布至符合要求，降温冷却 至室温；将尤特奇LlOO慢慢倒入剩余的水中混合均匀，再将冷却好的乳液倒入混合均匀， 过100目筛，即得肠溶包衣液。采用流化喷雾干燥技术将上述肠溶包衣液喷雾到隔离小丸 上，肠溶层增重量为55%。
[0183] 还可将微丸与外加缓冲辅料混合压片制成片剂。
[0184] 其中乳液粒径检测方法同实施例1
[0185] 发明人采用上述方法制备了 5批产品，每批产品不同之处在于每批产品包衣液的 乳液粒度分布不同。分别取每批次产品和原研对照品，照《中国药典》2015 "艾司奥美拉唑 镁肠溶片"（130页）相关方法检测上述5批样品耐酸力；照《中国药典》2015 "艾司奥美拉 唑镁肠溶片"(130页）相关方法，对上述5批样品分别于5、10、15、30、45、60分钟取样测定 溶出量。
[0186] 表8实施例8不同乳液粒径产品的耐酸力及溶出量测定结果
[0188] 结论：由表8可以看出，肠溶包衣液的粒径对埃索美拉唑肠溶微丸的耐酸力影响 较大，肠溶包衣液的粒径d90 < 3000nm、d90 < 2000nm微丸的耐酸力不足，肠溶包衣液的粒 径d90 < 1000nm、d90 < 500nm的微丸耐酸力符合要求；另外肠溶包衣液的粒径还可以影响 微丸的释放度，肠溶包衣液的粒径d90 < lOOOnm、d90 < 500nm的微丸均可在30分钟内即 可达到峰值，且释放曲线与原研药的释放曲线的拟合度较高，可以预测该药物能够在肠道 内较好的释放吸收。
[0189] 实施例9
[0190] 埃索美拉唑微丸由载药丸芯、隔离层、肠溶层组成，其中：
[0191] 载药丸芯配方：
[0194] 载药丸芯制备方法：采用流化喷雾干燥技术，将含有溶剂的粘合剂的水悬浮液形 式的埃索美拉唑镁喷雾到蔗糖丸芯上，形成载药丸芯，其中种芯直径为〇. 3毫米，种芯增重 量为213%，埃索美拉唑镁粒径在5 μ m以下。
[0195] 隔离小丸为：
[0196]
[0197] 隔离层小丸制备方法：采用流化喷雾干燥技术，用含有滑石粉和羟丙甲纤维素溶 液对载药丸芯小丸进行隔离层包衣后形成隔离层小丸，隔离层增重量为24. 5%。
[0198] 肠溶小丸配方：
[0200] 肠溶小丸制备方法：取配方量水，加热至70~80°C，将吐温80、癸二酸二丁酯、单 双硬脂酸甘油酯加到热水中，用高剪切匀化机匀化，检测乳液粒度分布至符合要求，降温冷 却至室温，与L30D-55水分散体混合均匀，过100目筛，即得肠溶包衣液。采用流化喷雾干 燥技术将上述肠溶包衣液喷雾到隔离小丸上，肠溶层增重量为31 %。
[0201] 其中乳液粒径检测方法为：取乳液适量，冷却至室温，精密量取Iml至250ml容量 瓶中，用纯化水稀释至刻度，作为粒度检测用样品，用马尔文激光粒度测定仪，检测乳液粒 度分布。
[0202] 将上述微丸灌装制备成埃索美拉唑肠溶胶囊。
[0203] 发明人采用上述方法制备了 5批产品，每批产品不同之处在于每批产品包衣液的 乳液粒度分布不同。分别取每批次产品和原研对照品，照《中国药典》2015 "艾司奥美拉唑 镁肠溶片"（130页）相关方法检测上述5批样品耐酸力；照《中国药典》2015 "艾司奥美拉 唑镁肠溶片"(130页）相关方法，对上述5批样品分别于5、10、15、30、45、60分钟取样测定 溶出量。
[0204] 表9实施例9不同乳液粒径产品的耐酸力及溶出量测定结果
[0205]
[0206] 结论：由表9可以看出，肠溶包衣液的粒径对埃索美拉唑肠溶微丸的耐酸力影响 较大，肠溶包衣液的粒径d90 < 3000nm、d90 < 2000nm微丸的耐酸力不足，肠溶包衣液的粒 径d90 < 1000nm、d90 < 500nm的微丸耐酸力符合要求；另外肠溶包衣液的粒径还可以影响 微丸的释放度，肠溶包衣液的粒径d90 < lOOOnm、d90 < 500nm的微丸均可在30分钟内即 可达到峰值，且释放曲线与原研药的释放曲线的拟合度较高，可以预测该药物能够在肠道 内较好的释放吸收。
[0207] 实施例10
[0208] 埃索美拉唑微丸由载药丸芯、隔离层、肠溶层组成，其中：
[0209] 载药丸芯配方：
[0211] 载药丸芯制备方法：采用流化喷雾干燥技术，将含有溶剂的粘合剂的水悬浮液形 式的埃索美拉唑镁喷雾到蔗糖丸芯上，形成载药丸芯，其中种芯直径为〇. 3毫米，种芯增重 量为266. 8%，埃索美拉唑镁粒径在5 μ m以下。
[0212] 隔离小丸为：
[0214] 隔离层小丸制备方法：采用流化喷雾干燥技术，用含有滑石粉和羟丙基纤维素溶 液对载药丸芯小丸进行隔离层包衣后形成隔离层小丸，隔离层增重量为22. 4%。
[0215] 肠溶小丸配方：
[0216]
[0217] 肠溶小丸制备方法：取配方量45%水，加热至70~80°C，将吐温80、辛酸甘油酯、 单双硬脂酸甘油酯加到热水中，用高剪切匀化机匀化，检测乳液粒度分布至符合要求，降温 冷却至室温；将尤特奇L100-55慢慢倒入剩余的水中混合均匀，再将冷却好的乳液倒入混 合均匀，过100目筛，即得肠溶包衣液。采用流化喷雾干燥技术将上述肠溶包衣液喷雾到隔 离小丸上，肠溶层增重量为40%。
