性药物治疗患者来限制脱髓鞘的程度。然而，此方法通常仅延迟而非避免这些患者的失 能的发生。由于其他病因引起的脱髓鞘患者具有甚至更少治疗选项。因此，存在为患有脱 髓鞘疾病或病症的患者开发新颖治疗剂的需要。
【发明内容】
[0012] 本发明涉及抑制ATX的化合物。在不希望受任何理论束缚下，据信LPA抑制已遭 受由于损伤或疾病引起的脱髓鞘的神经元的髓鞘再生且抑制ATX将阻止LPC转化成LPA并 因此允许发生髓鞘再生。此外，经由LPA受体活化PLC、ERK及Rho会导致细胞增殖、细胞存 活及细胞形态变化。因此，预期抑制ATX可用于治疗由于损伤或疾病引起的脱髓鞘，以及用 于治疗增生性病症，诸如癌症。
[0013] 在一个方面，化合物或其药学上可接受的盐由结构式（I)表示：
[0014]
【主权项】
1. 一种由式⑴表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中 X 可为 0、S(O) r、NR12、C (O)或 CH2; A1及A 2可各自独立地为CR2或N ; A3、A4及A 5可各自独立地为CR2、C(R2)2、N或NR 19,前提条件为A1、A2、A3、A4、A 5及A 6中 至少三个独立地为CR2或C (R 2) 2; " "指不双键或单键； R1可为C 6_2Q烷基、C 3_14碳环基、3至15元杂环基、C 6_1Q芳基或5至14元杂芳基，其中所 述杂环基及所述杂芳基包含1至10个独立选自N、S或0的杂原子，且其中R1可任选地被 1至6个独立选择的R 6取代； R2在每次出现时可独立地选自：氣、卤素、羟基、硝基、氛基、幾基、C K烷基、C 代烧 基、C3_8环烷基、C 3_8卤代环烷基、C i_6烷氧基、C i_6卤代烷氧基、C 3_8环烷氧基、C 3_8卤代环烧氧 基、CV6烷酰基、氨基、N-(C η烷基）氨基、N，N-二-(C η烷基）氨基、C η烷氧基羰基、C η烷 酰基氧基、氨甲酰基、N-(Cp6烷基）氨甲酰基、N, N-二-(Cp6;^基）氨甲酰基、C ^烷基酰胺 基、巯基、Cp6烷基硫基、C η烷基磺酰基、氨磺酰基、N- (C η烷基）氨磺酰基、N，N-二-(C η 烷基）氨磺酰基及Cp6烷基磺酰胺基； R3可为氢、卤素 、C κ卤代烷基或氰基，前提条件为当R3为氢时，R1为任选地被1至6取 代的C3_8环烷基； R4为羧酸或由下式表示的基团： 其中^表示连接点；前提条件为当R4为羧酸时，A1为N且R1S '' ''
， 任选地被1至6取代的C3_8环烷基； R5可为C ^亚烷基、C 3_8碳环基、3至8元杂环基、C 6_1(|芳基、5至10元杂芳基、包含6至 12个环成员的桥环系统、包含5-14个环成员的螺环系统、或由下式表示的双环系统：
其中B'及B"系独立地选自：单环C3_ 8碳环基、单环3 ?- 至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基；其中R5可任选地被1至4个独立选择的R 11取代； R6在每次出现时可独立地选自：卤素、C κ烷基、C κ烷氧基、C κ卤代烷基、C 3_8环烷基、 C6_1(l芳基、Cp6烷氧基-C H烷基及三-(Cp6烷基）甲硅烷基；或连接于同一碳原子的两个R6 可形成C3_8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基； R7可为-OH、-C (O) OR 15、-C (O) N (R16) 2、-C (O) N (R15) -S (O) 2R15、-S (O) 20R15、-C (O) NHC (0)R15、-Si (0) 0H、-B (OH) 2、-N (R15)S (0)2R15、-S (O)2N (R15)2、-O-P(O) (OR15) 2、-P(O) (OR15) 2、-CN、-S (0) 2NHC (0) R15、-C (0) NHS (0) 2R15、-C (0) NH0H、-C (0) NHCN、或选自式（a) - (i '） 的杂芳基或杂环基：
