均脉压（cPP，cPP = cSBP-cDBP)及中心平均血压（cMBP，cMBP = cDBP+cPP/3)。
[0022] 4、病理检测：钝性分离胸主动脉约2em，PBS清洗，4%中性福尔马林固定，石蜡包 埋，制备5μπι切片，HE染色。光镜下观察主动脉中层血管平滑肌细胞(VSMC)、弹力纤维的形态 学变化，并测量主动脉中层厚度(MT)、血管内径(LD)。
[0023] 5、主动脉胶原纤维面积测量:切片经Masson三色改良法染色，光镜下胶原纤维呈 墨绿色，肌纤维呈红色。采用Motic6.0数码图像分析系统进行图像分析，测量血管胶原纤维 面积百分比，每一个标本测量5个横切面，取其均值。
[0024] 二、实验结果
[0025] 1、齐多夫定对自发性高血压大鼠尾动脉血压的影响
[0026] 实验结果表明，给药前两组SHR大鼠尾动脉血压无显著差异，且均高于WKY正常对 照组;齐多夫定治疗组大鼠尾动脉血压均较模型组显著降低，具体实验结果如表1所示。
[0027] 表1各组大鼠尾动脉血压的动态变化(mmHg)
[0028]
[0029] 2、齐多夫定对自发性高血压大鼠中心动脉压的影响:实验结束时采用导管法测定 大鼠中心动脉压，结果表明SHR对照组中心动脉收缩压、中心动脉舒张压和中心动脉平均血 压均较WKY对照组显著升高，而经齐多夫定治疗后，中心动脉收缩压、中心动脉舒张压和中 心动脉平均血压均明显下降，与模型组相比具有统计学意义，具体实验结果如表2所示。
[0030] 表2各组大鼠中心动脉压的变化(mmHg)
[0031]
[0032] 3、齐多夫定自发性高血压大鼠大动脉僵硬度的影响:实验结束时采用导管法测定 大鼠脉搏波速度(PWV)来反应大动脉僵硬度。结果发现，与WKY对照组相比，各组SHR大鼠 PWV 均显著增快。与SHR对照组相比，齐多夫定可显著降低SHR大鼠 PWV值，表明齐多夫定可改善 大动脉的僵硬度，具体实验结果如表3所示。
[0033]表3各组大鼠脉搏波速度、主动脉中层厚度和血管内径的变化
[0034]
[0035] 4、齐多夫定对D0CA-盐大鼠主动脉中层厚度的影响：分别取各组大鼠胸主动脉切 片行HE染色，观察主动脉中层血管平滑肌细胞和弹力纤维的形态学变化。结果表明，与WKY 大鼠相比，SHR大鼠血管平滑肌细胞明显肥大并伴有弹力纤维增厚，主动脉中层厚度显著增 厚，血管壁胶原纤维含量显著增加，而血管内径则显著下降。而经齐多夫定治疗后血管平滑 肌细胞肥大受到显著抑制，主动脉中层厚度及血管壁胶原纤维含量显著下降，而血管内径 明显增加，显示出来很好的防治高血压的作用，复发率低。
[0036] 自发性高血压大鼠（SHR)是目前国际上公认的最接近于人类原发性高血压的动物 模型，该大鼠于生后3-4周血压开始升高，12-24周时达到高峰。本研究选用16周龄的SHR大 鼠，动态观察了不同剂量的齐多夫定对SHR大鼠的降压作用。结果表明，齐多夫定可显著降 低SHR大鼠的尾动脉血压、中心动脉收缩压、中心动脉舒张压和中心动脉平均压。
[0037] 动脉弹性功能减退、僵硬度增加是高血压患者未来心血管病事件的独立危险因 素，改善动脉弹性功能是目前抗高血压防治的靶标之一。高血压时动脉弹性功能下降，即使 防治后血压得到控制，其危险性也并没有有效降低。脉搏波速度(PWV)已经成为心血管疾病 预后的最佳预测指标，是脑血管疾病、糖尿病和高血压等多种疾病的重要预后指标。本研究 发现，SHR大鼠 PWV较WKY大鼠显著增加，提示SHR大鼠动脉弹性功能减退，而经齐多夫定防治 能够显著降低SHR大鼠 PWV，改善动脉弹性功能，齐多夫定防治后主动脉中层厚度及血管壁 胶原纤维含量显著下降，而血管内径明显增加，可改变动脉壁弹性硬蛋白与胶原的比例，增 加动脉顺应性。
[0038] 以上实验结果表明，齐多夫定具有很好的防治原发性和继发性高血压及其相关疾 病的功效，治愈率高，且化学成分清楚，不良反应低，有望开发成新的抗高血压的功效。
[0039] 以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例， 并不用以限制本发明。凡在本发明的申请范围内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应 包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 齐多夫定用于制备抗高血压药物的应用。2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物是降低中心动脉收缩压的药物。3. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物是降低中心动脉舒张压的药物。4. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述抗高血压药物是以缓解动脉将硬性为 药理作用的抗高血压药物。5. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述抗高血压药物是以增大血管内径为药 理作用的抗高血压药物。6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述增大血管内径是通过抑制血管平滑肌 细胞肥大实现的。7. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述增大血管内径是通过降低血管壁胶原 纤维含量实现的。
【专利摘要】本发明提供了齐多夫定用于制备抗高血压药物的应用，该发明通过大量实验确定了齐多夫定可改善脉搏波速度、改善动脉僵硬度，还可以抑制血管平滑肌细胞肥大、降低血管壁胶原纤维含量，从而增大血管内径、提升血液流动性，降低梗死灶体积。基于以上积极的性质，本发明确定了利用齐多夫定制备抗高血压药物的新用途，试验发现，口服齐多夫定能够对中心动脉收缩压、舒张压起到确切的降压作用，仅小剂量服药即可长期起效，其降压效应较为平缓、不会导致血压骤降。本发明通过严谨的实验手段发现了齐多夫定新的药理性质，以其开发的药物疗效突出、药理作用明确，具有突出的推广前景。
【IPC分类】A61K31/7072, A61P9/12
【公开号】CN105616438
【申请号】CN201510970635
【发明人】端木鲁健
【申请人】端木鲁健
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2015年12月15日