0041]在一些实施例中，大环内醋是多拉克下，由式(III)示出：
[0043] 在一些实施例中，本发明使用的化合物包括但不限于W02014/059797中描述并图 示的化合物，其全体通过引用并入本文。
[0044] 术语"药学上可接受的载体"指代可W与本发明的化合物一起给药于患者，并且不 破坏其药理学活性的无毒性的载体。可W用于运些组合物的药学上可接受的载体包括但不 限于离子交换剂、氧化侣、硬脂酸侣、卵憐脂、诸如人血清白蛋白的血清蛋白、诸如憐酸盐的 缓冲物质、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钟、饱和植物脂肪酸的部分甘油醋混合物、水、诸如硫酸 鱼精蛋白的盐或电解质、憐酸氨二钢、憐酸氨钟、氯化钢、锋盐、硅胶、=娃酸儀、聚乙締化咯 烧酬、纤维素系物质、聚乙二醇、簇甲基纤维素钢、聚丙締酸醋、蜡、聚乙締-聚氧丙締-嵌段 共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。
[004引可W用于本发明的药物组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换 剂、氧化侣、硬脂酸侣、卵憐脂、诸如人血清白蛋白的血清蛋白、诸如憐酸盐的缓冲物质、甘 氨酸、山梨酸、山梨酸钟、饱和植物脂肪酸的部分甘油醋混合物、水、诸如硫酸鱼精蛋白的盐 或电解质、憐酸氨二钢、憐酸氨钟、氯化钢、锋盐、硅胶、=娃酸儀、聚乙締化咯烧酬、纤维素 系物质、聚乙二醇、簇甲基纤维素钢、聚丙締酸醋、蜡、聚乙締-聚氧丙締-嵌段共聚物、羊毛 脂和诸如a-生育酪、班巧酸聚乙二醇1000的自乳化药物释放系统（SEDDS)，或其他类似的聚 合物释放骨架(matrice)。
[0046]在只包括本文中描述的化合物作为活性组分的药用组合物中，给药运些组合物的 方法可W附加地包括向受试者给药附加的治疗剂或疗法的步骤。运样的疗法包括但不限于 贫血疗法、糖尿病疗法、高血压疗法、胆固醇疗法、神经药理学药物、调控屯、血管功能的药 物、调控炎症、免疫功能、血细胞产生的药物;激素和括抗剂、影响胃肠功能的药物、微生物 性疾病的化学疗法和/或肿瘤病的化学疗法。其他药理学疗法可W包括任意的其他药物或 任意药物种类中的生物制剂。例如，其他药物种类可W包括过敏/感冒/耳鼻喉化NT)疗法、 止痛剂、麻醉剂、抗炎药、抗菌剂、抗病毒剂、哮喘/肺部疗法、屯、血管疗法、皮肤病疗法、内分 泌/代谢疗法、胃肠疗法、癌症疗法、免疫疗法、神经疗法、眼科疗法、精神病疗法或风湿病疗 法。可W与本文中描述的化合物一起给药的药剂或疗法的其他实例包括基质金属蛋白酶抑 制剂、脂肪氧合酶抑制剂、细胞因子括抗剂、免疫抑制剂、细胞因子、生长因子、免疫调控剂、 前列腺素或抗血管增生化合物。
[0047] 本文中使用的术语"治疗上有效剂量"指代在组织、系统、动物、个体或人类中引起 研究者、兽医、医师或其他临床医生寻找的生物或药物响应的活性化合物或药物治疗剂的 剂量，其包括下列的一种W上：（1)预防疾病;例如，预防可能有疾病、症状、或失调倾向但是 尚未经历或表现出疾病的病理或症状的个体的疾病、症状、或失调，（2)抑制疾病;例如，抑 制正在经历或表现出疾病、症状、或失调的病理或症状的个体的疾病、症状、或失调（即，控 制病理和/或症状的进一步发展），W及(3)改善疾病;例如，改善正在经历或表现出疾病、症 状、或失调的病理或症状的个体的疾病、症状、或失调（即，逆转病理和/或症状）。
[0048] 本发明的化合物可W在用于控制本文中描述的疾病，W及治疗该疾病或减轻其症 状的发展或严重性的传统方式中使用，该疾病包括但不限于代谢疾病。运样的治疗方法，它 们的剂量水平和需求可W由本领域普通技术人员从可用的方法和技术中选择。例如，本发 明的化合物可W与药学上可接受的佐剂组合，从而W药学上可接受的方式，并且W能有效 减轻代谢疾病严重程度的剂量给药于患代谢疾病的患者。
[0049] 可替代地，本发明的化合物可W在治疗或保护个体免于本文中描述的疾病的组合 物和方法中长期使用，该疾病包括但不限于代谢疾病。化合物可W用与在药用组合物中使 用运样的化合物的传统方法一致的方式，在运样的组合物中单独地或与本发明的化合物一 起使用。例如，本发明的化合物可W与常用于疫苗中的药学上可接受的佐剂组合，并且W预 防上有效的剂量给药W长期保护个体免于本文中描述的疾病，该疾病包括但不限于代谢疾 病。
