ev.22,986-991 (2008)，此处引用该文献中所公开的内容）(n = 14)。向该骨髓特异性敲除Fbxw7组，每隔一天投入了6次相对于Ig体重的20yg的聚肌胞巧酸 (Polyinosinic acid-poly(3ytidylic acid)(pIpC;Cal Bio-畑 em 公司），由此衍生出 Fbxw7Flox遗传位点的缺损。Fbxw7Flox遗传位点的缺损是通过基因组DNA的PCR分析确认 的。同样，也向未衍生出即xw7Fl OX遗传位点的缺损的对照组（8周龄的Fbxw7F/F小鼠 ；η = 5) 投入了相同量的ΡIpC。作为饲料，使用了小鼠标准饲料NMF(东方酵母公司(ORIENTAL YEAST CO.，LTD.))。通过W上制作了实验用模型小鼠。
[0104] 实验例2:发现对CCL2的抑制 [010引实验方法
[0106] 对于在所述实验例1中所制作的实验用模型小鼠，在从投入pipe结束至4天之后进 行了第一次的采血，并将其作为第0周。在被试物投入组中，采血结束之后立即将饲料变更 为:在小鼠标准饲料NMF(东方酵母公司）中混合了0.015% (w/w)的3-氧甲错烷基丙酸聚合 物的3-氧甲错烷基丙酸聚合物含有饲料，并开始了投入。向被试物非投入组投入了不含有 3-氧甲错烷基丙酸聚合物的小鼠标准饲料NMF(东方酵母公司）。在投入第2周和第3周进行 采血，并通过化ISA测量了血液中的(XL2浓度。测量中，采用Mouse C化2(MCP-1化LISA Ready-SET-Go!(注册商标:eBioscience公司）试制盒，并根据该试制盒附带的药物配制报 告（protocol)进行了实验。
[0107] 结果
[0108] 确认到：对于第0周的血液中的CCL2浓度而言，与被试物投入组中的对照组相比， 在骨髓特异性敲除化XW7组中增进（图4)。其结果，如果骨髓特异性缺损化XW7,则会影响 CCL2在宿主侧的产生。
[0109] 在投入了 3-氧甲错烷基丙酸聚合物的被试物投入组中的骨髓特异性敲除化xw7 组，与被试物非投入组中的骨髓特异性敲除Fbxw7组相比，第2周之后血液中的CCL2量非偶 然地减少，并且呈与对照组大致相同的水准（图4)。该结果表示，3-氧甲错烷基丙酸聚合物 具有抑制CCL2在宿主侧的产生的作用。在第0周中，(XL2在血液中的浓度具有变高的倾向， 但是运个可能是由投入pipe引起的I型干扰素衍生对第0周中的CCL2量产生了影响。
[0110]实验例3:分析癌的生存 [0111 ]实验方法
[0112]对于在所述实验例1中所制作的实验用模型小鼠，在从结束投入pipe的2天后，向 被试物投入组开始投入了在小鼠标准饲料NMF(东方酵母公司）中混合了0.005% (w/w)的3-氧甲错烷基丙酸聚合物的3-氧甲错烷基丙酸聚合物含有饲料。在开始投入3-氧甲错烷基丙 酸聚合物含有饲料的1天之后，经尾静脉移植了 2.ΟΧΙΟ5个的小鼠黑素瘤细胞B16F10。移植 14天后进行解剖，并摘除肺部的同时采集了外周血。对于3-氧甲错烷基丙酸聚合物含有饲 料在投入过程中的平均投药量而言，根据体重和摄食量1天约为5mg/kg。向被试物非投入组 投入了未含有3-氧甲错烷基丙酸聚合物的小鼠标准饲料NMF(东方酵母公司）。对于黑素瘤 细胞的肺部占有率而言，在将摘出的肺部固定在布英防腐液(Bouin fluid)之后，肺部表面 的黑素瘤细胞的占有率通过基于Image J的图像处理来算出（图5和6)。
[011引结果
[0114] 并没有确认到:在对照组中，黑素瘤细胞在肺部的转移集落(colony)数与3-氧甲 错烷基丙酸聚合物的投入和非投入无关，是非偶然之差（图5)。该结果表示:在本实验例中， 3-氧甲错烷基丙酸聚合物直接作用于癌细胞而并没有发现抗癌活性的情况。
[0115] 在被试物非投入组中，黑素瘤细胞在肺部的生存集落数与对照组相比，在骨髓特 异性敲除Fbxw7组中约增加了7倍。另一方面，骨髓特异性敲除即xw7组中，被试物投入组与 被试物非投入组相比，黑素瘤细胞在肺部中的生存显著地被抑制（图5和6)。
