有下述结构的分子式CsHisN2〇4S:
肥阳S是众所周知和商购可得的。（参见例如Good等人，Biochemistry 1966.) 当用作本发明的组合物中的缓冲液时，巧樣酸盐缓冲液(例如巧樣酸钢）和乙酸盐均具 有约5的抑。在一个实施方案中，缓冲液的浓度为约10ml,但在一些实施方案中，可能需 要增加的缓冲液浓度。巧樣酸盐和乙酸盐缓冲液可W用于具有AGP的本发明的组合物中， 所述AGP需要酸性或微酸性pH。乙酸盐缓冲液在其中不使用巧樣酸盐缓冲液的环境或组合 物中良好工作，例如在明抓的存在下。巧樣酸盐和乙酸盐缓冲液是商购可得的。
[0033]纳乂颗粒混合物/溶液。当形成时，本发明的组合物可W是分散体或溶液。适当 地，组合物是粒度《200nm的纳米颗粒溶液。在一个合适的实施方案中，组合物是粒度《 200nm的纳米颗粒溶液，展示胶束或脂质体特征。在一个实施方案中，溶液或分散体适合于 作为免疫调节剂的药学用途。溶液中的微粒大小部分地由对溶液或分散体中的组合物实施 超声处理的时间长度决定。
[0034]治疗和施用方法。本发明提供了用于增强受试者的免疫应答的方法，其包括给受 试者施用有效量的药物组合物。
[0035] 本发明的组合物可W借助于经由全身或粘膜途径施用，用于保护或治疗哺乳动 物。运些施用可W包括经由肌内、腹膜内、皮内或皮下途径的注射；或通过粘膜施用于口腔 /消化道、呼吸道、泌尿生殖道。本发明的组合物可W作为单一剂量或多重剂量施用。另外， 本发明的组合物可W通过用于引发和加强的不同途径施用，例如IM引发剂量和IN用于加 强剂量。
[0036] 本发明的组合物可W单独或与合适的药学载体一起施用，并且可W用于制造固体 或液体形式，例如片剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮液或乳剂。组合物可W配制成"疫苗"，并且在 自由溶液中施用，或者与佐剂或赋形剂一起配制。疫苗制剂一般在VaccineDesign("The subunitandadjuvantapproach"(编车茸PowellM.F. &NewmanM.J. ) (1995)Plenum PressNewYork)中描述。在脂质体内的封装由化llerton，美国专利4, 235, 877描述。疫 苗可W胆存于溶液中或冻干。
[0037] 渗入本发明的组合物用于治疗受试者的有效治疗剂量取决于许多不同因素而改 变，所述因素包括施用方式、祀部位、患者的生理状态、施用的其他药剂、相对于其他医学并 发症的患者身体状态、W及治疗是预防还是治疗性的。治疗剂量需要逐步增加W优化安全 和功效。本文描述的受试者剂量通常范围为约0. 1yg至50mg/施用，取决于应用，其可W 每天、每周或每月W及两者之间的任何其他时间量给予。更通常地，粘膜或局部剂量范围为 约10Jig至IOmg/施用，并且任选为约100Jig至Img，具有间隔开数天或数周的2-4次施 用。更通常地，免疫刺激剂剂量范围为1yg至10mg/施用，且最通常为10yg至Img，伴随 每天或每周一次施用。渗入本文描述的本发明用于肠胃外递送例如用于诱导先天性免疫应 答或在专口的递送媒介物中的剂量通常范围为约0.1yg至10mg/施用，取决于应用，其 可W每天、每周或每月W及两者之间的任何其他时间量给予。更通常地，用于运些目的的肠 胃外剂量范围为约10yg至5mg/施用，并且更通常为约100yg至Img，具有间隔开数天或 数周的2-4次施用。然而，在一些实施方案中，用于运些目的的肠胃外剂量可WW比上文描 述的通常剂量高5至10, 000倍的范围使用。
[0038] 还提供了用于改善或基本上预防受试者中的传染病、自身免疫性疾病、神经系统 疾病或者过敏性或炎性状况的方法，其包括给所述受试者施用有效量的药物组合物。在一 些情况下，外源抗原可W连同药物组合物一起施用于受试者。在用于引发或增强免疫应答 的组合物中，将本发明的组合物连同抗原例如蛋白质或多肤抗原或者表达蛋白质或多肤抗 原的多核巧酸一起施用于溫血动物，例如人或其他哺乳动物。施用W引发所需应答的抗原 量可W容易地通过本领域技术人员确定，并且将随施用的抗原类型、施用途径和免疫接种 时间表而改变。本发明的组合物还可W无需外源抗原进行施用，W引发经由非特异性抗性 效应的立即保护。具有刺激非特异性抗性和/或引发佐剂效应的能力的组合物可W用于快 速作用疫苗制剂中。
[0039] 术语/定义。如本文讨论的，除非另有说明，术语"脂肪族"单独或作为另一个取 代基的部分，意指直链或支链、或环控原子团、或其组合，其可W是完全饱和的、单不饱和或 多不饱和的，并且可W包括二价和多价原子团，具有指定的碳原子数目（即Ci-Ci。或Cl 1。意 指一至十个碳)。饱和控原子团的例子包括基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、叔 下基、异下基、仲下基、环己基、（环己基）甲基、环丙基甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正 辛基的同系物和异构体等等。不饱和的脂肪族基团是具有一个或多个双键或=键的基团。 不饱和的脂肪族基团的例子包括乙締基、2-丙締基、己豆基、2-异戊締基、2-(下二締基)、 2, 4-戊二締基、3- (1，4-戊二締基)、乙烘基、1-和3-丙烘基、3-下烘基、W及更高级的同 系物和异构体。通常，脂肪族基团具有1至24个碳原子。"低级脂肪族"基团是一般具有八 个或更少碳原子的短链脂肪族基团。
