促红细胞生成素来源肽在制备治疗代谢综合征的药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药领域，特别设及促红细胞生成素来源肤在制备治疗代谢综合 征的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 代谢综合征是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢素乱的病理状 态，是一组复杂的代谢素乱症候群，是导致糖尿病屯、脑血管疾病的危险因素。其具有W下特 点：①多种代谢素乱集于一身，包括肥胖、高血糖、高血压、血脂异常、高血黏、高尿酸、高脂 肪肝发生率和高膜岛素血症，运些代谢素乱是屯、、脑血管病变W及糖尿病的病理基础。可见 糖尿病不是一个孤立的病，而是代谢综合征的组成部分之一。②有共同的病理基础，目前多 认为它们的共同原因就是肥胖尤其是中屯、性肥胖所造成的膜岛素抵抗和高膜岛素血症。③ 可造成多种疾病增加，如高血压、冠屯、病、脑卒中、甚至某些癌症，包括与性激素有关的乳腺 癌、子宫内膜癌、前列腺癌，W及消化系统的膜腺癌、肝胆癌、结肠癌等。④有共同的预防及 治疗措施，防治了一种代谢素乱，也就有利于其他代谢素乱的防治。
[0003] 代谢综合征病因尚未明确，目前认为是多基因和多种环境相互作用的结果，与遗 传、免疫等均有密切关系。本病受多种环境因素的影响，集中表现于高脂、高碳水化合物的 膳食结构，增加膜岛素抵抗发生，劳动强度低，运动量少造成代谢综合征的发生和发展。
[0004] 随着全球经济的发展和人民生活水平的日益提高，人民的饮食结构也发生着改 变，体力劳动减少，导致肥胖、糖尿病、高脂血症的发病率与日俱增。肥胖、糖尿病、高脂血症 可导致血液葡萄糖浓度增高、血液变稠，从而导致视网膜、皮肤、血管等多器官疾病，严重危 害着人类健康。
[0005] 肥胖、糖尿病、高脂血症与内脏脂肪组织中的慢性炎症密切相关。早在1993年就 有科学家发现肿瘤坏死因子-a(TNF-a)在肥胖小鼠和肥胖患者的脂肪组织中表达升高， 首次提供了肥胖和慢性炎性反应之间联系的确切证据。后来，科学家在糖尿病动物模型和 高脂饮食诱导的肝脏和脂肪组织中研究发现，控制炎性反应开关的两条信号通路一一JNK/ AP-1和NFKB均被激活，并且其下游调控炎症因子（TNF-a，IL-6等）表达均增高。脂肪 组织的炎症微环境可导致脂肪细胞增大、增生，处于功能活化状态，分泌脂肪因子增多，同 时脂肪细胞内过多的脂质堆积可W引起两大细胞器一一线粒体和内质网的功能应激，进而 导致膜岛素抵抗。
[0006] 促红细胞生成素巧P0)是机体最重要的促造血因子，通过激活表达于红系细胞上 的EP0受体巧P0R)，促进红系细胞增殖、分化为成熟红细胞，临床上主要应用于贫血治疗。 近年研究显示炎症细胞、脂肪细胞等均可表达EP0受体，EP0可分别与上述细胞的EP0受体 结合，进而干预肥胖、II型糖尿病后多种病理机制，发挥抗炎作用，抑制肥胖与II型糖尿病。 但EP0的促造血功能容易导致血栓形成、血液粘滞度增加、血压增高等副作用，限制了EP0 在肥胖、糖尿病、高脂血症治疗中的应用。
[0007] 脂质体（liposome)是一种人工膜，是一种由一层或多层同屯、脂质双分子层包裹 而成的球状体。在水中憐脂分子亲水头部插入水中，脂质体疏水尾部伸向空气，揽动后形成 双层脂分子的球形脂质体，直径25-1000皿不等。脂质体可用于转基因，或制备的药物，利 用脂质体可W和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部。生物学定义：当两性分子如憐脂 和銷脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水 相，形成具有双分子层结构的的封闭囊泡，称为脂质体。药剂学定义为：指将药物包封于类 脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。
