ipodophyllotoxin)如依托泊苷（etoposide)和凡毕复（etopophos)、替尼泊苷 (teniposide)、安卩丫啶（amsacrine)、拓朴替康（topotecan)、伊立替康（irinotecan)、 巴诺蒽醌（banoxantrone)、喜树碱）和各种化学治疗剂如视黄酸衍生物、氨磷汀 (amifostine)、阿那格雷（anagrelide)、干扰素 α、干扰素 β、干扰素 γ、白介素-2、丙 卡巴肼（procarbazine)、N-甲基肼、米托坦（mitotane)和普非莫（porfimer)、贝沙罗汀 (bexarotene)、塞利克西（celecoxib)、乙稀亚胺（ethylenemine)/甲基-蜜胺、三亚乙基 蜜胺（thriethyienemelamine)、三亚乙基硫代磷酰胺、六甲蜜胺和酶L-天冬酰胺酶、L-精 氨酸酶和甲硝哒唑、米索硝唑、去甲基醇醚硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、RSU 1069、 E09、RB 6145、SR4233、尼克酰胺（nicotinamide)、5_溴脱氧尿苷、5-碘脱氧尿苷、溴脱氧胞 苷、赤式羟基壬基腺嗓呤（erythrohydroxynonyl-adenine)、蒽二酮（anthracenedione)、 GRN-163L (竞争性端粒酶模板拮抗剂）、SDX-101 (PPAR激动剂）、他来博斯塔（talabostat) (DPP抑制剂）、呋略地辛（forodesine) (PNP抑制剂）、阿塞西普（atacicept)(革E向TNF 家族成员BLyS和APRIL的可溶性受体）、TNF-α中和剂（Enbrel、Humira、Remicade)、 XL-844(CHKl/2 抑制剂）、VNP-40101M(DNA 烷基化剂）、SPC-2996(反义 bcl2 抑制剂）、 奥巴克拉（obatoclax) (bcl2抑制剂）、恩扎妥林（enzastaurin) (PKCI3调节剂）、沃瑞塞 特（vorinistat) (HDAC 抑制剂）、罗米地辛（romidepsin) (HDAC 抑制剂）、AT-101 (Bcl_2/ Bcl-xL抑制剂）、普利肽新（plitidepsin)(多作用缩酷肽）、SL-11047(多胺代谢调节剂）。
[0108] 本发明的本文药物组合还可与其它疗法组合使用，所述疗法包括外科手术、 干细胞移植、放射疗法、内分泌疗法、生物应答修饰剂、高热和冷冻疗法、以及减轻任 何副作用的药剂（例如止吐药）、G-CSF、GM-CSF、光敏剂（如血卟啉衍生物、光敏素 (Photofrin)、苯并卟啉衍生物、Npe6、初卟啉锡、苯博瑞德-a(pheoboride-a)、细菌叶绿 素-a(bacteriochlorophyll-a)、萘酞菁、酞菁、锌酞菁）。
[0109] 药物组合物和施用方法
[0110] 如本文所使用的"药物组合物"是指使本文药物组合可向患者施用的装置。这意味 着将作为药物组合物的活性成分的药物组合与一种或多种药学上可接受的稀释剂和任选 另外药学上可接受的药剂混合。本文药物组合物可以呈允许药物组合物向患者施用的任何 形式。例如，药物组合物可以呈固体或液体形式。优选的应用方式是通过输注或注射（静 脉内、肌内、皮下、腹膜内、皮内）的胃肠外应用，但如通过吸入、经皮、鼻内、经颊、口服以及 肿瘤内的其它应用方式也是可适用的。胃肠外施用包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、 胸骨内注射或输注技术。一方面，将药物组合物胃肠外施用。另一方面，将药物组合物静脉 内施用。
[0111] 可以配制药物组合物，以便允许化合物在向患者施用药物组合物之后是生物可利 用的。药物组合物可采用一个或多个剂量单位的形式，其中例如以气溶胶形式的化合物的 容器可容纳多个剂量单位。
[0112] 制备药物组合物所用的材料可在所用的量下是无毒的。对于本领域一般技术人员 来说明显的是，药物组合物中活性成分的最佳剂量将取决于多种因素。相关因素包括但不 限于：患者的类型（例如，人）、活性成分的具体形式（即双重抗Ang2/抗D114结合物和抗 VEGF-R药剂、任选地抗肿瘤剂）、施用方式以及所采用的药物组合物。