[0218] 还可将微丸与外加缓冲辅料混合压片制成片剂。
[0219] 其中乳液粒径检测方法同实施例1
[0220] 发明人采用上述方法制备了 5批产品，每批产品不同之处在于每批产品包衣液的 乳液粒度分布不同。分别取每批次产品和原研对照品，照《中国药典》2015 "艾司奥美拉唑 镁肠溶片"（130页）相关方法检测上述5批样品耐酸力；照《中国药典》2015 "艾司奥美拉 唑镁肠溶片"(130页）相关方法，对上述5批样品分别于5、10、15、30、45、60分钟取样测定 溶出量。
[0221] 表10实施例10不同乳液粒径产品的耐酸力及溶出量测定结果
[0223] 结论：由表10可以看出，肠溶包衣液的粒径对埃索美拉唑肠溶微丸的耐酸力影响 较大，肠溶包衣液的粒径d90 < 3000nm、d90 < 2000nm微丸的耐酸力不足，肠溶包衣液的粒 径d90 < 1000nm、d90 < 500nm的微丸耐酸力符合要求；另外肠溶包衣液的粒径还可以影响 微丸的释放度，肠溶包衣液的粒径d90 < lOOOnm、d90 < 500nm的微丸均可在30分钟内即 可达到峰值，且释放曲线与原研药的释放曲线的拟合度较高，可以预测该药物能够在肠道 内较好的释放吸收。
【主权项】
1. 一种埃索美拉唑肠溶制剂制备方法，包括如下步骤：（1)制备以埃索美拉唑为活性 成分的载药丸芯的步骤；（2)对载药丸芯包隔离层的步骤；（3)对隔离层包肠溶衣的步骤； 其特征在于所述肠溶衣的肠溶包衣液制备方法包含如下步骤： ① 将增塑剂和表面活性剂置于适量水中，搅拌乳化，制成乳滴粒径分布为d90 < lOOOnm的乳液，更优选d90 < 500nm的乳液； ② 准备成膜剂溶液； ③ 将步骤①所述乳液倒入成膜剂溶液中并搅拌均匀得到肠溶层包衣液。 其中，所述成膜剂为丙烯酸树脂，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油 三乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、辛酸甘油酯中的至少一种；所述表面活性剂 选自聚乙二醇、聚山梨醇酯、单硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯和吐温80中的至少一种。2. 如权利要求1所述埃索美拉唑肠溶制剂制备方法，其特征在于所述成膜剂选自甲基 丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:1共聚物中的至少一种。3. 如权利要求2所述埃索美拉唑肠溶制剂制备方法，其特征在于增塑剂为成膜剂质量 百分比5%~30%，更优选10%~20%。4. 如权利要求2所述埃索美拉唑肠溶制剂制备方法，其特征在于表面活性剂为增塑剂 质量百分比15%~55%，更优选20%~30%。5. 如权利要求1至4任意一所述埃索美拉唑肠溶制剂制备方法，其特征在于肠溶层增 重率为20~60%。6. 如权利要求5所述埃索美拉唑肠溶制剂制备方法，其特征在于成膜剂为尤特奇 L30D-55、尤特奇L100-55、尤特奇L100中的至少一种。7. 如权利要求5所述埃索美拉唑肠溶制剂制备方法，其特征在于增塑剂为柠檬酸三乙 酯。8. 如权利要求5所述埃索美拉唑肠溶制剂制备方法，其特征在于表面活性剂为单双硬 脂酸甘油酯和吐温80混合物，其中单双硬脂酸甘油酯和吐温80的质量比为2:1~5:1。9. 一种采用1至8任意一权利要求所述埃索美拉唑肠溶制剂的制备方法制备的肠溶制 剂，所述肠溶制剂由内至外依次为载药丸芯、隔离层及肠溶层。10. -种埃索美拉唑肠溶包衣液的制备方法，包含如下步骤： ① 将增塑剂和表面活性剂置于适量水中，搅拌乳化，制成乳滴粒径分布为d90 < lOOOnm的乳液，更优选d90 < 500nm的乳液； ② 准备成膜剂溶液； ③ 将步骤①所述乳液倒入成膜剂溶液中并搅拌均匀得到肠溶层包衣液。
【专利摘要】本发明涉及本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种埃索美拉唑及其盐为活性成分的药物制剂，特别涉及有一种埃索美拉唑及其盐肠溶微丸制剂及其制备方法。本发明中提供的肠溶包衣液配制工艺所配制的肠溶包衣液，包衣工艺简单，所制得的肠溶制剂耐酸力高，释放度好，可预期其在肠道较好的释放吸收，生物利用度较高质量稳定。
【IPC分类】A61K47/14, A61P1/04, A61K9/16, A61K31/4439, A61K47/34
【公开号】CN105326801
【申请号】CN201510834777
【发明人】张泽, 孔德宪, 周立伟, 巴晓雨, 赵淑欣, 刘艳丽, 李志刚, 张纲, 关秀伟
【申请人】河北神威药业有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2015年11月26日