用于提高治疗性化合物的生物利用度的产品和方法
【专利说明】用于提高治疗性化合物的生物利用度的产品和方法
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时专利申请号61/788,200的优先权的 权益。在适用的法律和/或法规允许的情况下，将其内容通过引用结合于此。 发明领域
[0003] 本发明设及使用载体组合物的用于提高治疗性化合物（治疗用化合物， therapeutiC compound)的生物利用度的产品和方法。更具体地，本发明设及例如使用酪蛋 白胶束(酪蛋白胶团，casein micelle)的用于提高化合物如疏水的酪类化合物的生物利用 度的产品和方法。
[0004] 发明背景
[0005] 当被受试者消费时，许多化合物，包括来自天然来源的那些如植物来源的化合物， 并不提供其全部益处，因为它们并不是充分可溶的，不易于由细胞吸收，在消化系统中容易 降解/分解等。换句话说，它们比其他类型的化合物更不可生物利用。诸如运些的化合物的-个实例是姜黄素(Curcumin) ((1E，6E)-1,7-二(4-径基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二締-3,5-二酬），一种来源于姜黄(Curcuma Ionga)根茎的疏水多酪。姜黄素已被鉴别为姜黄的活性 组分，由于它的有益健康的性质而已被使用了许多年。在过去的几年间，研究人员已经确认 了它提供多种益处如抗氧化剂、抗炎、抗病毒、抗菌、抗真菌和抗癌活性。基于多种研究，已 提出姜黄素具有用于治疗糖尿病、变态反应(allergies)、关节炎(adhritis)、阿尔茨海默 病(Alzheimer'S disease), W及其他慢性疾病的治疗潜力。一组作者已推断"姜黄素表现 出与最近发现的肿瘤坏死因子阻隔剂（例如HUMiR/V'、REMICADE''和ENB艮EL/ )、血管内皮细胞生长因子阻隔剂（例如AVASTiN?)、人表皮生长因子受体阻隔剂（例如 ERBITUX"、ERLOT1N旧'!和GEFTlNlBi' 似及肥R2阻隔剂（例如HERCEPTiN" ) 类似的活性"（AggarwaLB.B.等，Cu;rcumin:the Indian solid gold(姜黄素：印度足金） .Adv Exp Med Biol.(2007)595:1-75.)。
[0006] 在临床前研究中，已证实姜黄素在细胞系(包括，例如，口腔上皮、乳腺、胃、肝、膜 腺、子宫颈、卵巢和前列腺）中抑制肿瘤发展的能力。一些人提出了将姜黄素进一步开发为 癌症治疗剂，因为其在癌细胞中诱发细胞调亡同时在健康细胞中不诱发细胞毒性效应。
[0007] 姜黄素是二-a, 0-不饱和0-二酬，在酸性和中性溶液中主要是酬形式，并且在碱性 介质中呈更稳定的締醇形式。其在水溶液中表现出极低的溶解度(2.99 X IO8M)和有限的 生物利用度。例如，Wahlstrom等人证实了，Ig/kg的姜黄素的经口施用在大鼠血浆中产生最 低水平的姜黄素，导致姜黄素从内脏被较差吸收的结论(WahlstronuB;Blennow，G.A S^dy on the fate of cureumin in the rat(姜黄素在大鼠中的归宿研究）.Acta Pharmacol.Toxicol. (Copenhagen)1978,43(2) ,86-92)。用来提高姜黄素溶解度的多种方 法包括，例如，封装在聚合物胶束、聚合物纳米粒子、基于脂质的纳米粒子、脂质体和水凝胶 中。
[000引"姜黄素的益处……受其低的经口生物利用度限制。因此在功能食物研究中应致 力于姜黄素的经口生物利用度的提高"化ailong化和Qingrong Huang, Investigation of the Absorption Mechanism of Solubilized Curcumin Using Caco-2 Cell monolayers (利用Caco-2细胞单层的增溶姜黄素的吸收机理的研究），J.AgricJood化em. (2011)59: 9120-9126)。需要的是用于提高生物利用度是限制因素的姜黄素和其他营养组合物和/或 药物组合物的生物利用度的有效方法。
[0009] 发明概述
