材料科学中具有重大意义。例如，此类的体系可以 用于设计可调节的、自组织的、非共价型的基质体系。将肝素用作起始化合物，以便合成用 于支持细胞替代治疗（Zellersatztherapien)的共价型水凝胶平台。下文将呈现一个肽 库，这些肽分别与在实施例中用作聚合物链的四臂的聚乙二醇（星形PEG)共轭。这个库导 致获得最少的肝素键合的肽基序（BA) n，其中B是一种氨基酸残基，例如丙氨酸或赖氨酸，并 且其中A是丙氨酸且η是在4至20之间的一个整数。这个基序的重复或者单独的氨基酸 变异导致所产生的依赖肝素的自组织水凝胶的许多物理和生物化学特性。
[0043] 图1示意性展示了一种选择方法，用于证明偶联在四臂聚乙二醇（星形PEG)处的 指定的肽基序可以构成一种具有HkDa肝素的水凝胶。在图1中可以看出，水凝胶形成伴 随有在（BA) n肽基序中的肝素诱导的结构改变。
[0044] 表1首先展示了合成肽的库。所展示的是肽的序列、缩写和分子量。
[0045] 表 1
[0046]
【主权项】
1. 用于生物技术应用的非共价型自组织的水凝胶基质，该水凝胶基质包含一种共价型 的聚合物-肽共轭体，其中该共价型的聚合物-肽共轭体包括偶联到一个聚合物链上的两 种或更多种肽的共轭体，并且该肽序列包含一种重复的二肽基序（BA) n，其中B是一种带有 一个荷正电侧链的氨基酸，A是丙氨酸并且n是在4与20之间的一个整数。
2. 根据权利要求1所述的非共价型自组织的水凝胶基质，其特征在于，该聚合物链由 一种直链或多臂的聚乙二醇（PEG)形成。
3. 根据权利要求2所述的非共价型自组织的水凝胶基质，其特征在于，该聚合物链由 一种四臂的聚乙二醇（星形PEG)形成。
4. 根据权利要求1至3之一所述的非共价型自组织的水凝胶基质，其特征在于，该水凝 胶基质还包括一种荷高负电的寡聚糖并且该水凝胶以寡聚糖/肽/聚合物-体系的形式形 成。
5. 根据权利要求4所述的非共价型自组织的水凝胶基质，其特征在于，该荷高负电的 寡聚糖是一种硫酸化或磷酸化的寡聚糖。
6. 根据权利要求5所述的非共价型自组织的水凝胶基质，其特征在于，该荷高负电的 寡聚糖选自以下的寡聚糖组：包括肝素、硫酸葡聚糖、a-环硫酸葡聚糖、0-环硫酸葡聚 糖、y -环硫酸葡聚糖、a -环磷酸葡聚糖、0 -环磷酸葡聚糖、Y -环磷酸葡聚糖。
7. 根据权利要求6所述的非共价型自组织的水凝胶基质，其特征在于，该肝素来源于 猪肠或牛肺的粘膜组织。
8. 根据权利要求6所述的非共价型自组织的水凝胶基质，其特征在于，该硫酸葡聚糖 具有在4kDa至600kDa范围内的分子量。
9. 根据权利要求6所述的非共价型自组织的水凝胶基质，其特征在于，在a -环硫酸葡 聚糖、0-环硫酸葡聚糖、Y-环硫酸葡聚糖的情况下的硫酸化度能够为每个分子三个硫酸 至完全硫酸化。
10. 根据权利要求6所述的非共价型自组织的水凝胶基质，其特征在于，在a -环磷酸 葡聚糖、e-环磷酸葡聚糖、Y-环磷酸葡聚糖的情况下的磷酸化度能够为每个分子三个磷 酸酯基团至完全磷酸化。
11. 根据权利要求1至10之一所述的非共价型自组织的水凝胶基质，其特征在于，该水 凝胶基质还包括在该聚合物链与该肽序列之间的一个在光下可断裂的化学基团，该化学基 团包含重复的二肽基序（BA) n。
12. 根据权利要求1至10之一所述的非共价型自组织的水凝胶基质，其特征在于，该水 凝胶基质还包括在该聚合物链与该肽序列之间的一个对PH敏感的化学连接基团，该化学 基团包含重复的二肽基序（BA) n。
13. 根据权利要求1至10之一所述的非共价型自组织的水凝胶基质，其特征在于，该水 凝胶基质还包括在该聚合物链与该肽序列之间的一个可用酶断裂的连接基团，该连接基团 包含重复的二肽基序（BA) n。