[0040] 术语"酷基"指通过去除径基而衍生自有机酸的基团。酷基的例子包括乙酷基、丙 酷基、十二酷基、十四酷基、异下酷基等等。相应地，如本文使用的，术语"酷基"意欲包括W 其他方式定义为-C(〇)-脂肪族的基团，其中脂肪族基团优选是饱和脂肪族基团。
[0041] 术语"药学可接受的盐"意欲包括活性化合物的盐，其用相对无毒的酸或碱进行制 备，取决于在本文描述的化合物上发现的特定取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的 官能团时，碱加成盐可W通过使此类化合物的中性形式与足够量的所需碱纯接触或在合适 的惰性溶剂中接触来获得。药学可接受的碱加成盐的例子包括钢盐、钟盐、巧盐、锭盐、有 机氨基盐或儀盐、或类似的盐。在一个实施方案中，盐是乙醇胺盐，例如单乙醇胺（MEA)或 S乙醇胺（TEA)。当在本发明的组合物中使用的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成 盐可W通过使此类化合物的中性形式与足够量的所需酸纯接触或在合适的惰性溶剂中接 触来获得。药学可接受的酸加成盐的例子包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸如盐酸、 氨漠酸、硝酸、碳酸、一氨碳酸、憐酸、一氨憐酸、二氨憐酸、硫酸、一氨硫酸、氨舰酸或亚憐酸 等等，W及衍生自相对无毒的有机酸的盐，例如乙酸、丙酸、异下酸、马来酸、丙二酸、苯甲 酸、班巧酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯横酸、对甲苯横酸、巧樣酸、酒石 酸、甲横酸等等。还包括的是氨基酸的盐例如精氨酸盐等等，W及有机酸如葡糖醒酸或半 乳糖醒酸的盐等等（参见例如Berge，S.M.，等人，叩harmaceuticalSalts, "/oyraai〇/ 5bience，旅，1-19,1977)。在本发明的组合物中使用的某些特异性化合物 含有碱性和酸性官能团两者，其允许化合物被转换成碱或酸加成盐。
[0042] 如本文使用的，"药学可接受的载体"意指不干扰活性成分的免疫调节活性并且对 它施用于的患者无毒的介质。
[0043] 药学可接受的载体包括水包油或油包水乳剂、多重乳剂(例如水包油包水)、微乳 剂、脂质体、微珠、微球体、微粒体等等。例如，载体可W是微球体或优选纳米球体，或可W是 微粒或优选是纳米颗粒，具有在球体或颗粒的基质内或者吸附到球体或颗粒表面上的本发 明的化合物。载体还可W是水溶液或胶束分散体，含有=乙胺、=乙醇胺或致使制剂性质碱 性的其他试剂，或含有氨氧化侣、氨氧化巧、憐酸巧或酪氨酸吸附物的悬浮液。载体还可W 包括所有溶剂、分散介质、媒介物、包衣、稀释剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂、 缓冲剂、载体溶液、悬浮液、胶体等等。此类介质和试剂用于药学活性物质的用途是本领域 众所周知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑其在治疗组合物中的 使用。
[0044] 在某些实施方案中，脂质体、纳米胶囊、微粒、脂质颗粒、囊泡等等用于将本发明的 组合物引入合适的宿主细胞/生物内。特别地，本发明的组合物可W在脂质颗粒、脂质体、 囊泡、纳米球体或纳米颗粒等等中封装而配制用于递送。
[0045] 脂质体和脂质体样制剂作为潜在药物载体的配制和使用是本领域技术人员一般 已知的（参见例如Lasic，TrendsBiotechnol1998Jul;16 (7):307-21 ;Takakura，化卵on Rinsho1998Mar;56 (3) :691-5;Qianclran等人，IndianJExpBiol. 1997Aug;35 (8) :801-9 ;Margalit，CritRevHierDrugCarrierSyst. 1995 ;12 (2-3) :233-61 ;美 国专利5, 567, 434 ;美国专利5, 552, 157 ;美国专利5, 565, 213 ;美国专利5, 738, 868和美国 专利 5, 795, 587)。
[0046] 脂质体已成功地对许多细胞类型使用，所述细胞类型通常难W通过其他操作转 染，包括T细胞悬浮液、原代肝细胞培养物和PC12细胞（Renneisen等人，