[0113] 药学上可接受的载体或媒介物可以是颗粒，以使得药物组合物呈例如粉末形式。 载体可以是液体，其中药物组合物是例如可注射的液体。药物组合物可以呈液体形式，例如 用于胃肠外注射。在用于通过注射施用的药物组合物中，表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散 剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂以及等渗剂中的一种或多种也可包括在内。
[0114] 不管液体药物组合物是溶液、混悬液或是其它类似形式，它们还可包含以下 中的一种或多种：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液（优选是生理盐水）、林格氏溶液 (Ringer's solution)、等渗氯化钠、不挥发油（如可以用作溶剂或悬浮介质的合成甘油一 酯或甘油二酯、聚乙二醇、甘油、环糊精、丙二醇或其它溶剂）；稳定剂，如氨基酸；表面活性 剂，如聚山梨醇酯；抗细菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚 硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节 张力的试剂，如氯化钠或右旋糖。胃肠外药物组合物可包封在安瓿、一次性注射器或由玻 璃、塑料或其它材料制成的多剂量小瓶内。生理盐水是示例性佐剂。可注射的药物组合物 优选是无菌的。
[0115] 本文药物组合物还可以被干燥（冷冻干燥、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、由临界或超 临界气体干燥、真空干燥、空气干燥）、沉淀或结晶或包埋在微胶囊中，所述微胶囊例如通过 凝聚技术或通过使用例如羟甲基纤维素或明胶和聚_(甲基丙烯酸甲酯）的界面聚合，分别 在胶态药物递送系统（例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊）中、在粗乳 液中制备或例如通过pcmc技术（蛋白质包衣微晶（protein coated microcrystal))沉 淀或固定到载体或表面上。这类技术公开于Remington: The Science and Practice of Pharmacy 第 21 版，Hendrickson R.编写。
[0116] 作为抗VEGF-R药剂的一个实例，BIBF1120可例如配制成明胶胶囊，其包含如下填 充物：
[0117] · BIBF 1120乙烷磺酸盐半水合物，粧磨（peg-milled)
[0118] ?中链甘油三酯
[0119] ?固体脂肪
[0120] ?卵磷脂
[0121] 上文鉴定的制剂适于被填充到明胶胶囊中，所述明胶胶囊可组成如下：
[0122] ?甘油 85% (Ph. Eur.)
[0123] ?明胶（Ph. Eur.，NF)
[0124] ?二氧化钛 E171 (Ph. Eur.，USP)
[0125] ?氧化铁红 El72 (NF)
[0126] ?氧化铁黄 El72 (NF)
[0127] 用于配制如BIBFl 120的抗VEGF-R药剂的其它选择概述于例如专利申请WO 2009/147212 和 WO 2009/147220 中。
[0128] 双重抗Ang2/抗D114结合物通常被配制成输注溶液用于静脉内应用。作为一个 典型实例，BI-I可配制如下：
[0129] · BI-I 0.492mmol/l
[0130] ?琥珀酸二钠六水合物22. 3mmol/l
[0131] ?琥珀酸 2.7mmol/l
[0132] ?脱水海藻糖 155. Ommol/1
[0133] · 2-羟丙基-β-环糊精 32.436mmol/l
[0134] ?聚山梨醇酯 20 (Tween 20) 0. 244mmol/l
[0135] ?注射用水（WFI) 加至1升
[0136] 还可使用本领域中已知的其它合适的输注制剂。
