TLR-9)。
[0107] 可与本发明的本文药物组合组合使用的其它抗肿瘤剂选自但不限于:激素、 激素类似物和抗激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔 芬(raloxifene)、氟维司群(fulvestrant)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、 氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、乙酸环丙 孕酮(cyproterone acetate)、非那雄胺(finasteride)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、氟氢可的松(fludrocortinsone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、甲轻孕 酉同(medroxyprogesterone)、己酸尹5 孕酉同(hydroxyprogesterone caproate)、己;)? 雌酌 (diethylstilbestrol)、丙酸睾酮(testosterone propionate)、氟轻甲睾酮 (f Iuoxymesterone) / 等效物、奥曲肽(octreotide)、阿佐昔芬(arzoxifene)、帕瑞肽 (pasireotide)、伐普肽(vapreotide)、肾上腺皮质类固醇 抗剂、强的松、地塞米松、氨鲁米特(ainoglutethimide))、芳香酶抑制剂(例如阿纳托 挫(anastrozole)、来曲挫(Ietrozole)、利阿挫(Iiarozole)、依西美坦(exemestane)、 阿他美坦(atamestane)、福美司坦(formestane))、LHRH激动剂和措抗剂(例如乙 酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、亮丙瑞林(Ieuprolide)、阿巴瑞克(abarelix)、 西曲瑞克(cetrorelix)、地洛瑞林(deslorelin)、组胺瑞林(histrelin)、曲普瑞 林(triptorelin))、抗代谢物(例如抗叶酸剂如氨甲噪呤(methotrexate)、三甲曲 沙(trimetrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、啼啶类似物如5-氟尿啼啶、氟脱氧尿 苷、卡培他滨(capecitabine)、地西他滨、奈拉滨(nelarabine)、5_氮杂胞苷和吉 西他滨(gemcitabine)、卩票呤和腺苷类似物如疏基卩票呤、硫鸟卩票呤、硫挫卩票呤、克拉 屈滨(cladribine)和喷司他丁(pentostatin)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟达拉滨 (fludarabine)、氯法拉滨);抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素(anthracycline)如多柔比 星(doxorubicin)、柔红霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素-C、博来霉素(bleomycin)、 更生霉素(dactinomycin)、普卡霉素(plicamycin)、丝普卡霉素(splicamycin)、放线 菌素 D(actimomycin D)、米托蒽醌、米托蒽醌伊达比星(mitoxantroneidarubicin)、匹 克生琼(pixantrone)、链佐星(streptozocin)、阿非迪霉素(aphidicolin));钼衍生 物(例如顺钼、奥沙利钼(〇1311口13丨;[11)、卡钼(031'130^13丨;!_11)、洛钼(1(^3口13丨;!_11)、沙 钼(satraplatin));烷基化剂(例如雌莫司汀(estramustine)、司莫司汀(semustine)、 氮芥(mechlOTethamine)、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、达卡巴嗪、环磷酰胺、异环磷酰胺 (ifosfamide)、羟基脲、替莫挫胺(temozolomide);亚硝基脲如卡莫司汀(carmustine) 和洛莫司汀(Iomustine)、塞替派(thiotepa));抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如 长春碱、长春地辛(vindesine)、长春瑞宾(vinorelbine)、长春氟宁(vinflunine)和 长春新碱(vincristine);和紫杉焼如紫杉醇、多西他赛(docetaxel)及其制剂、拉洛 他赛(Iarotaxel);司莫紫杉醇(simotaxel)和埃坡霉素(epothilone)如伊沙匹隆 (ixabepilone)、帕妥匹隆(patupilone)、ZK_EPO);拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒 素(ep
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