1533)中所讨论的其它控释系 统。
[0147] 本文药物组合物根据常规程序配制成适于向动物，尤其是人静脉内施用的药物组 合物，适当时药物或药剂。通常，用于静脉内施用的载体或媒介物是无菌等渗水性缓冲溶 液。必要时，药物组合物还可包含增溶剂。用于静脉内施用的药物组合物可任选包含局部 麻醉剂如利多卡因以减轻注射部位的疼痛。总体上，成分被分开供应或以单位剂型混合在 一起供应，例如在指示活性剂的量的如安瓿或小药囊的气密性密封容器中呈干燥冻干粉末 或无水浓缩物的形式。在药物或药剂有待通过输注施用的情况下，可例如用含有无菌药用 级水或盐水的输注瓶来配药。在药物或药剂通过注射施用的情况下，可提供一安瓿的无菌 注射用水或盐水，以使得成分可在施用前混合。
[0148] 治疗剂的药物组合物还可根据例如呈以下形式的所接受的剂型来施用：片剂、菱 形锭、水性或油性混悬液、颗粒剂、粉末、乳剂、胶囊、糖浆或酏剂。口服施用的药物组合物可 含有一种或多种可选试剂以提供药学上适口的制剂，所述试剂例如，甜味剂，如果糖、阿斯 巴甜或糖精；调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；以及防腐剂。此外，当呈片剂或丸剂 形式时，可将药物组合物包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供在延长的时间段 内的持续作用。包围渗透活性驱动化合物的选择透过性膜也适用于口服施用的药物或药 剂。在这些后来的平台中，包围胶囊的环境的流体由驱动化合物吸取，驱动化合物膨胀以通 过小孔置换药剂或药剂药物组合物。这些递送平台可提供基本上零级递送曲线（delivery profile)，与立即释放制剂的锥形曲线相反。还可使用如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯 的时间延迟材料。
[0149] 药物组合物可包括修改固体或液体剂量单位的物理形式的各种材料。例如，药物 组合物可包括在活性成分周围形成包衣壳的材料。形成包衣壳的材料通常是惰性的，并且 可选自例如糖、虫胶及其它肠溶包衣剂。或者，活性成分可包裹在明胶胶囊中。
[0150] 药物组合物可以一定频率，或在一段时间内向有需要的患者施用，这由主治医生 决定。药物组合物可在1天、2天、3天、5天、7天、10天、14天、21天、28天、一个月、两个月 或更长时间段的时期内施用。应理解，药物组合物可施用持续在1天与两个月或更长时间 之间的任何时间段。
[0151] 组合可呈现为组合制剂试剂盒。如本文所用的术语"组合制剂试剂盒"或"试剂 盒"意指用于施用根据本发明的药物组合的一种或多种药物组合物。当药物组合的活性成 分（即抗Ang2/抗D114结合物和抗VEGF-R药剂和任选地抗肿瘤剂）同时施用时，组合制 剂试剂盒可在如片剂的单一药物组合物中或分开的药物组合物中含有每一活性成分。当 活性成分不同时施用时，组合制剂试剂盒将在单一包装中分开的药物组合物中含有活性成 分，或在分开的包装或隔室中分开的药物组合物中含有活性成分。
[0152] -方面，提供一种呈组合制剂试剂盒形式的药物组合物，其包含：
[0153] ⑴第一隔室，其含有包含抗Ang2/抗Dl 14结合物的第一药物组合物；
[0154] (ii)第二隔室，其含有包含抗VEGF-R药剂的第二药物组合物；以及任选地
[0155] (iii)第三隔室，其含有包含一种或多种其它抗肿瘤剂的一种或多种药物组合物。
[0156] 在一个实施方案中，提供一种组合制剂试剂盒，其包含活性成分作为合适的药物 组合物，其中所述活性成分以呈适合于顺次、分开和/或同时施用的形式提供。
[0157] 在一个实施方案中，提供一种组合制剂试剂盒，其包含以下组件：包含抗Ang2/抗 Dl 14结合物作为合适药物组合物的第一容器；和包含抗VEGF-R药剂作为合适药物组合物 的第二容器，以及用于容纳所述第一容器和第二容器的容器装置。
[0158] 组合试剂盒还可通过说明书提供，如剂量和施用说明书。这类剂量和施用说明书 可以是例如通过药物产品标签向医生提供的一类说明书，或它们可以是由医生所提供的一 类说明书，如对患者的说明书。