[0116] 运些结果，表示骨髓特异性即xw7具有对癌细胞的生存抑制的作用，同时3-氧甲错 烷基丙酸聚合物具有抑制癌细胞在组织中的生存的效果。
【主权项】
1. 一种药物，其为将由以下通式（I)表示的有机酸聚合物作为有效组分的、用于预防 或抑制癌细胞的生存的药物； [(Oi/2)3Ge-A-COOH]n (I) 在该通式中，η表示100-1000的整数，以及A表示低级烯基。2. 根据权利要求1所述的药物，其中： 所述η为200-900的整数。3. 根据权利要求1所述的药物，其中： 所述Α是碳原子数为1至3的低级烯基。4. 根据权利要求1所述的药物，其中： 所述有机酸聚合物为3-氧甲锗烷基丙酸聚合物。5. 根据权利要求1所述的药物，其中： 所述有机酸聚合物为由以下X射线粉末衍射图谱表示的3-氧甲锗烷基丙酸聚合物， 大的衍射峰值:6.5°附近； 较大的衍射峰值：11.6°、13.8°、18.4°、21.2°、及22.4°的各个附近。6. 根据权利要求1所述的药物，其中： 所述有机酸聚合物为由以下红外吸收光谱表示的3-氧甲锗烷基丙酸聚合物； 大的吸收光谱带:800cm-\900cm-1、及1700cm-1的各个附近； 较大的吸收光谱带：560cm-\705cnr\760cm-\780cm-\l250cm-\ 1350cm-\及 1400cm-1 的各个附近，其中，HOOcnf1附近的吸收光谱带为双峰。7. 根据权利要求1所述的药物，其中： 所述有机酸聚合物是由以下DSC线图表示的3-氧甲锗烷基丙酸聚合物； 峰值起始点:237°C附近； 峰值顶点：256°C附近； 峰值结束点:276°C附近； 热量ΔΗ =约59mcal/mg〇8. 根据权利要求1所记载的药物，其中： 所述有机酸聚合物为由以下通式（Π)表示、以及重均分子量为9.29 X 104± 5.72 X 104 (平均值土标准误差）的3-氧甲锗烷基丙酸聚合物； (C3H5Ge03.5)n (II) 在该通式中，η表示548±337的重均聚合度。9. 根据权利要求1所记载的药物，其中： 将血液中的CCL2浓度与正常人相比上升的癌症患者作为投药对象患者。10. 根据权利要求9所记载的药物，其中： 所述癌症患者是骨髓中的癌抑制遗传基因 Fbxw7功能不全的癌症患者。11. 根据权利要求1所记载的药物，其中： 所述有机酸聚合物与其他化学疗法剂组合投入而使用，所述其他化学疗法剂选自分子 靶向药物、烷化剂、抗代谢物、植物碱、抗癌抗生素、铂类抗癌药剂、及激素剂中的一种以上。12. 根据权利要求11所记载的药物，其中： 所述其他化学疗法剂为一种以上的抗代谢物。13.根据权利要求11所记载的药物，其中： 所述其他化学疗法剂为选自吉西他滨、尿嘧啶-替加氟、及氟二氧嘧啶中的一种以上抗 代谢物。
【专利摘要】本发明所要解决的问题在于，提供一种用于预防或抑制癌细胞在转移处组织中生存的药物。本发明提供一种药物，其为由以下通式（I）表示的有机酸聚合物作为有效组分的、用于预防或抑制癌细胞巴结性或血液性转移处生存的药物，[(O1/2)3Ge-A-COOH]n？（I），在该通式中，n表示100-1000的整数，以及A表示低级烯基。作为有机酸聚合物，在通式（I）中，A优选是碳原子数为1至3的低级烯基，并且聚合度n优选为200-900的整数。本发明的药物作为用于预防或抑制癌细胞在转移处组织中生存的药品具有优异效果。
【IPC分类】A61K31/765, A61K45/00, A61K31/513, A61P43/00, A61P35/00, A61K31/7068
【公开号】CN105530945
【申请号】CN201480044182
【发明人】中山敬一, 弓本佳苗, 城森孝仁
【申请人】国立大学法人九州大学, 株式会社三和化学研究所
【公开日】2016年4月27日
【申请日】2014年8月5日
【公告号】CA2920138A1, EP3031462A1, US20160184347, WO2015020040A1