一种替莫唑胺冻干粉制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域。具体涉及一种质量稳定、复溶速度快的替莫唑胺 冷冻干燥粉针制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 替莫挫胺（temozolomide)化学名：3,4_二氢_3_甲基_4_氧代咪挫并[5,l_d]-l， 2, 3, 5-四嗪-8-酰胺，为咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的垸化剂，化学结构式如下：
【主权项】
1. 一种替莫唑胺冻干粉制剂，活性成分为替莫唑胺或其药学上可接受的盐，其特征在 于，冻干前溶液中还含有赋形剂、润湿剂、缓冲剂、渗透压调节剂、PH调节剂、注射用水和有 机溶剂，其中所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、异丙醇、正丙醇、丁酮、仲丁醇、甲醇之一或任意 组合。
2. 根据权利要求1所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇。
3. 根据权利要求1所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，所述有机溶剂占冻干前 溶液总体积的〇? Ol %~10%，优选〇? 05%~5%，最优选0? 1 %~4. 5%。
4. 根据权利要求1所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，替莫唑胺在冻干前溶液 中的质量百分比为〇. 1~2%。
5. 根据权利要求1所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，在所述替莫唑胺冻干粉 制剂中，替莫唑胺的质量百分比为1%~50%。
6. 根据权利要求1所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，赋形剂在替莫唑胺冻干 粉制剂中的质量百分比为30%~90%，所述赋形剂选自葡萄糖、白蛋白、氯化钠、乳糖、甘 露醇、山梨醇、木糖醇、右旋糖酐、海藻酸钠之一或任意组合； 润湿剂在替莫唑胺冻干粉制剂中的质量百分比为〇%~50 %，所述润湿剂选自聚山梨 酯-20、聚山梨酯-80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、胆汁盐、卵磷脂、聚乙二醇之 一或任意组合； 缓冲剂在替莫唑胺冻干粉制剂中的质量百分比为1%~50%，所述缓冲剂选自柠檬酸 盐、乳酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐之一或任意组合，优选枸橼酸盐； 所述PH调节剂选自盐酸、柠檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸之一或任意组合； 渗透压调节剂在替莫唑胺冻干粉制剂中的质量百分比为1%~50%，所述渗透压调节 剂选自甘油、氯化钠、氯化钾、甘露醇、葡萄糖、山梨醇之一或任意组合。
7. 根据权利要求1所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，赋形剂为甘露醇，润湿剂 为聚山梨酯80,缓冲剂为枸橼酸钠，pH调节剂为盐酸，渗透压调节剂为氯化钠。
8. 根据权利要求1所述的替莫唑胺冻干粉制剂，其特征在于，所述冻干前溶液的pH范 围为2~7。
9. 权利要求1-8中任一项所述替莫唑胺冻干粉制剂的制备方法，包括以下步骤： 1) 称取处方量的赋形剂、润湿剂、缓冲剂、渗透压调节剂搅拌溶解在注射用水中； 2) 采用pH调节剂将步骤1)所得料液的pH值调节至2-7 ; 3) 称取处方量的替莫唑胺或其可药用盐，将其分散在有机溶剂中，将分散液加入步骤 2)所得料液中，搅拌溶解； 4) 将料液定容至总体积，过滤除菌后分装到玻璃瓶； 5) 进行冷冻干燥，即得最终产品替莫唑胺冻干粉制剂。
10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述原料分散在有机溶剂中 的方法为采用高剪切分散乳化机的方式。
【专利摘要】本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种替莫唑胺冻干粉制剂，其中活性成分为替莫唑胺或其药学上可接受的盐，冻干前溶液中还含有赋形剂、润湿剂、缓冲剂、渗透压调节剂、pH调节剂、注射用水和有机溶剂，其中所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、异丙醇、正丙醇、丁酮、仲丁醇、甲醇之一或任意组合，优选乙醇。本发明的替莫唑胺冻干粉制剂质量稳定，复溶速度快，有机溶剂残留低。本发明还提供一种制备上述制剂的方法，本发明的工艺制备过程简便，生产环节易于控制，有机溶剂占料液总体积较少，减少了有机溶剂对生产设备和环境的污染，适合规模化生产。
【IPC分类】A61J3-02, A61K31-4188, A61K9-19, A61P35-00
【公开号】CN104721155
【申请号】CN201510159633
【发明人】郑威威, 杨清敏, 刘宝明, 张明会
【申请人】齐鲁制药(海南)有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年4月7日