[0050] 本文中使用的术语"组合"（combination)、"组合"（combined)和相关术语指代根 据本发明同时或连续给药治疗剂。例如，所述化合物可WW独立的单位剂量形式或者一起 W单一单位剂量形式与其他治疗剂同时或连续给药。因此，本发明提供了一种单一单位剂 量形式，该单一单位剂量形式包含所述化合物、附加治疗剂和药学上可接受的载体、佐剂或 溶媒。当患者或个体同时暴露于两种药剂时，通常认为两种W上的药剂是"组合"（in combination)给药的。在许多实施例中，当患者或个体在特定受试者组织或样本中（例如大 脑中、血清中等）同时显示出两种W上药剂的相关水平时，认为两种W上的药剂是"组合"给 药的。
[0051] 当本发明的化合物是与其他药剂W组合疗法给药时，可W将其连续或同时给药于 患者。可替代地，根据本发明的药物或预防剂组合物包含伊维菌素或本文中描述的任意其 他化合物，和其他治疗剂或预防剂的组合物。通常地给药W治疗特定疾病或症状的附加的 治疗剂可W指代为"适合用于治疗疾病或症状的药剂"。
[0052] 如果在运些组合物中使用了本发明的化合物的药学上可接受的盐，运些盐优选地 衍生自无机或有机酸和碱。其中包括如下的酸式盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸 盐、苯甲酸盐、苯横酸盐、硫酸氨盐、下酸盐、巧樣酸盐、精脑酸盐、精脑横酸盐、环戊烧丙酸 盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙横酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐 (glucoh邱tanoate)、甘油憐酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氨漠酸盐、氨舰酸盐、 2-径乙基横酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲横酸盐、2-糞横酸盐、烟酸盐、草酸盐、双径糞酸盐、 果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、=甲基乙酸盐、丙酸盐、班巧酸盐、酒石酸 盐、硫氯酸盐、对甲苯横酸醋和十一酸盐。碱式盐包括锭盐、诸如钢盐和钟盐的碱金属盐、诸 如巧盐和儀盐的碱±金属盐、诸如二环己基胺盐的有机碱的盐、N-甲基-D-还原葡糖胺、W 及诸如精氨酸、赖氨酸的氨基酸的盐等。
[0053] 在本发明的组合物和方法中使用的化合物还可W通过附加合适的官能性来修饰， W增强选择的生物性质。运样的修饰是本领域已知的，并且包括那些向给定的生物系统(例 如，血液、淋己系统或中枢神经系统)增加生物穿透性、增加口服性、增加溶解度W允许注射 给药、改变代谢和/或改变排泄率的修饰。
[0054] 根据优选的实施例，本发明的组合物配制成药物给药于受试者或病人，例如哺乳 动物，优选为人类。运样的药物组合物用于改善、治疗或预防本文中描述的任意疾病，包括 但不限于受试者中的代谢疾病。
[0055] 本发明的药剂经常作为包含活性治疗剂和各种其他药学上可接受的组分的药物 组合物来给药。参见《Remington ' S曲armaceutical Science》（第15版，Mack出版公司， Easton,宾夕法尼亚州，1980)。优选的形式取决于给药和治疗应用的计划模式。取决于期望 的剂型，组合物还可W包括药学上可接受的、无毒性的载体或稀释剂，其定义为常用于配制 给药于动物或人的药物组合物的溶媒。稀释剂W不影响组合物的生物活性来选择。运样的 稀释剂的实例为蒸馈水、憐酸缓冲生理盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液和汉克化ank's)溶 液。此外，药物组合物或剂型也可W包括其他的载体、佐剂或无毒性的、非治疗性的、无免疫 源性的稳定剂等。
[0056] 在一些实施例中，本发明提供了包含一种W上治疗上有效剂量的所述化合物的、 与一种W上药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂剂型在一起的药学上可接受的组合 物，从而用于治疗本文中描述的疾病，包括但不限于代谢疾病。尽管所述化合物可W单独给 药，但优选的是按照本文中的描述的药物剂型(组合物)给药所述化合物。所述化合物可W 用与其他药物类似的方式，W用于人药或兽药的任意便利的方式配制W用于给药。