[0010]本发明设及一种用于制造（生产或制备，produce)至少一种目标化合物（target compound)的更高生物可利用形式的方法，所述方法包括W下步骤:将乳蛋白浓缩物(milk protein concen化ate)的溶液冷却到约32华氏度至约55华氏度的溫度;在所述溶液中混合 (混入或渗混，admixing)-种或多种已被娠磨成粒度为约0.1皿至约50皿的目标化合物(例 如粉状），W形成目标化合物/乳蛋白浓缩物溶液;在加热(升溫，warming)的同时对所述目 标化合物/乳蛋白浓缩物溶液进行混合;将所述目标化合物/乳蛋白浓缩物溶液进行己氏消 毒（用己氏灭菌法消毒，pasteurizing);和将所述目标化合物/乳蛋白浓缩物溶液进行喷雾 干燥。在不同的方面，所述目标化合物可W是酪类化合物。在不同的方面，所述乳蛋白浓缩 物可W是至少约80%蛋白质的乳蛋白浓缩物。在一些方面，所述乳蛋白浓缩物可W是至少 约85%蛋白质的乳蛋白浓缩物。此外，可W使用脱脂奶粉(脱脂干乳，non-fat化y mUk)代 替乳蛋白浓缩物或与脱脂奶粉可W连同乳蛋白浓缩物一起使用。
[0011] 在不同的方面，酪类目标化合物是酪酸或多酪。在一些方面，目标化合物可W选自 由姜黄素（curcumin)、合成姜黄素 （synthetic cur cumin)、姜黄素类似物（cur cumin analogues)、姜黄素类化合物(总姜黄素，cur州minoids)、与至少一种佐剂分子复合的姜黄 素，及它们的组合组成的组。在一些方面，目标化合物可W选自由肉桂酸、阿魏酸、咖啡酸、 芥子酸、绿原酸及它们的组合组成的组。
[0012] 本发明还设及一种用于结合一种或多种目标化合物与酪蛋白胶束（casein micelle)的方法，所述方法包括W下步骤:将乳蛋白浓缩物的溶液冷却到约32华氏度至约 55华氏度的溫度;在所述溶液中混合一种或多种粒度为约0.1 wii至约50皿粒径的目标化合 物，W形成目标化合物/乳蛋白浓缩物溶液;在加热的同时对所述目标化合物/乳蛋白浓缩 物溶液进行混合;将所述目标化合物/乳蛋白浓缩物溶液进行己氏消毒;和将所述目标化合 物/乳蛋白浓缩物溶液进行喷雾干燥。在不同的方面，所述乳蛋白浓缩物可W是至少约80% 蛋白质的乳蛋白浓缩物。在一些方面，所述乳蛋白浓缩物可W是至少约85%蛋白质的乳蛋 白浓缩物。此外，可W使用脱脂奶粉代替乳蛋白浓缩物或脱脂奶粉可W连同乳蛋白浓缩物 一起使用。所述目标化合物可W包括固体或液体形式，和/或可W是至少一种油。在不同的 方面，通过娠磨所述一种或多种目标化合物的固体形式可W实现约0.1 wii至约50WI1的粒度。 [001引 附图简述
[0014]图1是描述在化C0-2细胞模型中的渗透性的差异的图，所述化C0-2细胞模型是一 种用于评价姜黄素生物利用度的公认模型（Wah land, B.等.Identification of permeability-related hurdles in oral delivery of curmin in the Caco-2 cell model (Caco-2细胞模型中姜黄素的经口递送中渗透性相关障碍的鉴定）.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics(欧妍I药齐〇学、生物药齐〇学杂志） (2011 )77:275-282)。每一对中的第一个条图代表在该时间点处姜黄素的浓度(单位为ng/ ml),并且每一对中的第二个条图代表在该时间点处本发明的胶束结合的姜黄素产品 (micelle-associated curcumin product)的浓度（单位为ng/ml)。
[001引发明详述
[0016] 本发明的发明人已经开发了一种用于将至少一种目标化合物与酪蛋白胶束结合 (缔合，associate)的方法，提高当通过经口施用时通常表现出较低溶解性和/或细胞吸收 的化合物的生物利用度，所述方法包括W下步骤:将乳蛋白浓缩物的溶液冷却到约32华氏 度至约55华氏度;在所述溶液中混入一种或多种粒度为约0.1 wii至约50皿的目标化合物，W 形成目标化合物/乳蛋白浓缩物溶液;在加热的同时对所述目标化合物/乳蛋白浓缩物溶液 进行混合;将所述目标化合物/乳蛋白浓缩物溶液进行己氏消毒;和