一种化合物的新用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体的说是涉及TY-501在制备肺纤维化疾病的预防 和治疗药物方面的新用途。
【背景技术】
[0002] 甘草酸和甘草次酸具有广泛的药理活性，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗过敏、抗溃 疡和抗肝损伤等活性。目前，在临床上，甘草酸类的注射制剂大量应用于肝炎的治疗；甘 草次酸琥珀酸单钠盐和甘草酸锌用于胃溃疡的治疗；甘草次酸注射剂用于阿狄森病的治 疗。由于甘草次酸与肾上腺皮质激素化学结构部分相近，临床上使用时常伴有激素类药物 的副作用，如主要是拟醛固酮样作用，引起钠潴留、钾排泄量增加，导致水肿、高血压、低血 钾等一系列的副作用。为克服甘草次酸的不足，我们研究出甘草次酸-30-酰胺类衍生物 (CN200510015371.8)及其固体分散物制备方法（CN200710060528. 8)。在上述研究的基础 上，选择代表性的化合物（代号TY-501)进行进一步研究，TY-501结构如下：
[0003]
[0004] TY-501在药理研究中证明具有良好的抗炎、保肝、抗溃疡、治疗肠炎的作用，没有 明显的激素样的副作用，与现有的抗炎相比没有引起胃溃疡和肝损伤的作用，是具有良好 前景的新型抗炎药。前期已经证明TY501对临床上比较普遍的肾损伤性疾病具有预防和治 疗作用，成药性好，并获得专利。
[0005] 肺纤维化疾病具有病因各异，范围广泛的疾病谱，常见特发性肺纤维化（IPF)、结 节病、尘肺、过敏性肺炎、药物和放射线导致的纤维化、以及与胶原血管病有关的致纤维化 肺泡炎等。其发病率和死亡率各不相同，严重性各异，但共同特点是缺少特异性治疗。目前 对肺纤维化疾病的治疗仅限于非特异性抗炎、免疫抑制剂及糖皮质激素等，疗效尚不理想。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是针对临床上肺纤维化尤其是特发性肺纤维（IPF)没有较好治疗 药物的现状，提供TY-501及其组合物在制备肺纤维化疾病的预防和治疗药物方面的新用 途。
[0007] 本发明采用以下方法验证了 TY-501抗肺纤维化的作用：选取SPF级大鼠，经气道 给予BLM或生理盐水后，每天给不同组别相应的药物或生理盐水连续21d。测定肺系数、氧 分压（Pa02)、炎症指标ALB/ALP/LDH含量、GSH、HYP含量、血清III型前胶原（PC III)、IV型胶 原（C0L4)含量变化。结果：大鼠口服高、低剂量的TY-501均能减轻BLM造成的肺纤维化程 度，与模型组相比明显降低大鼠肺系数、氧分压（Pa02) 41^以1^/0)!1、65!1、册?、血清111型前 胶原$(：111)、：^型胶原（〇^4)含量，表明了￥-501具有抗纤维化作用。
[0008] 本发明的TY-501用途，依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变，在相当宽 的剂量范围内是有效的。在成人的治疗中，剂量范围在lmg/天~lOOOmg/天，一次或几次服 用。实际服用化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的 身体状态、给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应、患者症状的严重程度等等，因此， 根据上述治疗剂量范围，确定制剂规格范围为1~500mg。
[0009] 本发明的新用途，在制备药物时可以参照先前的专利（CN200510015371. 8和 CN200710060528. 8)的方法制备组合物及药物剂型，形式为口服制剂：所述的组合物的剂 型选自：片剂、分散片、缓释片、胶囊剂、缓释胶囊、颗粒剂等。
【具体实施方式】
[0010] 实施例1
[0011] 试剂：博莱霉素，（Bleocin，BLM，15mg/瓶，日本化药株式会社）；吡非尼酮 (Pirfenidone，PFD，5g/瓶，）；碱性磷酸酶（ALP)试剂盒、乳酸脱氢酶（LDH)试剂盒（中生 北控生物科技股份有限公司）；白蛋白（ALB)试剂盒、微量还原型谷胱甘肽测试盒、羟脯氨 酸测试盒（南京建成生物工程研究所）；111型前胶原（PC III)、IV型胶原（C0L4) ELISA试剂 盒（Cloud-Clone 公司）。
[0012] 动物及饲养管理：SPF级雄性SD大鼠，由北京维通利华实验动物技术有限公司提 供，实验动物合格证号"SCXK (京）2012-0001"。
[0013] 主要仪器：SELECTAA-2型自动生化分析仪：荷兰威图公司；酶标仪：SUNRISE ; i-STAT 300型血气分析仪，美国雅培公司；
[0014] 动物分组及给药剂量：雄性SD大鼠40只，体重204 ± 19g，按体重随机分为假手术 组、模型组、阳性药吡非尼酮组、TY-501高、低两个剂量组，每组8只。吡非尼酮组为50mg/ kg，TY-501三个剂量组分别为60和30mg/kg，各给药组药物用1 %的羧甲基纤维素钠配制， 给药容积为2ml/100mg，假手术组和模型组每次给予生理盐水0. 2mL。
[0015] 模型建立和给药方案：大鼠称重，用12%水合氯醛360mg/kg腹腔麻醉后，将大鼠 仰卧固定于手术台，经口行气管插管，并经插管缓慢注入博来霉素〇. 2-0. 3mL，剂量为5mg/ kg，然后迅速直立并旋转动物，使药液在肺内均匀分布；假手术组操作同上，气管内注入生 理盐水0. 3mL。建立肺纤维化模型后第2天，各治疗组按剂量灌胃给药；假手术组及模型组 每天注射生理盐水0. 2mL。连续21d。
[0016] 检测方法和指标：造模21d末次口服给药后，12%水合氯醛360mg/kg，腹腔麻醉动 物。分离肺脏，称取肺湿重（mg)，测量胫骨长度（mm)，计算肺脏/胫骨比值即肺系数；经腹 主动脉取血lmL，进行血气分析，测定氧分压（Pa0 2)，并计算血氧含量；分离肺脏后，以37°C 无菌生理盐水对肺脏行灌洗（5mLX2)。收集肺泡灌洗液（BALF)，记录回收量，1200rpm离心 l〇min，分装后-80°C冻存。按照试剂盒方法测定ALB、ALP、LDH含量；取100mg肺组织，加入 lmLNS进行肺组织匀浆，将匀浆液2000rpm离心10min，取上清按照试剂盒方法检测GSH含 量；采用Jamall法，称取100mg肺组织（湿重），测定HYP含量；采用ELISA法测定血清III 型前胶原（PCIII)、IV型胶原（C0L4)含量，严格按说明书操作步骤进行操作。通过酶标仪比 色，得出吸光度A值。由标准曲线计算出样品中胶原含量。此后将大鼠进行解剖摘取肺脏， 10%甲醛浸泡固定，留作病理切片观察。
[0017] 表1结果显示：21d时，TY501高、低剂量组、批非尼酮组肺系数以及动脉血气分析 参数相比模型组均呈下降趋势（P〈〇. 05)。各治疗组之间肺系数以及氧分压参数无明显差 异（P>0. 05);表2结果显示：21d时，所有治疗组与模型组比较，ALB、ALP、LDH含量下降趋 势明显（P〈0. 05)，与假手术组