多单元药物递送装置和方法_4

文档序号:9768533阅读:来源:国知局
03(Yamanouchi公司,日 本)、兰化立松(Nippon Kayaku公司,日本)、依那立松、NS-21(Nippon 化inyaku Orion, F'ormenti,日本/意大利)、NC-1800(Ni卵on 化emi地ar公司,日本)、ZD-6169(Zeneca公司, 英国)和司洛舰锭。
[0088] 在其它实施方案中,使用药物递送装置W治疗泌尿道癌如膀脫癌或前列腺癌。可 W使用的药物包括抗增生剂、细胞毒性剂、化学治疗剂或其组合。可能适用于治疗泌尿道癌 的药物的代表性实例包括卡介苗(BCG)疫苗、多西他赛、奥沙利销、卡波销、顺销、多柔比星、 伐柔比星、吉西他滨、分支杆菌细胞壁-DNA复合物(MCC)、甲氨噪岭、长春碱、嚷替派、丝裂霉 素、氣尿喀晚、亮丙立德、己締雌酪、雌莫司汀、乙酸甲地孕酬、环丙孕酬、氣他胺、选择性雌 激素受体调节剂(即沈RM,如他莫昔芬)、肉毒桿菌毒素、组蛋白去乙酷化酶抑制剂(例如辛 二酷苯胺异径朽酸)和环憐酷胺。药物可为生物剂,并且其可W包括单克隆抗体、TNF抑制 剂、抗白细胞素等。药物还可为免疫调节剂,如化R激动剂,包括咪哇莫特或另一化R7激动 剂。药物还可为激酶抑制剂,如成纤维细胞生长因子受体-3(FGFR3)选择性酪氨酸激酶抑制 剂、憐脂酷肌醇3激酶(PI3K)抑制剂或丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂等等,或其组合。 药物治疗可W与祀向癌性组织的常规的福射或手术疗法偶联。
[0089] 在还有其它的实施方案中,使用装置W治疗累及膀脫、前列腺和尿道的感染。可施 用抗生素、抗细菌剂、抗真菌剂、抗原虫药、杀菌剂、抗病毒剂和其它抗感染剂W治疗运些感 染。用于治疗感染的药物的代表性实例包括丝裂霉素、环丙沙星、诺氣沙星、氧氣沙星、甲 胺、巧喃妥因、安比西林、阿莫西林、糞夫西林、甲氧节晚、横酷胺复方新诺明、红霉素、多西 环素、甲硝基径乙挫、四环素、卡那霉素、青霉素、头抱菌素和氨基糖巧。
[0090] 在其它实施方案中,使用所述装置W治疗泌尿生殖器部位如膀脫或子宫的纤维 化。用于治疗纤维瘤的药物的代表性实例包括已酬可可豆碱(黄嚷岭类似物)、抗TNF、抗TGF 剂、GnRH类似物、外源性孕酬、抗孕酬、选择性雌激素受体调节剂、达那挫和NSAID。
[0091] 还可将药物递送装置用于治疗神经原性膀脫。用于治疗神经源性膀脫的药物的代 表性实例包括止痛剂或麻醉剂,如利多卡因、布比卡因、甲赃卡因、丙胺卡因、阿替卡因和罗 赃卡因;抗胆碱能药;抗毒葦碱剂,如奥昔布宁或丙赃维林;香草酸,如辣椒素或树醋毒素; 抗毒葦碱剂,如作用于M3毒葦碱乙酷胆碱受体(mA化R)的抗毒葦碱剂;止疫李剂,包括GABAB 激动剂,如氯苯胺下酸;肉毒毒素;辣椒素;α-肾上腺素能括抗剂;抗惊厥剂;血清素再摄取 抑制剂如阿米替林;和神经生长因子括抗剂。在各个实施方案中,药物可为作用于膀脫传入 的药物或者作用于传出性胆碱能传导的药物,如Reitz等,Spinal Cord 42:267-72(2004) 中所述。
