帕罗西汀缓释组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及帕罗西汀缓释组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] (-)-反式-4- (4-氟苯基）-3- {[ (3'，4' -亚甲二氧基）苯氧基]甲基}-哌陡，又名 帕罗西汀（paroxetine),是一种高效选择性的5-轻色胺（5-HT)再摄取抑制剂（Selective serotonin receptor inhibitors, SSRI)，通过选择性抑制中枢神经突触前膜对5-HT的再 摄取，增加突触间隙处的5-HT的有效浓度，从而激活患者的精神运动，提高情绪，并起到镇 静抗焦虑的作用。
[0003] 帕罗西汀结构式如下：
[0005] 其盐酸盐半水合物分子式为C19H20FN03 .HCl · 1/2H20,分子量：374. 8 (自由基形 式329. 4)，是一种白色或类白色结晶性粉末，无臭、味微苦。
[0006] 盐酸帕罗西汀普通片胃肠道副反应发生率较高（25% )，患者在服药后产生恶心、 呕吐等副作用，原因与普通片剂在胃部和小肠上段局部浓度较高有关，因此有必要制备成 肠溶缓释制剂。
[0007] 肠溶制剂是指在规定时间内在胃中不释放或者几乎不释放药物，而进入肠中，在 肠的某部位能大部分或全部释放药物的制剂。肠溶制剂具有避免药物对胃粘膜的强烈刺 激，避免药物受到胃酸或胃内酶类的破坏，提供延迟释放作用，将主要由小肠吸收的药物尽 可能以最高浓度传递至此部位，提高生物利用度等优势。
[0008] 英国葛兰素史克制药公司开发了盐酸帕罗西汀肠溶缓释片，商品名为Paxil CR， 于1999年2月经美国FDA批准上市，用于治疗各种类型的抑郁症。US5422123公开了帕罗 西汀控释片，该片剂为双层结构，一层为不含活性成分的溶蚀性阻滞层，另一层为亲水基质 的含药层，肠衣膜延缓了药物释放的启动，直到片剂离开胃以后才启动药物释放，在体内也 可达到控制药物释放速率的作用，使患者有更稳定的血浆药物浓度，更好的疗效和耐受性。
[0009] 中国专利CN103371982A公开了盐酸帕盐酸罗西汀肠溶控释片新处方及新制备方 法，该片为双层片，一层以羟丙甲纤维素（HPMCK4M)为亲水基质的含药层，一层以山嵛酸甘 油酯和乙基纤维素为控释材料的不含药溶蚀层，两层均通过湿法制粒后压片制得，与本发 明所制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释胶囊存在差异。但控释片剂可能存在释药不稳定、局部 刺激大或生物利用度低，个体差异大等问题，仍需要开发释药性能更好、处方更优的剂型。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于提供一种具有更好释药特性、处方更优的帕罗西汀缓释组合物 及其制备方法。
[0011] 本发明的第一方面涉及一种帕罗西汀缓释组合物，包括含药丸芯、隔离包衣层和 缓释包衣层，其中：
[0012] 所述含药丸芯包括帕罗西汀或其药学可接受的盐、填充剂和粘合剂；
[0013] 所述隔离包衣层包括隔离材料和增塑剂；
[0014] 所述缓释包衣层包括缓释材料和抗粘剂。
[0015] 根据本发明第一方面任一项所述的缓释组合物，还包括最外层的胶囊层，优选地， 所述胶囊层为1号肠溶胶囊。
[0016] 根据本发明第一方面任一项所述的缓释组合物，所述帕罗西汀或其药学可接受的 盐：隔离材料：缓释材料重量比为（3~5) :1 : (3~5)。
[0017] 根据本发明第一方面任一项所述的缓释组合物，所述隔离包衣层增重为3-5%。
[0018] 根据本发明第一方面任一项所述的缓释组合物，所述缓释包衣层增重为10-20%。
[0019] 根据本发明第一方面任一项所述的缓释组合物，所述帕罗西汀药学可接受的盐为 盐酸帕罗西汀。
[0020] 在本发明的实施方案中，所述帕罗西汀药学可接受的盐为半水合盐酸帕罗西汀。
[0021] 根据本发明第一方面任一项所述的缓释组合物，所述填充剂选自微晶纤维素、硅 化微晶纤维素、淀粉、预交化淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、糊精中的一种或多种，优选 微晶纤维素、乳糖、蔗糖中的一种或多种。
[0022] 根据本发明第一方面任一项所述的缓释组合物，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮 (PVP K30)水溶液、羟丙甲纤维素 （HPMC E5)和羟丙基纤维素（HPC)水溶液中的一种或多 种。
[0023] 根据本发明第一方面任一项所述的缓释组合物，所述隔离材料选自羟丙甲纤维素 (HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30)和羟丙基纤维素（HPC)中的一种多种。