14. 根据权利要求13所述的非共价型自组织的水凝胶基质，其特征在于，该水凝胶基 质还包括一个肽序列作为可用酶断裂的连接基团，该肽序列是一种有蛋白质分解活性的底 物。
15. 根据权利要求13所述的非共价型自组织的水凝胶基质，其特征在于，该水凝胶基 质还包括一个寡聚核苷酸序列作为可用酶断裂的连接基团，该寡聚核苷酸序列是一种有核 酸酶活性的底物。
16. 根据权利要求1至15之一所述的非共价型自组织的水凝胶基质，其特征在于，该水 凝胶基质具有至少IOPa的弹性模量。
17. 水凝胶球体，由根据权利要求1至16之一所述的非共价型自组织的水凝胶基质构 成。
18. 根据权利要求1至16之一所述的非共价型自组织的水凝胶基质或根据权利要求 17所述的水凝胶球体与嵌入到一种水凝胶基质或该水凝胶球体中的细胞的复合物。
19. 根据权利要求18所述的复合物，其特征在于，这些细胞选自包括以下各项的组：哺 乳动物细胞、昆虫细胞、细菌细胞和酵母细胞。
20. 根据权利要求19所述的复合物，其特征在于，这些细胞是哺乳动物细胞，其中这些 哺乳动物细胞选自如下细胞的组，该组包括各种癌细胞系、成纤维细胞、多能的干细胞、诱 导的多能的干细胞、人类T细胞或人类B细胞。
21. 根据权利要求18至20之一所述的复合物用于制造蛋白质的用途，其中该蛋白质包 括治疗性的单克隆的抗体。
22. 用于针对性地释放治疗性试剂的胶囊，其特征在于，这些治疗性试剂与根据权利要 求1至16之一所述的非共价型自组织的水凝胶基质一起或者与根据权利要求17所述的水 凝胶球体一起被封装在胶囊中。
23. 根据权利要求22所述的胶囊，其特征在于，这些试剂选自下组，该组包括哺乳动物 细胞、昆虫细胞、细菌、酵母细胞、抗癌化合物、抗凝化合物、消炎性化合物、免疫抑制性化合 物、治疗性抗体、诊断性试剂、荷尔蒙、生长因子、细胞活素、作为生长因子阻滞剂的小分子、 作为细胞活素阻滞剂的小分子、用于生长因子的适体阻滞剂和用于细胞活素的适体阻滞 剂。
24. 由根据权利要求1至16之一所述的非共价型自组织的水凝胶基质和化学品和治疗 性试剂制成的组合物，其特征在于，在该治疗性水凝胶中产生了这些化学品和试剂的梯度。
25. 根据权利要求24所述的组合物，其特征在于，在该非共价型自组织的水凝胶基质 中形成梯度的这些化学品和治疗性试剂选自下组，该组包括抗凝化合物、消炎性化合物、免 疫抑制性化合物、治疗性抗体、诊断性试剂、荷尔蒙、生长因子、细胞活素、作为生长因子阻 滞剂的小分子、作为细胞活素阻滞剂的小分子、用于生长因子的适体阻滞剂和用于细胞活 素的适体阻滞剂。
26. 由非球形的根据权利要求1至16所述的非共价型自组织的水凝胶基质和根据权利 要求17所述的水凝胶球体制成的混合体系，其特征在于，该水凝胶基质和这些水凝胶球体 分别具有不同的化学组成，并且该混合体系的成分通过用光照射、通过选择性化学降解或 者通过酶消化是可调节的。
【专利摘要】本发明涉及一种用于生物技术应用的非共价型自组织的水凝胶基质，该水凝胶基质包含一种共价型的聚合物-肽共轭体，其中该共价型的聚合物-肽共轭体包括偶联到一个聚合物链上的两种或更多种肽的共轭体，并且该肽序列包含一种重复的二肽基序(BA)n，其中B是一种带有一个荷正电侧链的氨基酸，A是丙氨酸并且n是在4与20之间的一个整数。
【IPC分类】C12N5-00, A61K47-48
【公开号】CN104736182
【申请号】CN201380051674
【发明人】罗伯特·维度维尔德, 章奕欣, 卡斯滕·沃纳, 米哈伊尔·图尔坎, 乌维·弗罗依登伯格
【申请人】德累斯顿工业技术大学
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2013年9月13日
【公告号】DE102012108560A1, EP2895198A2, US20150246132, WO2014040591A2, WO2014040591A3