[0092] 用于治疗神经源性膀脫的药物可W分类成两大类之一:用于治疗疫李性神经源性 膀脫的药物W及用于治疗麻搏性神经源性膀脫的药物。在实施方案中,药物选自已知用于 治疗由神经性逼尿肌过度活动和/或低顺应性逼尿肌造成的失禁的药物。实例包括膀脫松 弛药(例如,奥昔布宁(具有明显的肌肉松弛和局部麻醉活性的抗毒葦碱剂)、丙赃维林、异 丙托锭、嚷托漠锭、曲司氯胺、特罗地林、托特罗定、丙胺太林、径节利明、黄酬赃醋和Ξ环类 抗抑郁药;用于阻断对膀脫和尿道进行神经支配的神经的药物(例如,香草酸(辣椒素、树醋 毒素)、肉毒菌-A毒素);或者调节逼尿肌收缩强度、排尿反射、逼尿肌括约肌协同失调的药 物(例如,GABAb激动剂(氯苯胺下酸)、苯二氮(benzodiazapine))。在其它实施方案中,药物 选自已知用于治疗由神经性括约肌缺陷造成的失禁的药物。实例包括α肾上腺素能激动剂、 雌激素、e-肾上腺素能激动剂、Ξ环类抗抑郁药(丙咪嗦、阿米替林)。在还有其它的实施方 案中,药物选自已知有助于膀脫排空的药物(例如,α肾上腺素能括抗剂(酪妥拉明)或胆碱 能药物)。在还有其它的实施方案中,药物选自抗胆碱能药(例如双环维林)、巧通道阻断剂 (例如维拉帕米)、托品烧生物碱(例如阿托品、东赏窘碱)、痛敏肤/孤啡肤FQ,W及氨甲酯甲 胆碱(例如m3毒葦碱激动剂、胆碱醋)。
[0093] 在某些实施方案中,功能剂或赋形剂包括渗透剂、药物增溶剂、药物稳定剂、渗透 增强剂或其组合。具体来说,功能剂或赋形剂可能适于有助于药物向植入部位体内释放或 递送。例如,药物可为低溶解度药物并且功能剂可为渗透剂如尿素。在溶解后,渗透剂可W 有助于药物通过渗透压所诱导的流体流量从壳体释放。可W使用的功能剂和赋形剂的其它 实例包括环糊精、甘油、聚乙二醇、巧樣酸盐、乙酸盐、憐酸盐、抗坏血酸和亚硫酸钢。
[0094] 在实施方案中,第一单元含有高重量百分比的药物,并且第二单元含有高重量百 分比的功能剂或赋形剂。例如,第一单元可W含有至少50重量%药物、至少60重量%药物、 至少75重量%药物、约60重量%至约99重量%药物,或约75重量%至约95重量%药物。第二 单元可W含有至少80重量%功能剂、至少85重量%功能剂、至少90重量%功能剂、约80重 量%至约99重量%功能剂,或约85重量%至约95重量%功能剂。单元的其余部分可W包括 赋形剂如药物润滑剂、稳定剂或结合剂,例如油基润滑剂、PEG或PVP。赋形剂还可W包括释 放延迟剂。例如,释放延迟剂可设置于药物单元的一部分、功能剂单元的一部分或两者中W 进一步控制药物释放。
[00M]在一个具体实施方案中,第一单元含有至少75重量%盐酸吉西他滨,并且第二单 元含有至少85重量%尿素。例如,第一单元可W含有约80重量%盐酸吉西他滨,并且第二单 元可W含有约90重量%尿素。
[0096] 在一个实施方案中,壳体可透水,第一单元包括含有低溶解度药物的第一片剂,并 且第二单元包括含有有助于药物通过渗透压从壳体释放的渗透剂的第二片剂。在一个实施 方案中,药物为吉西他滨并且渗透剂为尿素。
[0097] 可W将装置插入患者体腔中。一旦植入,装置便可W释放一种或多种药物W治疗 一种或多种病状:在布署部位局部释放到一个或多个组织、区域性释放到在布署部位远端 的其它组织,或两者。可W在延长期内控制释放。此后,可W对装置进行去除、再吸收、分泌 或其组合。
[0098] 在某些实施方案中,通过使装置穿过布署仪器并且将装置从所述布署仪器释放到 体内将装置插入患者。布署仪器可为任何合适的内腔装置,如导管、导尿管、膀脫镜或其组 合,而不论其为商购获得的或是专口适于布署本发明的装置。在特定实施方案中,将装置植 入膀脫中。然后由于保持特征,如通过呈现保持形状或错定于膀脫中,因此将装置保留在膀 脫中。
[0099] 可W在其它程序之前、期间或之后,W独立程序或者与另一泌尿学或其它程序或 手术结合来布署装置。装置可W在围手术期、术后或两者释放一种或多种递送到局部和/或 区域组织W进行疗法或防治的药物。
