M和10mM剂量组的肿瘤重量与对照组呈显著差异，表明5mM和10mM两个剂量的姜黄素能够显著抑制T241-VEGF肿瘤的生长。无论是姜黄素高中低剂量组的体重都没有降低，而且显著好于阳性对照药物，显示其毒性甚至显著好于目前国际上最为先进的抗肿瘤抗体药物。姜黄素高中低三个剂量组动物的体重都与同期饲养的正常动物体重变化一致，而阳性对照药物组动物的体重在治疗则显著低于正常动物及姜黄素高中低三个剂量组动物。
[0027]实施例2各组小鼠肿瘤重量及肝脾系数实验
[0028]为了进一步确证姜黄素各剂量组的抗肿瘤效果、及其对肝脾的影响。我们在给药结束后隔天，处理各组动物，解剖得到肿瘤，肝脏，脾脏和肾脏，称重，将各组织进行固定保存。结果如图2，姜黄素对由于T241-VEGF肿瘤引发的肝脏肿大和脾脏肿大的改善结果明显。结果显示，肿瘤对照组小鼠的肝脏系数和脾脏系数与正常小鼠相比呈显著差异(p〈0.01)，5mM和10mM姜黄素能显著改善肝脏肿大(p〈0.05)，同时10mM姜黄素能显著改善脾脏肿大(P〈0.05)。
[0029]实施例3各组小鼠贫血症状分析实验
[0030]给药结束后隔天，处理各组动物，称重后摘眼球取血(存放入已加入20ul 0.5MEDTA的1.5ml EP管)，进行血相分析，评价姜黄素对肿瘤相关性综合症贫血指标一小鼠红细胞数(RBC)，血红蛋白(HGB)，红细胞比容(HCT)和血小板数(PLT)的改善结果。
[0031]对于由T241-VEGF肿瘤动物模型诱发的肿瘤相关性综合症一小鼠贫血症状，我们对各组小鼠血液进行血相分析，结果见图3显示:与正常小鼠相比，对照组小鼠红细胞数(RBC)，血红蛋白(HGB)，红细胞比容(HCT)和血小板数(PLT)显著降低，表明T241-VEGF肿瘤模型能够产生肿瘤相关性综合症、即荷瘤鼠贫血症状。阳性单克隆抗体药物能够显著改善荷瘤鼠的贫血症状，但是阳性单克隆抗体药物能够产生小鼠红细胞数(RBC)、血红蛋白(HGB)、红细胞比容(HCT)过度升高的现象；姜黄素高中低三个剂量小鼠贫血症状改善非常明显，与对照组相比均呈显著差异，其中红细胞数，血红蛋白和红细胞比容与正常小鼠无统计学差异，10mM剂量的血小板与正常小鼠无统计学差异，表明姜黄素能够显著改善由肿瘤引发的贫血症状。
[0032]本发明同时以非小细胞肺癌A549为肿瘤模型进行了与上述实验完全相同的实验研究，获得了几乎完全相同的研究结果。
[0033]这个结果充分说明:按照目前已知的姜黄素抗肿瘤的6个作用机制，即诱导细胞凋亡，诱导细胞周期阻滞，阻断肿瘤细胞的生长信号传导，抑制肿瘤血管生成，抑制黏附分子的表达，增加化疗药物对癌细胞的敏感性(国际肿瘤学杂志2013，v40(ll):823-826)，姜黄素应当与化疗药物类似(诱导细胞凋亡，诱导细胞周期阻滞，阻断肿瘤细胞的生长信号传导，增加化疗药物对癌细胞的敏感性，这是许多小分子化疗药物共有的作用特征)、具有提高肿瘤相关性综合症发生率及其严重程度的作用。但是本发明出乎意料地发现，姜黄素能够在显著抑制肿瘤生长的同时，能非常显著地抑制肿瘤相关性综合症，同时荷瘤动物的体重像正常动物一样增长，未发生任何毒副作用现象。
[0034]将姜黄素与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的药用盐，和与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸等有机酸和天门氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸形成的药用盐进行实施例1-3的实验发现，姜黄素药用盐与姜黄素具有相同的效果。在进一步应用中，可以根据实际需要，将含有姜黄素及其药用盐的抗肿瘤相关性综合症药物的制剂形式为液体制剂、颗粒剂、片剂、冲剂、胶丸、胶囊、缓释剂、口崩制剂或注射剂。
[0035]以富含姜黄素的姜、芥末、咖哩等原料制备而成的动物食品进行实施例1-3的实验发现，富含姜黄素的食品与姜黄素具有相类似的效果。在进一步应用中，可以根据实际需要，将富含姜黄素的抗肿瘤相关性综合症食品的形态为液体口服液、颗粒剂、片剂、冲剂、胶丸、胶囊、缓释剂、口崩制剂。
[0036]综上所述，姜黄素具有在抑制肿瘤生长的同时、能显著地抑制肿瘤相关性综合症的作用，为抗肿瘤相关性综合症药物的开发提供了新的思路。
【主权项】
1.姜黄素及其药用盐在制备抗肿瘤相关性综合症药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为纤维肉瘤或非小细胞肺癌。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤相关性综合症药物的制剂形式为液体制剂、颗粒剂、片剂、冲剂、胶丸、胶囊、缓释剂、口崩制剂或注射剂。4.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述姜黄素药用盐为姜黄素与无机酸形成的盐。5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸中任一种或几种。6.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述姜黄素药用盐为姜黄素与有机酸形成的盐。7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸和甲基苯磺酸中任一种或几种。8.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述姜黄素药用盐为姜黄素与酸性氨基酸的酸形成的盐。9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述酸性氨基酸为天门氨酸或谷氨酸。10.以姜黄素为主要成分的植物在制备抗肿瘤相关性综合症药物或食品中的应用。
【专利摘要】本发明涉及姜黄素及其药用盐在制备抗肿瘤相关性综合症药物中的应用。与目前常规的抗肿瘤化疗药物不但无法避免或减轻肿瘤相关性综合症、而且能够显著提高贫血等肿瘤相关性综合症的发生率和发病程度的作用特点不同，姜黄素具有在抑制肿瘤生长的同时、显著地抑制肿瘤相关性综合症的作用，为抗肿瘤相关性综合症药物的开发提供了新的思路。
【IPC分类】A61P35/00, A61P7/06, A61K31/12
【公开号】CN105311004
【申请号】CN201510227963
【发明人】华子春, 付中平, 陈潇, 关盛文
【申请人】江苏靶标生物医药研究所有限公司
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2015年5月6日