[0159] 另一方面，本发明还涉及用于与抗VEGF-R药剂组合治疗癌症的双重抗Ang2/抗 Dl 14结合物。
[0160] 另一方面，本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用 治疗有效量的双重抗Ang2/抗D114结合物，并且还包括在施用所述双重抗Ang2/抗D114 结合物之前或之后72小时内向同一患者施用治疗有效量的抗VEGF-R药剂。
[0161] 在另一实施方案中，抗VEGF-R药剂的施用是在所述双重抗Ang2/抗Dl 14结合物 的施用之前或之后36小时内进行。
[0162] 在另一实施方案中，抗VEGF-R药剂的施用是在所述双重抗Ang2/抗Dl 14结合物 的施用之前或之后24小时内进行。
[0163] 在另一实施方案中，抗VEGF-R药剂的施用是在所述双重抗Ang2/抗Dl 14结合物 的施用之前或之后12小时内进行。
[0164] 在另一实施方案中，抗VEGF-R药剂的施用是在所述双重抗Ang2/抗Dl 14结合物 的施用之前或之后6小时内进行。
[0165] 在另一实施方案中，抗VEGF-R药剂的施用是在所述双重抗Ang2/抗Dl 14结合物 的施用之前或之后3小时内进行。
[0166] 在另一实施方案中，抗VEGF-R药剂的施用是在所述双重抗Ang2/抗Dl 14结合物 的施用之前或之后2小时内进行。
[0167] 在另一实施方案中，抗VEGF-R药剂的施用是在所述双重抗Ang2/抗Dl 14结合物 的施用之前或之后1小时内进行。
[0168] 在另一实施方案中，抗VEGF-R药剂的施用是在所述双重抗Ang2/抗Dl 14结合物 的施用之前或之后30分钟内进行。
[0169] 在另一实施方案中，抗VEGF-R药剂的施用是与所述双重抗Ang2/抗Dl 14结合物 的施用同时进行。
[0170] ?抗VEGF-R药剂和双重抗Ang2/抗D114结合物的同时施用可通常通过以下实 现：通过从分开的输注容器同时输注来施用抗VEGF-R药剂和双重抗Ang2/抗D114结合物， 或通过
[0171] ?通过从同一输注容器同时输注来施用抗VEGF-R药剂和双重抗Ang2/抗D114结 合物，或通过
[0172] ?口服施用抗VEGF-R药剂，同时通过输注施用双重抗Ang2/抗Dl 14结合物，或通 过
[0173] ?口服施用抗VEGF-R药剂，同时皮下施用双重抗Ang2/抗Dl 14结合物。
[0174] 实骀部分
[0175] 首字母缩写词和缩略语
[0176] FCS 胎牛血清
[0177] h 小时
[0178] IgG 免疫球蛋白G
[0179] PBS 磷酸盐缓冲盐水
[0180] TGI 肿瘤生长抑制，根据下式计算：
[0181] TGI = 100X {1-[(治疗最后一天-治疗第1天V(对照最后一天-对照第1 天）]}
[0182] I. BI-I与贝伐单抗和BIBF 1120组合在人非小细胞肺癌（NCI-H1975)的小鼠模型 中的体内功效
[0183] 本研宄的目的是评估BI-I与贝伐单抗和BIBF 1120组合在裸小鼠中人非小细胞 肺癌（NCI-H1975)模型中的功效。
[0184] 1.1材料和方法
[0185] 1.1.1研宄设计
[0186] 模型：生长在裸小鼠中的人非小细胞肺癌（NCI-H1975)的皮下异种移植物
[0187]
【主权项】
1. 药物组合，其包含一种或多种双重抗Ang2/抗D114结合物和一种或多种抗VEGF-R 药剂。
2. 根据权利要求1所述的药物组合，其中所述双重抗Ang2/抗D114结合物选自SeqlD No:1-20〇
3. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合，其中所述抗VEGF-R药剂选自 BIBF1120、舒巧替巧、索拉非巧、阿西替巧、PTK787、替伏扎巧、帕挫帕巧、嗽晚他巧W及雷莫 卢单抗