[0024] 根据本发明第一方面任一项所述的缓释组合物，所述增塑剂选自枸橼酸三乙酯、 三醋酸甘油酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、丙二醇、甘油和 乙酰化枸橼酸三乙酯中的一种或多种，优选聚乙二醇400。
[0025] 根据本发明第一方面任一项所述的缓释组合物，所述的缓释材料为尤特奇 NE30D (Eudragit NE30D)、尤特奇RL30D (Eudragit RL30D)、尤特奇RS30D (Eudragit RS30D) 和乙基纤维素（EC)中的一种或多种，优选尤特奇NE30D(Eudragit NE30D)。
[0026] 根据本发明第一方面任一项所述的缓释组合物，所述的抗粘剂为硬脂酸或滑石 粉，优选滑石粉。
[0027] 本发明的第二方面提供本发明第一方面任一项所述的缓释组合物的制备方法，其 包括以下步骤：
[0028] 1)将帕罗西汀或其药学上可接受的盐和包含填充剂和粘合剂的辅料制成湿颗 粒；
[0029] 2)将步骤1)所得湿颗粒作挤出滚圆处理并干燥，制成含药素丸；
[0030] 3)将包含隔离材料和增塑剂的辅料配制成隔离包衣液，将步骤2)所得含药素丸 投入流化床，喷洒所述隔离包衣液，干燥，制成隔离丸；
[0031] 4)将包含缓释材料和抗粘剂的辅料配制成缓释包衣液，将步骤3)所得隔离丸投 入流化床，喷洒所述缓释包衣液，干燥，制得所述缓释药物组合物，任选的，还包括将所得缓 释药物组合物过筛的步骤，优选的，过16-30目筛。
[0032] 根据本发明的第二方面任一项所述的制备方法，还包括将所述缓释组合物填充于 胶囊的步骤，所述胶囊优选为1号肠溶胶囊。
[0033] 根据本发明的第二方面任一项所述的制备方法，其特征在于以下（1)~（6)项中 的一项或多项：
[0034] (1)所述填充剂选择微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、预交化淀粉、乳糖、蔗糖、 甘露醇、山梨醇、糊精中的一种或多种，优选微晶纤维素、乳糖、蔗糖中的一种或一种以上混 合物；
[0035] (2)所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30)水溶液、羟丙甲纤维素 （HPMC E5) 和羟丙基纤维素（HPC)水溶液中的一种或多种，优选地，所述粘合剂的浓度为1-5%。
[0036] (3)所述隔离材料选自羟丙甲纤维素（HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30)和羟丙 基纤维素（HPC)中的一种或多种；
[0037] (4)所述增塑剂选自枸橼酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、 聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、丙二醇、甘油和乙酰化枸橼酸三乙酯中的一种或多种，优选 聚乙二醇400。
[0038] (5)所述缓释材料选自尤特奇 NE30D (Eudragit NE30D)、尤特奇 RL30D (Eudragit RL30D)、尤特奇RS30D(Eudragit RS30D)和乙基纤维素（EC)中的一种或多种，优选尤特奇 NE30D (Eudragit NE30D)；
[0039] (6)所述的抗粘剂选自硬脂酸或滑石粉，优选滑石粉。
[0040] 在本发明的实施方案中，步骤2)中所述的挤出滚圆的条件为挤出转速为 60_100rpm，滚圆转速为 400-800rpm。
[0041] 在本发明的实施方案中，步骤2)中收集30-40目之间的含药素丸。
[0042] 在本发明的实施方案中，步骤3)中控制隔离包衣增重为3-5%。
[0043] 在本发明的实施方案中，步骤4)中控制缓释包衣增重为10-20%。在本发明的实 施方案中，步骤3)和4)中流化包衣的条件为选自以下a)-d)中的至少一种：
[0044] a) ·控制物料温度在30_40°C ;
[0045] b) ·控制风机频率在30-40Hz ;
[0046] c) ·控制喷洒包衣液雾化压力在0· 15-0. 2MPa ;
[0047] d).控制喷液速度在5_35rpm。
[0048] 本发明所述"含药素丸"与"含药丸芯"具有相同的含义，均表示在制剂过程中经 步骤1)和步骤2)后制得的未包覆隔离包衣层和缓释包衣层的含药颗粒。
[0049] 本发明的第三方面涉及本发明第一方面任一项所述的缓释组合物在制备抗抑郁 药或抗精神疾病药物中的用途。
[0050] 本发明通过大量剂型处方优化筛选，获得了具有良好药物释放行为的帕罗西汀缓 释组合物，同时，该缓释组合物具有较好