一种包含c-Met激酶抑制剂的固体分散体及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药领域，具体涉及一种包含C-Met激酶抑制剂的固体分散体及 其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] c-Met是调节细胞增殖、形态形成和能动性的受体酪氨酸激酶。c-Met在绝大部分 的癌及部分内瘤中高表达并异常激活，在肿瘤发生发展、侵袭转移、化疗抗性等各个环节均 发挥关键作用。不同于其他激酶，c-Met作为肿瘤信号网络通路中的关键节点蛋白，因可以 与表面其他激酶、受体相互作用而备受关注。特别是，MET基因扩增与20%的EGFR-TKIs获 得性耐药密切相关，因此寻找新颖高效的c-Met抑制剂已成为医药界研究的前沿热点。
[0003] 中国专利ZL201210322359. 1公开了一种用作抗肿瘤药物的高选择性的受体酪氨 酸激酶c-Met抑制剂，其中所收载的的部分活性很好的化合物在水中溶解度极小，导致其 口服后生物利用率较低，表现出较为显著的个体差异，不利于其疗效的发挥。
[0004] 为提高上述化合物在动物及人体内的生物利用度，参考制剂新技术相关资料，难 溶性药物提高溶解度进而提高生物利用度的方法一般为：（1)将药物进行微粉化处理；（2) 在处方中加入助溶剂，如表面活性剂类；（3)将药物分散在水溶性较好辅料的表面；(4)将 原料药高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统（固体分散体）；（5) 将药物采用环糊精包合技术，增加其溶解度；(6)制备成微球、微囊、脂质体等新释药体系； (7)化学修饰如前药或成盐。
[0005] 固体分散技术由于简单、经济及有效性，常被证明是提高难溶性活性药物成分的 溶出率的最常用技术。
[0006] 固体分散体提高难溶性药物溶出的机制主要包括：分散在亲水性载体中而增加润 湿性；降低药物粒径因此增加两性固体分散体的表面积；改变药物物理状态，例如将药物 由结晶变为无定形或分子状态分散在载体中。提高溶出率可能是上述一种或几种机制共同 作用的结果。
【发明内容】
[0007] 本发明出人意料地发现，将活性成分与适当的载体材料，按照一定比例，通过固体 分散体技术制备的组合物，既能达到提高溶出、进而提高生物利用度的目的，还可以使得到 的颗粒硬度适中、流动性好，能方便地进一步制备成可直接服用的药物制剂。
[0008] 本发明针对普通活性成分溶解度低，进而造成生物利用度低的问题，提供了一种 固体分散体及其制备方法，并将该固体分散体进一步制成片剂、胶囊剂、颗粒剂，从而使药 物既方便服用，又能进一步提高药物的生物利用度，更有效地发挥治疗作用，制备工艺简 便。
[0009] 本发明通过筛选载体材料的种类、筛选载体与活性成分的比例、制备工艺参数来 实现具体的目的。
[0010] 本发明的目的采用如下技术方案来实现。
[0011] 一方面，本发明提供一种固体分散体，该固体分散体包含：
[0012] a.活性成分：选自以下A01、A02、A03、A04、A05、A06化合物中的一种或多种：
[0015] b.药学上可接受的载体。
[0016] 优选地，在上述固体分散体中，所述药学上可接受的载体选自丙烯酸树脂、聚乙二 醇（PEG)、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol HS15)和泊洛沙姆 中的一种或多种；优选地，所述药学上可接受的载体选自丙烯酸树脂、聚乙二醇、聚维酮、 聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol HS15)和泊洛沙姆中的一种或多种；更优选地，所述药学 上可接受的载体选自丙烯酸树脂尤特奇LlOO (Eudragit L100)、聚维酮K30和聚乙二醇 4000 (PEG4000)中的一种或多种。本发明的固体分散体可米用单一载体或者米用几种载体， 与活性成分共同制备。
[0017] 优选地，在上述固体分散体中，所述活性成分与所述药学上可接受的载体的质量 比为I :(0.5-10);优选地，所述活性成分与丙烯酸树脂、聚乙二醇、聚维酮、羟丙甲纤维素 的质量比为I :(2-10);更优选地，所述活性成分与聚乙二醇硬脂酸酯15 (Solutol HS15)的 质量比为1 :(〇. 1-1);最优选地，所述活性成分与泊洛沙姆飞质量比为1 :(〇. 1-1)。
[0018] 优选地，所述固体分散体以无定形形式存在。
[0019] 另一方面，本发明提供一种制备上述固体分散体的方法，该制备方法包括如下步 骤：
[0020] (1)将活性成分：选自以下A01、A02、A03、A04、A05、A06化合物中的一种或多种：