[0100] 在体内布署之后,装置释放药物。如上所述,释放可能因在装置的内部与外部之间 的渗透压梯度、药物在渗透压的力量下穿过装置中的一个或多个孔或通孔而发生。释放还 可W通过扩散而发生,从而药物因在装置的内部与外部之间的药物浓度梯度而穿过装置中 的一个或多个孔或通孔和/或穿过装置的药物可透壁。运些释放模式的组合在单个装置内 是可能的,并且在一些实施例中是优选的W达到由个别地任一模式不可容易地实现的总体 药物释放概况。
[0101] 在装置插入患者中之后,来自植入部位的水或水性体液可W如通过装置的壁中的 透水壁或通路而进入装置,W溶解功能剂或赋形剂W及药物。例如,在装置植入膀脫中的情 况下,功能剂和药物可W在与尿液接触后溶解。功能剂可为构造成有助于药物溶解的增溶 剂。
[0102] 在特定实施方案中,至少两个有效负荷(即,一个药物有效负荷和一个赋形剂和/ 或功能剂有效负荷)的释放可W根据不同释放概况来发生,所述概况包括显示不同的初始 释放(如即刻和延迟释放)开始的概况、显示不同释放持续时间的概况如快速释放和延长释 放;W及显示不同释放速率的概况,而不论是零级释放速率或是其它释放速率。根据所需概 况因此有助于连续释放和延长释放。例如,装置可W相对快速地释放功能剂有效负荷,并且 装置可W更连续地释放药物有效负荷。
[0103] 装置可W提供对所需量药物的延长、连续、间歇或周期性的释放,历经所需的预定 阶段。在各个实施方案中,装置可递送所需剂量的药物,历经延长期,如12小时、24小时、5 天、7天、10天、14天,或20、25、30、45、60或90天,或更多。可根据所递送的药物和所治疗的疾 病或病状来选择药物的递送速率和剂量。在实施方案中,将装置构造成释放治疗有效量的 药物,历经1天至30天,如2天至30天、1天至21天、1天至14天、2天至14天,或5天至7天,等的 阶段。在某些实施方案中,药物W零级速率从装置释放1天至30天,如2天至14天或3天至7天 的阶段。
[0104] 随后,如在装置具有非再吸收性或另外需要去除的情况下,可W从身体取回所述 装置。用于运个目的的取回装置为本领域已知或可特别制造。装置也可W可完全或部分生 物再吸收,W使取回成为不必要,因为整个装置被再吸收或者装置充分降解W在泌尿期间 从膀脫排出,例如在Lee等的美国专利申请公布2012/0089122中所述,所述美国专利申请公 布W引用的方式并入本文中。所述装置可W不取回或再吸收直到一些药物或优选地大部分 或所有药物都已经释放为止。如果需要,那么可W随后在与取回相同的程序期间或在稍后 的时间植入新药负载装置。
[0105] 在一个实施方案中,将具有自含式药物有效负荷的可植入装置整体布署在膀脫内 W将有效量的至少一种药物局部地持续地递送到膀脫中。在体内布署装置之后,将药物有 效负荷的至少一部分W在患者中有效提供治疗或改善膀脫功能的量在延长期内大致上连 续地从装置释放到尿路上皮并且可能释放到附近的组织。在一个优选实施方案中,装置存 在于膀脫中,从而释放药物持续预定阶段,如二周、Ξ周、四周、一个月或更多。在运些情况 下,所述装置可用于治疗间质性膀脫炎、化学性膀脫炎、福射膀脫炎、由福射和化学疗法诱 发的出血性膀脫炎、氯胺酬膀脫炎(或氯胺酬膀脫综合征)、骨盆疼痛、膀脫过度活动综合 征、膀脫癌、神经源性膀脫、神经性或非神经性膀脫-括约肌功能障碍、感染、术后疼痛或用 递送到膀脫的药物治疗
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