[0057] 如详细描述的，本发明的药物组合物可W具体地配制成用于给药的固体或液体形 式，包括适用于W下的那些：口服给药，例如，灌服剂(水性或非水性溶液或混悬液）、片剂， 如祀向口颊、舌下或全身吸收的那些、大丸剂、粉剂、粒剂、施用于舌的糊剂；胃肠外给药，例 如，通过皮下、肌肉、静脉或硬膜外注射的例如无菌溶液或混悬液、或缓释剂型；局部给药， 例如，W乳膏，软膏，或控释贴剂或施用于皮肤、肺或口腔的喷剂；阴道内或直肠内给药，例 如，作为阴道栓、乳膏或泡沫剂;舌下给药;眼部给药;经皮给药;或鼻腔给药、肺部给药W及 向其他粘膜表面给药。
[0058] 本文中描述的化合物的药学上可接受的盐包括传统的无毒性的盐或化合物的季 锭盐，例如来自无毒性的有机或无机酸的盐。例如，运样的传统的无毒性的盐包括衍生自诸 如盐酸、氨漠酸、硫酸、氨基横酸、憐酸和硝酸等的无机酸的盐；W及制备自诸如乙酸、丙酸、 班巧酸、径基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、巧樣酸、抗坏血酸、栋桐酸、马来酸、径基 马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、横胺酸、2-乙酷氧基苯甲酸、富马酸、甲苯横酸、甲 横酸、异硫幾酸、草酸和径基乙横酸等的有机酸的盐。在其他情况中，所述化合物可W包含 一种W上的酸性官能团，并且因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。运些 盐也可W在给药溶媒或剂型生产过程中原位(in situ)制备，或者通过单独地将纯化的化 合物W其自由酸形式与合适的诸如药学上可接受的金属阳离子的氨氧化物、碳酸盐或碳酸 氨盐的碱、氨、或药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。典型的碱金属或碱± 金属盐包括裡盐、钢盐、钟盐、巧盐、儀盐和侣盐等。典型的用于形成碱式盐的有机胺包括乙 胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和赃嗦等。参见例如上述的Be巧e等的文章。
[0059] 润湿剂、乳化剂和润滑剂，诸如十二烷基硫酸钢和硬脂酸儀，W及着色剂、释放剂、 包衣剂、甜味剂、增味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂也可W存在于组合物中。
[0060] 药学上可接受的抗氧化剂的实例包括:水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半脫氨酸 盐酸盐、硫酸氨钢、焦亚硫酸钢和亚硫酸钢等;脂溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸栋桐酸醋、叔 下对甲氧酪(BHA)、二叔下对甲酪(BHT)、卵憐脂、没食子酸丙醋和a-生育酪等；W及金属馨 合剂，诸如巧樣酸、乙二胺四乙酸化DTA)、山梨醇、酒石酸和憐酸等。
[0061] 根据本发明使用的剂型包括适合口服、鼻腔、局部(包括口颊和舌下）、直肠、阴道 和/或胃肠外给药的那些。剂型可W便利的W单位剂量形式存在，并且可W由药学领域已知 的任何方法制备。可W与载体材料组合W生产单一剂量形式的活性原料的量根据被治疗的 受体W及特定给药模式而定。能够与载体材料组合W生产单一剂量形式的活性原料的量通 常为产生治疗效果的化合物的量。一般地，该量在活性原料的约1%至约99%的范围内。在 一些实施例中，该量在约5 %至约70%的范围内，在约10%至约50%的范围内，或者在约 20%至约40%的范围内。
[0062] 在特定实施例中，本文中描述的剂型包含:选自由环糊精、脂质体、胶团形成剂，如 胆汁酸、和聚合物载体，如聚醋和聚酸酢所组成的组中的赋形剂；W及本发明的化合物。在 特定实施例中，上述剂型使本发明所述的化合物呈现出口服生物可用性。
[0063] 制备包含所述化合物的剂型或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体W及， 可选择地，一种W上助剂缔合的步骤。一般的，剂型可W通过将本发明的化合物与液态载体 或精细分割的固态载体或两者均一和密切地缔合，并且如果必要的话，然后使产物成型来 制备。