[0008] 脂质体的组成包括：类脂质（憐脂）及附加剂。憐脂类：包括天然憐脂和合成憐脂 二类。天然憐脂W卵憐脂（憐脂酷胆碱，PC)为主，来源于蛋黄和大豆，显中性；合成憐脂主 要有DPPC(二栋桐酷憐脂酷胆碱）、DPPE(二栋桐酷憐脂酷乙醇胺）、DSPC(二硬脂酷憐脂酷 胆碱）等，其均属氨化憐脂类，具有性质稳定，抗氧化性强，成品稳定等特点，是国外首选的 辅料。胆固醇：胆固醇与憐脂是共同构成细胞膜和脂质体的基础物质。胆固醇具有调节膜 流动性的作用，故可称为脂质体"流动性缓冲剂"。
[0009] 脂质体可W包裹多种药物例如疫苗、抗肿瘤药、蛋白质、核酸等，其特点是延长药 物的作用时间、增加其脂溶性、稳定性、减少毒副作用。因此，相比单独使用小分子多肤， 使用脂质体包裹小分子多肤后可W使其延长半衰期、增加其稳定性、脂溶性，增加其给药途 径。
[0010] 目前促红细胞生成素来源肤在代谢综合征的方面的应用还未有研究和专利公布。
【发明内容】
[0011] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种促红细胞生成素来源肤的新用途，即促红 细胞生成素来源肤在制备治疗代谢综合征的药物中的应用。通过促红细胞生成素来源肤 及促红细胞生成素来源肤脂质体治疗代谢综合征，治疗后代谢综合征中肥胖、糖尿病、高脂 血症程度得到明显改善，且促红细胞生成素来源肤脂质体的作用优于促红细胞生成素来源 肤，促红细胞生成素来源肤脂质体能更显著地缓解代谢综合征症状，且能减少给药频率。为 实现上述目的，本发明的技术方案如下：
[0012] 本发明提供了一种促红细胞生成素来源肤在制备治疗代谢综合征的药物中的应 用，所述促红细胞生成素来源肤的主要序列为SEQIDNO: 1。
[0013] 促红细胞生成素巧PO)是机体最重要的促造血因子，通过激活表达于红系细胞上 的EP0受体巧P0R)，促进红系细胞增殖、分化为成熟红细胞，临床上主要应用于贫血治疗。 近年研究显示炎症细胞、脂肪细胞等均可表达EP0受体，EP0可分别与上述细胞的EP0受体 结合，进而干预肥胖、II型糖尿病后多种病理机制，发挥抗炎作用，抑制肥胖与II型糖尿病。
[0014] 进一步，所述应用包括在制备治疗肥胖、糖尿病和高脂血症的药物中的应用。
[0015] 进一步，所述促红细胞生成素来源肤制备为脂质体。
[0016] 脂质体（liposome)是一种人工膜，是一种由一层或多层同屯、脂质双分子层包裹 而成的球状体。在水中憐脂分子亲水头部插入水中，脂质体疏水尾部伸向空气，揽动后形成 双层脂分子的球形脂质体，直径25-1000皿不等。脂质体可用于转基因，或制备的药物，利 用脂质体可W和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部。
[0017] 脂质体的制备方法包括：注入法、薄膜分散法、超声波分散法、逆向蒸发法。脂质体 的给药途径主要包括：静脉注射、肌内和皮下注射、口服给药、眼部给药、肺部给药、经皮给 药和鼻腔给药。
[0018] 脂质体是由脂双分子层组成的颗粒，可介导基因穿过细胞膜。通过脂质体介导比 利用病毒转导进行基因转移具有W下明显的优势：①脂质体与基因的复合过程比较容易； ②易于大量生产；③脂质体是非病毒性载体，与细胞膜融合将目的基因导入细胞后，脂质即 被降解，无毒，无免疫原性；④DNA或RNA可得到保护，不被灭活或被核酸酶降解；⑥脂质体 携带的基因可能转运至特定部位；⑧体外和体内试验都表明，接近染色体大小的DNA片段 也能被转运至宿主基因组中并增长；⑦转染过程方便易行，重现性好。
[0019] 脂质体可W包裹多种药物例如疫苗、抗肿瘤药、蛋白质、核酸等，其特点是延长药 物的作用时间、增加其脂溶性、稳定性、减少毒副作用。因此，相比单独使用小分子多肤， 使用脂质体包裹小分子多肤后可W使其延长半衰期、增加其稳定性、脂溶性，增加其给药途 径。
[0020] 进一步，所述脂质体的粒径为50-110皿。
[0021] 作为一种优选，所述脂质体的粒径为70nm。有研究表明脂质体从毛细血管到目标 组织的过程与其膜流动性和血循环水平无关，而由粒径决定，当粒径大于300nm时，由于缺 乏血管通透性，易被网状内皮系统吞隧，难离开循环系统；而大于100皿的脂质体易被淋己 系统清除；lOOnm左右的脂质体在血液-组织转换时更有效