R8及R9可各自独立地为氢、羧基、C η烷基或C 2_6烯基；或R8及R9连同它们所连接的碳 一起可为-C ( = 0) _、C3_8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基； Rltl及R 12可各自独立地为氢或C K烷基； R11在每次出现时可独立地为卤素、羟基、硝基、氛基、C K烷基、C κ???代烷基、C K烧氧 基、-(cr17r18)p-r7、代烷氧基、C 2_6烯基、C 2_6炔基、C 3_8环烷基、C 3_8卤代环烷基、C 3_8环 烷氧基、C3_8卤代环烷氧基、-NR aRb、-C(0)NRaRb、-N(R a)C(0)Rb、-C(0)Ra、-S(O)rR a或-N(Ra) S(O)2Rb; R15在每次出现时可独立地选自：氢、C u烷基、C 2_8烯基、C 2_8炔基、C 3_8环烷基、C 3_8环烯 基、C6_1(l芳基、5至14元杂芳基及3至15元杂环基；其中所述杂芳基或杂环基包含1至10 个独立地选自〇、N或S的杂原子；且其中R 15可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基 取代：卤素、Cp4烷氧基、C η烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C η烷基）氨基、N，N-二-(C η 烷基）氨基、氨甲酰基、N-(Cu烷基）氨甲酰基、N, N-二-(C卜肩基）氨甲酰基、C卜肩基 酰胺基、CV4烷基磺酰基、C i_4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N- (C H烷基）氨磺酰基及N，N- (C H 二烷基）-氨磺酰基； R16可为R 15;或两个R 16连同它们所连接的氮原子一起可形成5至14元杂芳基或3至 15元杂环基，其中所述杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自0、N或S的杂原子；且其 中所述杂芳基或杂环基可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、Cg烷氧 基、CV 4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(Cp4烷基）氨基、N，N-二-(Cg烷基）氨基、氨甲酰 基、N- (Cp4烷基）氨甲酰基、N, N-二-(C ^烷基）氨甲酰基、C ^烷基酰胺基、C ^烷基横酰 基、Cp4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-C η烷基氨磺酰基及N，N- (C η二烷基）-氨磺酰基； R17及R 18在每次出现时可各自独立地为氢、卤素或C η卤代烷基； R19在每次出现时可独立地选自：氣、幾基、C K烷基、C K卤代烷基、C 3_8环烷基、C 3_8卤代 环烷基、Cp6烷酰基、C H烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C H烷基）氨甲酰基、N，N-二-(C H烷 基）氨甲酰基、Cp6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C η烷基）氨磺酰基及N，N-二-(C η烷基） 氨磺酰基； ITS Rb在每次出现时可独立地为氢、C η烷基、C 2_6烯基、C 2_6炔基、C 3_8环烷基、C 6_1Q芳 基或C3_8|^i代环烷基； Rti为氢或C η烷基； m可为0或1，前提条件为当m为0时，R5包含至少一个氮； η可为整数1至6 ; P可为0或整数1至6 ; r在每次出现时可独立地为0、1或2,前提条件为所述化合物不为4, 4' -((全氟 萘-2, 7-二基）双（亚甲基））二吡啶、3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基）-8-甲基异 喹啉-6-甲酸、或（2-甲氧基-3-(吗啉基甲基）喹啉-6-基）（4-甲氧基环己基）甲酮。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由结构式（Ia)表 示：
