-NH 2; H-Tyr-Pro-Ser-Lys(H-Cys- β Ala)-Pr〇-Asp-Phe-Pr〇-Gly-Glu-Asp-Ala-Pr〇-Ala-G Iu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-P r〇-Arg-Tyr-NH 2 ； H-Tyr-Pro-Ser-Lys (棕榈酰基-Cys- β Ala) -Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro -Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH 2; H-Tyr-Pro-Ser-Lys(H_Cys_ β Ala)-Pr〇-Asp-Phe-Pr〇-Gly-Glu-Asp-Ala-Pr〇-Ala-Gl u-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-Lys (棕榈酉先基-Glu) -Tyr-Ile-Asn-Leu-I Ie-Thr-Arg-Pr〇-Arg-Tyr-NH2 ； H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Lys (棕榈酉先基-Glu) -Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Pr O-Arg-Tyr-NH 2; H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala -Arg-Tyr-Tyr-Lys (棕榈酉先基-Glu) -Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Pr O-Arg-Tyr-NH 2; 乙酉先基-Tyr-Pro-Ser-Lys(H-Cys- β Ala)-Pr〇-Asp-Phe-Pr〇-Gly-Glu-Asp-Ala-Pr〇-A Ia-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Ar g-Pro-Ar g_Tyr_NH2;或者 棕榈酰基-β Ala-Tyr-Pro-Ser-Lys (H-Cys- β Ala) -Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-A Ia-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Il e-Thr-Arg-Pr〇-Arg-Tyr_NH 2， 其中一个氢原子被L或连接至L的键代替。
5. 权利要求1-4中任一项的化合物，其中L为键或者任选地被取代的亚烷基、亚烯基、 亚炔基、亚杂烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、烷基亚环烷基、杂烷基亚环烧 基、亚芳烷基或亚杂芳烷基。
6. 权利要求1-4中任一项的化合物，其中L为键或任选地被取代的杂烷基，所述杂烷基 包含1-20个碳原子以及1-12个选自0、S和N的杂原子。
7. 权利要求1-4中任一项的化合物，其中L为键或者选自以下基团： -CH2-CH2-S-； _0_CH2_CH2_S_ ; -NH-CH2-CH2-S-； -NH-NH-C ( = 0) -O-CH2-CH2-S-； 其中基团L的左侧连接至A，而基团L的硫原子连接至Pep。
8. 权利要求1-7中任一项的化合物，其中A选自天然和合成的tubulysin类、天然和合 成的埃坡霉素类、阿里他汀、多拉司他汀、天然和合成的长春新碱、天然和合成的长春碱、鹅 膏毒环肽、美登素类、紫杉烷类、奈莫柔比星、PNU-159682、吡咯并苯并二氮杂草和二聚体 以及倍癌霉素，其中一个氢原子被L或连接至L的键代替。
9. 权利要求1-7中任一项的化合物，其中A为式（Tub)的化合物
其中R"为H、烷基、烯基、芳基或杂芳基且R"'为H或0H，并且其中一个氢原子被L或 连接至L的键代替；或者 其中A为式（IV)的化合物，其中一个氢原子被L或连接至L的键代替：
其中 R41为H或者烷基、烯基、炔基、CO-烷基、杂烷基、芳烷基或杂芳烷基，所有这些基团均可 以是任选地被取代的； R42为0H、烷基、烯基、炔基、-0-烷基、-0-烯基、-0-炔基、-O-CO-烷基或杂烷基，所有 这些基团均可以是任选地被取代的； R43为式 CO 2H、C02R45、CONHR45、CONR 245的基团，或者式 CH 20H 或
的基团； R45独立地为烷基、芳基、芳烷基或杂烷基； 父4为S或0 ; R44独立地为任选地被取代的烷基（例如甲基）、任选地被取代的杂烷基（例如MeO)、 卤素、CN、N0^0H ;并且 r 为 0、1、2、3、4 或 5。
10.权利要求1-7中任一项的化合物，其中A为式（Epo)的化合物 其中
T为杂烷基_、杂环烷基_、杂烷基环烷基_、杂芳基-或杂芳基烷基-基团， U为氢、卤素、烷基、杂烷基_、杂环烷基_、杂烷基环烷基_、杂芳基-或杂芳基烷基-基 团， G-E选自以下基团，
其中R'为F或C1-C3烷基，或者G-E是任选地被取代的苯环的一部分， R15为C「C4_烷基-、C1-C4-條基-、C 1-C4-炔基-或C3-C4-环烷基-基团， Y-V-W为式CH = CH-CH、CH2-CH2-CH或CH2-CH = C的基团，其中双键产生顺式或反式异 构体， D1为C = O或S( = 0) p，其中p为0、1或2， D2为 CH0H、0 或 S( = 0) q，其中 q 为 0、1 或 2， B为氧或式NR18的基团，其中R18为氢、烷基-、烯基-、炔基-、杂烷基-、芳基-、杂芳基-、 环烷基-、烷基环烷基-、杂烷基环烷基-、杂环烷基-、芳烷基-或杂芳基烷基-基团，并且 R16或R 17互相独立地表示氢、C ^C4-烷基，或者一起为具有3或4个环原子的环烷基的 一部分， 其中式（Epo)的化合物的一个氢原子被L或连接至L的键代替。
11.权利要求1-7中任一项的化合物，其具有以下式（II)，或者其药理学可接受的盐、 溶剂合物、水合物或药理学可接受的制剂：
