水解延长了所述OXM肽在所述生物学液体中的循环时间。在另一种实施方式中，延长 所述OXM的循环时间使得所述OXM可穿过血脑屏障并且靶向CNS。在另一种实施方式中，延 长所述OXM的循环时间使得所述OXM可穿过血脑屏障并且靶向下丘脑。在另一种实施方式 中，延长所述OXM的循环时间使得所述OXM可穿过血脑屏障并且靶向弓状核。
[0031] 在一个方面，PEG30-FMS-0XM的氨基变体（称为M0D-6031)是包含通过双官能接 头（FMS或Fmoc)连接的OXM和mPEG(30)-SH的定点缀合物。在另一种实施方式中，通过 其N末端侧的末端氨基连接所述OXM肽，所述末端氨基从一侧与接头上的N-琥珀酰亚胺酯 (NHS)基反应，而mPEG (30)-SH通过其硫醇基与FMS接头的马来酰亚胺部分连接（参见本 文中实施例）。Lysl2和Lys30变体通过其Lys残基的氨基与FMS接头缀合。在一种实施 方式中，本文中利用可逆聚乙二醇化方法来产生本文中提供的长效胃泌酸调节素（OXM)肽 (例如 PEG30-FMS-0XM)。
[0032] 在一种实施方式中，术语"GLP-1/胰高血糖素受体激动剂"和"激动剂"两者在本 文中可互换地使用。在另一种实施方式中，所述术语还包括本领域中已知的任何GLP-I/胰 高血糖素受体激动剂。在另一种实施方式中，优选的激动剂是胃泌酸调节素或OXM或其功 能性变体。
[0033] 在一种实施方式中，术语"功能性"是指本文中提供的激动剂或OXM具有生物学活 性的能力，如本文中进一步提供，所述生物学活性包括但不限于减轻体重、增加胰岛素敏感 性、降低胰岛素抗性、增加诱导葡萄糖耐受性的能量消耗、诱导血糖控制、改进胆固醇水平 等。
[0034] 在一种实施方式中，本发明提供一种组合物，其包含胃泌酸调节素、聚乙二醇聚合 物（PEG聚合物）以及9-芴基甲氧羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基（FMS)，其中所 述PEG聚合物经由Fmoc或FMS与所述胃泌酸调节素氨基酸序列的三十号位置上的赖氨酸 残基（Lys3tl)连接。在一种实施方式中，长效胃泌酸调节素是一种组合物，其包含或其组成 为胃泌酸调节素和经由Fmoc或FMS与胃泌酸调节素氨基酸序列的十二号位置上的赖氨酸 残基（Lys 3tl)连接的聚乙二醇聚合物（PEG聚合物）。
[0035] 在一种实施方式中，本发明提供一种组合物，其由胃泌酸调节素、聚乙二醇聚合物 (PEG聚合物）以及9-芴基甲氧羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基（FMS)组成，其中 所述PEG聚合物经由Fmoc或FMS与所述胃泌酸调节素的氨基酸序列三十号位置上的赖氨 酸残基（Lys 3tl)连接。在一种实施方式中，长效胃泌酸调节素是一种组合物，其包含或其组 成为胃泌酸调节素和经由Fmoc或FMS与胃泌酸调节素的氨基酸序列的十二号位置上的赖 氨酸残基（Lys 3tl)连接的聚乙二醇聚合物（PEG聚合物）。
[0036] 在一种实施方式中，本发明提供一种组合物，其包含胃泌酸调节素、聚乙二醇聚合 物（PEG聚合物）以及9-芴基甲氧羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基（FMS)，其中所 述PEG聚合物经由Fmoc或FMS与所述胃泌酸调节素的氨基末端连接。在一种实施方式中， 长效胃泌酸调节素是一种组合物，其包含或其组成为胃泌酸调节素和经由Fmoc或FMS与胃 泌酸调节素的氨基酸序列的氨基末端连接的聚乙二醇聚合物（PEG聚合物）。
[0037] 在一种实施方式中，本发明提供组合物，其由胃泌酸调节素、聚乙二醇聚合物（PEG 聚合物）以及9-芴基甲氧羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基（FMS)组成，其中所述 PEG聚合物经由Fmoc或FMS与所述胃泌酸调节素的氨基末端连接。在一种实施方式中，长 效胃泌酸调节素是一种组合物，其包含或其组成为胃泌酸调节素和经由Fmoc或FMS与胃泌 酸调节素的氨基酸序列的氨基末端连接的聚乙二醇聚合物（PEG聚合物）。
[0038] 在另一种实施方式中，本发明提供一种组合物，其包含胃泌酸调节素肽以及经由 9_芴基甲氧羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基（FMS)接头与胃泌酸调节素肽的位置 十二上的赖氨酸氨基酸（Lysl2)或位置30上的赖氨酸氨基酸（Lys30)或胃泌酸调节素肽 的氨基末端缀合的聚乙二醇（PEG)聚合物。在另一种实施方式中，本发明提供一种经修饰 的胃泌酸调节素肽，其由胃泌酸调节素肽和经由9-芴基甲氧羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴 基甲氧羰基（FMS)接头与胃泌酸调节素肽缀合聚乙二醇（PEG)聚合物组成，所述聚乙二醇 (PEG)聚合物与胃泌酸调节素肽的位置十二上的赖氨酸氨基酸（Lysl2)或位置30上的赖氨 酸氨基酸（Lys30)或胃泌酸调节素肽的氨基末端缀合。在另一种实施方式中，PEG在Lysl2、 Lys30处或在氨基末端处与胃泌酸调节素连接的组合物分别称为胃泌酸调节素的"Lysl2 变体"、"Lys30变体"或"氨基变体"。在一种实施方式中，术语"氨基变体"与"N末端的变 体"、"Ν'变体"或"N末端变体"同义。应理解，本领域技术人员可以受本发明指导而容易 地以位点特异性或随机方式将赖氨酸残基插入整个OXM序列中以便在这些赖氨酸残基处 连接本文中提供的接头（Fmoc或FMS)/PEG缀合物。在一种实施方式中，其中一或多个赖氨 酸残基位于整个OXM序列中的不同位置并且用于使OXM与PEG和可裂解接头（例如FMS或 Fmoc)缀合的变体也涵盖于本发明中。