[0137] 在治疗具体病症或病状中有效的药物组合物的量将取决于病症或病状的特性，并 且可通过标准临床技术确定。此外，可任选采用体外或体内测定以帮助鉴定最佳剂量范围。 药物组合物中有待采用的精确剂量将还取决于施用途径以及疾病或病症的严重程度，并且 应根据医生的判断和每一位患者的情况来决定。
[0138] 药物组合物包含有效量的药物或药剂，以使得将获得合适的剂量。通常，这个量是 药物组合物的至少约0.01重量％的药物或药剂。当意图用于口服施用时，这个量可变化以 在药物组合物的约0. 1重量％至约80重量％范围内。一方面，口服药物组合物可包含药物 组合物的约4重量％至约50重量％的活性成分。另一方面，制备本发明药物组合物，以使 得胃肠外剂量单位含有约〇. 01重量％至约2重量％的活性成分。
[0139] 对于静脉内施用，药物组合物可包含每千克患者体重约Img至约50mg的药物或药 剂。一方面，药物组合物可包含每千克患者体重约lmg、l. 5mg或2. 5mg至约50mg的药物或 药剂。另一方面，施用的量将在约lmg/kg体重、I. 5mg/kg体重或2. 5mg/kg体重至约25mg/ kg体重的药物或药剂的范围内。
[0140] 在一些实施方案中，向患者施用的剂量小于0. lmg/kg患者体重至约50mg/kg患者 体重。（对于转换成mg/mm2,可使用1.8m2的BSA和80kg的体重。）
[0141] 如本文所讨论，本文药物组合物可根据计划向患者静脉内或皮下施用，即例如每 天、每周、每两周、每三周或每个月向患者施用。例如，本文药物组合物可每周施用，持续2 周至10周的时间段，通常3-6周。在一些实施方案中，本文药物组合物的给药方案维持给 药周期期间抗体的血清浓度在至少5 μ g/ml或至少10 μ g/ml。本文药物组合物可施用例如 1-8个周期或更多个周期。在一些实施方案中，将本文药物组合物长期向受试者施用。
[0142] 举例来说，本发明包括一种通过每周施用0· lmg/kg至50mg/kg，例如约I. 5_8mg/ kg或2. 5-8mg/kg本文药物组合物来治疗如骨髓性白血病的癌症的方法。这种治疗通常可 以持续约1-3个月，通常约2个月。在一个实施方案中，维持给药计划直到注意到胚细胞减 少。例如，可持续给药长达约6个月。这种治疗之后可进行较低频率的给药计划，涉及例如 每两周剂量（或每个月两次）。这种给药计划可维持1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、 6个月或更长时间以维持胚细胞减少和/或缓解。
[0143] 在一些实施方案中，预防剂可与本文药物组合物一起施用以使输注反应最小。合 适的预防剂包括例如甲基泼尼松龙、苯海拉明（diphenyldramine)、对乙酰氨基酷或其它合 适的药剂。预防剂可在本文药物组合物之前施用或与本文药物组合物大约同时施用。
[0144] 本文药物组合物可通过任何便利途径施用，例如通过输注或弹丸注射、通过经由 上皮或粘膜皮肤内衬（lining)(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等）吸收。施用可以是全身 的或局部的。已知各种递送系统，例如包封在脂质体、微粒、微胶囊、胶囊等中，并且可用于 施用本文药物组合物。
[0145] 向需要治疗的区域局部地施用本文药物组合物可以是合乎需要的，适当时药物或 药剂。这可以通过以下实现，例如但不限于通过在外科手术期间局部输注；局部涂敷，例如 在外科手术之后与伤口敷料结合；通过注射；借助于导管；借助于栓剂；或借助于植入物， 所述植入物是多孔、非多孔或凝胶状材料，包括膜（如硅橡胶膜）或纤维。在一个实施方案 中，施用可通过在癌症、肿瘤或肿瘤性组织或肿瘤前性组织部位（或早前部位）处直接注射 来完成。
[0146] 本文药物组合物可在控释系统中递送，如泵或各种聚合材料。在又另一实施方 案中，控释系统可置于邻近本文药物组合物的靶标处，因此仅需要全身剂量的一部分（参 见例如，Goodson, Medical Applications of Controlled Release,第 2 卷，第 115-138 页，1984)。可使用Langer的综述（1990, Science 249:1527-