其中 η = 0、1、2 ; R1为烷基或杂烷基； R2为氣、任选地被取代的烷基、條基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂 烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R3为氣、0Η、任选地被取代的烷基、條基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、 杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； X为〇或s(特别是S); R4为任选地被取代的亚芳基、亚杂芳基、亚杂环烷基、杂烷基亚环烷基、亚芳烷基或亚 杂芳烷基； R5为氢、任选地被取代的C ^C6烷基、或者任选地被取代的芳基或杂芳基； R6为-CO 2_、-CONH-、-CO-、-CONHNH-、-0-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-、-OP ( = 0) O2-或者 支化或未支化的取代或未被取代的亚烷基、亚环烷基、亚杂烷基或亚杂环烷基； m 为 0、1、2 或 3 ; X1为-L-P印且X 2为H，或者X 1为H且X 2为-L-P印。
12.权利要求1的化合物，其具有以下式（III)，或者其药理学可接受的盐、溶剂合物、 水合物或药理学可接受的制剂：
其中 妒为 C「C6烷基、CH 2Ph、CH2OC1-C6-烷基（特别是 CH2OCH2CH3或 CH 2OCH2CH(CH3)2)、 CH2OCOC1-C6-烷基、CH2CONHC 1-C6-烷基、CH2OCOCH2Ph 或 CH2OCOPh ; R3为 H、OAc 或 O-C ^C6-烷基； R5 为 CH 3或 H ; R6 为-CO-; R14为 H、F、0H、NH 2、CH3、OMe 或 Ph ;并且 L选自以下基团： _0_CH2_CH2_S_， -NH-CH2-CH2-S-, -NH-NH-C ( = 0)-O-CH2-CH2-S-, 其中基团L的硫原子结合至Pep ;并且 Pep选自： H-Tyr-Pro-Ser-Lys (H_Cys (Xl) - β Ala) -Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr -Arg-Pro-Arg-Tyr-NH2; H-Tyr-Pro-Ser-Lys (棕榈酰基-Cys (Xl) - β Ala) -Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala -Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH 2; H-Tyr-Pro-Ser-Lys (H-Cys (Xl) - β Ala) -Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Al a-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-Lys (棕榈酉先基-Glu) -Tyr-Ile-Asn-L eu-IIe-Thr-Arg-Pr〇-Arg-Tyr-NH2 ； H-Tyr-Pro-Ser-Lys (H-Cys (Xl) - β Ala) -Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Al a-Glu-Asp-Leu-Lys (棕榈酉先基-Glu) -Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-L eu-IIe-Thr-Arg-Pr〇-Arg-Tyr-NH 2 ； H-Tyr-Pro-Ser-Lys (H-Cys (Xl) - β Ala) -Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Al a-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Lys (棕榈酉先基-Glu) -Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-L eu-IIe-Thr-Arg-Pr〇-Arg-Tyr-NH2 ； 乙酰基-Tyr-Pr〇-Ser-Lys(H-Cys (XL)_ β Ala)-Pr〇-Asp-Phe-Pr〇-Gly-Glu_Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-T hr_Ar g-Pro-Ar g_Tyr_NH2;或者 棕榈酰基-β Ala-Tyr-Pro-Ser-Lys (H_Cys (Xl) - β Ala) -Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-A sp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-IIe-Asn-Le u_Ile-Thr-Arg-Pr〇-Arg-Tyr_NH 2， 其中X1表示连接至L的键； 或者其中L为键，并且 P印为： H-Tyr-Pro-Ser-Lys (Xl- β Ala- β Ala) -Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Al a-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-IIe-Asn-Leu-IIe-Thr-A rg-Pr〇-Arg-Tyr-NH 2〇
13. -种药物组合物，其包含权利要求1-12中任一项的化合物以及任选存在的一种或 多种载体和/或佐剂。
14. 权利要求1-12中任一项的化合物或权利要求13的药物组合物，其用于治疗癌症。
【专利摘要】本发明涉及连接至细胞毒性分子的神经肽Y受体1(NPY-1)结合配体及其用于治疗癌症和其他疾病的用途。
【IPC分类】A61P35-00, A61K47-48
【公开号】CN104755105
【申请号】CN201380055695
【发明人】A·G·贝克-西克金格, L·韦伯, W·里希特, V·阿伦斯, R·伦纳特
【申请人】昂图赫姆有限责任公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年9月17日
【公告号】CA2882814A1, EP2708243A1, EP2895196A1, US20150238626, WO2014040752A1