[0023] 与药学上可接受的载体溶解于有机溶剂中，得到溶液；以及
[0024] (2)除去步骤⑴得到的溶液中的有机溶剂，得到固体分散体组合物。
[0025] 优选地，在上述制备方法中，在步骤（1)中，所述有机溶剂可使用可溶解上述物质 或者比较容易分散的溶剂，所述有机溶剂选自甲醇、无水乙醇、乙腈、异丙醇、二氯甲烷、丙 酮、三氯甲烷、丁酮、正丁醇、仲丁醇的一种或多种；优选地，所述有机溶剂为乙腈、异丙醇、 无水乙醇-丙酮、无水乙醇-乙腈、无水乙醇-二氯甲烷、异丙醇-丙酮、异丙醇-二氯甲烷、 甲醇-丙酮、甲醇-乙腈或甲醇-二氯甲烷、无水乙醇-丁酮、正丁醇-丁酮、叔丁醇-丁酮。
[0026] 优选地，在上述制备方法中，在步骤（2)中，除去有机溶剂的方法可根据本领域的 常规操作方法操作，例如蒸发法、喷雾干燥法或流化床干燥法；优选地，对于本发明而言，除 去有机溶剂的方法为蒸发法；更优选地，对于本发明而言，除去有机溶剂的方法为旋转蒸发 仪蒸发法。
[0027] 优选地，在上述制备方法中，所述蒸发法的蒸发温度为20-80°C，优选为40_70°C。
[0028] 又一方面，本发明提供一种包含上述固体分散体及辅料的药物制剂。其中，所述辅 料为常规的药学上可接受的辅料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或助流剂。具体的例 子可以为微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素、硬脂酸镁等，该药物制剂的制备方法为本领域 的常规操作方法。
[0029] 优选地，所述药物制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
[0030] 再一方面，本发明提供一种上述的固体分散体或上述制备方法制得的固体分散体 在制备用于抗肿瘤的药物中的用途。
[0031] 与现有技术相比，本发明至少具备以下有益的技术效果：
[0032] 本发明涉及的活性成分在水中溶解度都很低，其不溶性导致口服后生物利用度较 低，影响药物发挥疗效，通过向这些活性成分中添加合适的药学上可接受的载体，得到的固 体分散体溶出度高，生物利用度好。
[0033] 总之，采用了本发明提供的固体分散体及其制剂后，提高了药物的生物利用度，更 为有效地发挥药效作用，降低用药成本。同时，本发明所提供的固体分散体硬度适中、流动 性良好，可进一步制备成方便人体服用的剂型，制备工艺简单易行，可规模化生产，适合推 广使用。
【附图说明】
[0034] 以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
[0035] 图1为比较例1、实施例15及实施例105的药物组合物的X-粉末衍射图谱；
[0036] 图2为实施例7、实施例105及实施例195的血药浓度曲线。
【具体实施方式】
[0037] 通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
[0038] 其中，如无特别说明，溶出度的测定方法如下：
[0039] 分别称取适量药物（相当于原料药30mg)，加入溶出仪中，pH6. 8磷酸盐缓冲液溶 液1000 ml为溶剂，桨法，转速50转/分钟，进行溶出试验。分别于30分钟取样作为供试品 溶液；称取活性成分对照品15mg，溶解于甲醇后100mL容量瓶中，移取5ml，用甲醇稀释至 25ml，作为对照品溶液；在波长250nm处测定对照品溶液与供试品溶液的吸光度（分别用相 应的溶液矫正调零），计算溶出度。
[0040] 比较例1-6
[0041] 称取200mg活性成分（具体活性成分如表1所示）、400mg乳糖、200mg低取代轻 丙基纤维素（购自湖州展望药业有限公司）、400mg微晶纤维素，混合均匀，加入1%聚维酮 K30水溶液，制备成颗粒，于40~50°C烘箱中干燥，干燥后过18目筛，制成颗粒。
[0042] 测定上述比较例1-6的药物组合物的溶出度，结果如表1所示。
[0043] 表1比较例1-6的药物组合物的组成及含量以及溶出度结果
[0044]
[0045] 实施例1-6
[0046] 活性成分200mg (微粉化处理，具体活性成分如表2所示），乳糖600mg，微晶纤维 素500mg，羟丙基纤维素200mg，取处方量的活性成分原料药、乳糖、羟丙基纤维素（L-HPC)， 过80目筛混合均匀，以0. 5 %的聚维酮K30水溶液适量，制软材，过24目筛制粒，干燥，加入 硬脂酸镁混合均匀。
[0047] 测定上述实施例1-6的药物组合物的溶出度，结果如表2所示。
[0048] 表2实施例1-6的药物组合物的组成及含量以及溶出度结果
[0051] 结果发现，微粉化处理可以达到提高溶出度的效果，但提高幅度不大。
[0052] 实施例 7-12
[0053] 活性成分200mg (微粉化处理，具