4. 根据权利要求3所述的药物组合，其包含根据SeqlD No:14的双重抗Ang2/抗D114 结合物和BIBF1120。
5. 根据权利要求3所述的药物组合，其包含根据SeqlD No: 14的双重抗Ang2/抗D114 结合物和舒巧替巧。
6. 根据权利要求3所述的药物组合，其包含根据SeqlD No: 15的双重抗Ang2/抗D114 结合物和BIBF1120。
7. 根据权利要求3所述的药物组合，其包含根据SeqlD No: 16的双重抗Ang2/抗D114 结合物和BIBF1120。
8. 根据权利要求3所述的药物组合，其包含根据SeqlD No: 17的双重抗Ang2/抗D114 结合物和BIBF1120。
9. 根据权利要求3所述的药物组合，其包含根据SeqlD No: 18的双重抗Ang2/抗D114 结合物和BIBF1120。
10. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合，其还包含一种或多种抗肿瘤剂。
11. 药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的稀释剂和任选另外药学上可接 受的试剂混合的根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合。
12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其呈组合制剂试剂盒的形式，所述试剂盒包 含 (i) 第一隔室，其含有包含如权利要求2中所限定的双重抗Ang2/抗D114结合物的第 一药物组合物，W及 (ii) 第二隔室，其含有包含如权利要求3中所限定的抗VEGF-R药剂的第二药物组合 物，W及任选地 (iii) 第S隔室，其含有包含一种或多种其它抗肿瘤剂的一种或多种药物组合物。
13. 根据权利要求1至10中任一项所述的组合的用途或根据权利要求11所述的药物 组合物的用途，其用于制造用于治疗癌症的药物。
14. 根据权利要求1至10中任一项所述的组合或根据权利要求11所述的药物组合物， 其用作药物。
15. 根据权利要求1至10中任一项所述的组合或根据权利要求11所述的药物组合物， 其用于治疗癌症。
16. 根据权利要求13所述的用途或根据权利要求15所述的组合或根据权利要求11 所述的药物组合物，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、肾细胞癌瘤、卵巢癌、乳癌、结肠直肠 癌、膜腺癌。
17. 双重抗Ang2/抗D114结合物，其用于与抗VEGF-R药剂组合治疗癌症。
18. -种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的双重抗 Ang2/抗D114结合物，并且此外包括在施用所述双重抗Ang2/抗D114结合物之前或之后 72小时内向同一患者施用治疗有效量的抗VEGF-R药剂。
19. 如权利要求18所述的方法，其中所述抗VEGF-R药剂的施用是在施用所述双重抗 Ang2/抗D114结合物之前或之后36小时、优选24小时、优选12小时、优选6小时、优选3 小时、优选2小时、优选1小时、优选30分钟内进行。
20. 如权利要求18所述的方法，其中所述抗VEGF-R药剂的施用与所述双重抗Ang2/抗 D114结合物的所述施用同时进行。
【专利摘要】本发明涉及包含双重血管生成素-2/Dll4结合物和抗VEGF-R药剂的药物组合，所述药物组合用于治疗像癌症和眼病的疾病。
【IPC分类】A61P35-00, A61K39-395, C07K16-22
【公开号】CN104661678
【申请号】CN201380049945
【发明人】A·格施温德, A·鲍姆
【申请人】勃林格殷格翰国际有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年9月26日
【公告号】CA2883807A1, EP2900261A1, US20140093498, WO2014049099A1