[0039] 在一种实施方式中，本发明提供一种组合物，其包含胃泌酸调节素肽以及经由 9_芴基甲氧羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基（FMS)接头与胃泌酸调节素肽的位 置十二上的赖氨酸氨基酸（Lysl2)和位置30上的赖氨酸氨基酸（Lys30)缀合的聚乙二醇 (PEG)聚合物。在另一种实施方式中，本发明提供一种组合物，其包含胃泌酸调节素肽以及 经由9-芴基甲氧羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基（FMS)接头与胃泌酸调节素肽 的位置十二上的赖氨酸氨基酸（Lysl2)和氨基末端缀合的聚乙二醇（PEG)聚合物。在另一 种实施方式中，本发明提供一种组合物，其包含胃泌酸调节素肽以及经由9-芴基甲氧羰基 (Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基（FMS)接头与胃泌酸调节素肽的位置三十上的赖氨酸 氨基酸（Lys30)和氨基末端缀合的聚乙二醇（PEG)聚合物。
[0040] 在另一种实施方式中，长效胃泌酸调节素是聚乙二醇化胃泌酸调节素。在另一种 实施方式中，长效胃泌酸调节素是可逆聚乙二醇化的胃泌酸调节素。在另一种实施方式中， 短语"长效胃泌酸调节素"、"可逆聚乙二醇化的胃泌酸调节素"、"可逆聚乙二醇化的0XM"或 "组合物，其包含或其组成为胃泌酸调节素、聚乙二醇聚合物（PEG聚合物）以及9-芴基甲 氧羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基（FMS) "可互换地使用。在另一种实施方式中， 长效胃泌酸调节素是经由Fmoc或FMS与PEG连接的0XM。在另一种实施方式中，所述长效 OXM经由其Lysl2残基或其Lys30残基或其氨基（Ν'）末端与Fmoc或FMS连接。
[0041] 在一种实施方式中，本发明的长效胃泌酸调节素包含PEG聚合物。在另一种实施 方式中，本发明的长效胃泌酸调节素包含经由Fmoc或FMS与胃泌酸调节素肽的氨基末端缀 合的PEG聚合物。在另一种实施方式中，本发明的长效胃泌酸调节素包含经由Fmoc或FMS 与胃泌酸调节素肽的赖氨酸残基12或30缀合的PEG聚合物。在另一种实施方式中，本发 明的长效胃泌酸调节素包含经由Fmoc或FMS与胃泌酸调节素肽的氨基末端以及胃泌酸调 节素的赖氨酸残基12和30缀合的PEG聚合物。
[0042] 在另一种实施方式中，长效胃泌酸调节素是一种组合物，其包含或其组成为 1:0. 2-10:0. 2-10摩尔比的胃泌酸调节素、聚乙二醇聚合物（PEG聚合物）以及9-芴基甲氧 羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基（FMS)。在另一种实施方式中，长效胃泌酸调节素 是一种组合物，其包含或其组成为1:0. 5-2:0. 5-2摩尔比的胃泌酸调节素、聚乙二醇聚合 物（PEG聚合物）以及9-芴基甲氧羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基（FMS)。在另 一种实施方式中，长效胃泌酸调节素是一种组合物，其包含或其组成为1:1:1摩尔比的胃 泌酸调节素、聚乙二醇聚合物（PEG聚合物）以及9-芴基甲氧羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴 基甲氧羰基（FMS)。在另一种实施方式中，长效胃泌酸调节素包括经由Fmoc或FMS结合到 胃泌酸调节素的氨基末端的PEG聚合物。在另一种实施方式中，OXM-PEG-和接头的摩尔比 是在另一种实施方式中，所述摩尔比是1:1:1-1:1:10.0。在另一种实施 方式中，较高比率的接头使得所述组合物产率优化。
[0043] 在另一种实施方式中，长效胃泌酸调节素经由可逆接头与PEG连接，所述可逆接 头例如但不限于Fmoc和FMS。在另一种实施方式中，Fmoc和FMS对碱敏感并且在生理条 件下可去除。在另一种实施方式中，可逆接头是对碱敏感并且在生理条件下可去除的接头。 在另一种实施方式中，可逆接头是对碱敏感并且在血液、血浆或淋巴液中的生理条件下可 去除的接头。在另一种实施方式中，可逆接头是对碱敏感并且在体液中的生理条件下可去 除的接头。在另一种实施方式中，可逆接头是在具有碱性PH的体液中可去除的接头。在另 一种实施方式中，对喊敏感的接头在暴露于喊性环境后裂解，从而使OXM从接头和