其中： 父为0、3(0),、顺12、(：(0)或012; A1及A 2系各自独立地为CR2或N ; A3、A4及A 5各自独立地为CR2、C(R2)2、N或NR 19,前提条件为A1、A2、A3、A4、A 5及A 6中至 少三个独立地为CR2或C (R 2) 2; " "指不双键或单键； R1为C 6_2(|烷基、C 3_14碳环基、3至15元杂环基、C 6_1(|芳基或5至14元杂芳基，其中所述 杂环基及所述杂芳基包含1至10个独立选自N、S或O的杂原子，且其中R1可任选地被1至 6个独立选择的R 6取代； R2在每次出现时独立地选自：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C η烷基、C η卤代烷基、 Cy环烷基、C %卤代环烷基、C K烷氧基、C i_6卤代烷氧基、C 3_8环烷氧基、C 3_8卤代环烷氧基、 CV6烷酰基、氨基、N-(C η烷基）氨基、N，N-二-(C η烷基）氨基、C η烷氧基羰基、C η烷酰 基氧基、氨甲酰基、N-(Cp6烷基）氨甲酰基、N, N-二-(C ^烷基）氨甲酰基、C ^烷基酰胺 基、巯基、Cp6烷基硫基、C η烷基磺酰基、氨磺酰基、N- (C η烷基）氨磺酰基、N，N-二-(C η 烷基）氨磺酰基及Cp6烷基磺酰胺基； R3为卤素 、C κ卤代烷基或氰基； R5为C η亚烷基、C 3_8碳环基、3至8元杂环基、C 6_1(|芳基、5至10元杂芳基、包含6至 12个环成员的桥环系统、包含5-14个环成员的螺环系统、或由下式表示的双环系统：
丨其中B'及B"独立地选自：单环C3_ 8碳环基、单环3至8 元杂环基、苯基或5至6元杂芳基；其中R5可任选地被1至4个独立选择的R 11取代； R6在每次出现时独立地选自：卤素 、C K烷基、C K烷氧基、C 代烷基、C 3_8环烷基、 C6_1(l芳基、Cp6烷氧基-C H烷基及三-(Cp6烷基）甲硅烷基；或连接于同一碳原子的两个R6 可形成C3_8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基； R7为-OH、-C(O)OR 15、-C (O) N (R16)2、-C (O) N (R15)-S (O) 2R15、-S (O) 2OR15、-C(O) NHC (0)R15、-Si (0) 0H、-B (OH) 2、-N (R15)S (0)2R15、-S (O)2N (R15)2、-O-P(O) (OR15) 2、-P(O) (OR15) 2、-CN、-S (0) 2NHC (0) R15、-C (0) NHS (0) 2R15、-C (0) NH0H、-C (0) NHCN、或选自式（a) - (i '） 的杂芳基或杂环基：
R8及R9各自独立地为氢、羧基、C η烷基或C 2_6烯基；或R8及R9连同其所连接的碳一起 为-C ( = 0) -、C3_8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基； Rici及R12系各自独立地为氢或C κ烷基； R11在每次出现时独立地为卤素、羟基、硝基、氛基、C K烷基、C κ???代烷基、C K烧氧 基、-(cr17r18)p-r7、代烷氧基、C 2_6烯基、C 2_6炔基、C 3_8环烷基、C 3_8卤代环烷基、C 3_8环 烷氧基、C3_8卤代环烷氧基、-NR aRb、-C(0)NRaRb、-N(R a)C(0)Rb、-C(0)Ra、-S(O)rR a或-N(Ra) S(O)2Rb; R15在每次出现时独立地选自：氣、C κ烷基、C 2_8條基、C 2_8炔基、C 3_8环烷基、C 3_8环條 基、C6_1(l芳基、5至14元杂芳基及3至15元杂环基；其中所述杂芳基或杂环基包含1至10 个独立地选自〇、N或S的杂原子；且其中R 15可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基 取代：卤素、Cp4烷氧基、C η烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C η烷基）氨基、N，N-二-(C η 烷基）氨基、氨甲酰基、N-(Cu烷基）氨甲酰基、N, N-二-(C卜肩基）氨甲酰基、C卜肩基 酰胺基、CV4烷基磺酰基、C i_4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N- (C H烷基）氨磺酰基及N，N- (C H 二烷基）-氨磺酰基； R16为R 15;或两个R 16连同它们所连接的氮