比较，无明显差异（P>0. 05)。模型组较假手术组呈升高趋势， 差异具有统计学意义（P〈〇. 05);表3结果显示：21d时，所有治疗组与模型组比较，LDH、GSH 含量下降趋势明显（P〈〇. 05)。吡非尼酮、TY501高剂量、TY501低剂量三组之间无明显差 异（P>0. 05);表4结果显示：模型组血清PC- III、C0L4含量显著高于假手术组（P〈0. 01)。 TY501高、低剂量组血清PC-III含量高于模型组（P〈0. 05)，而吡非尼酮组与模型组相比无明 显差异（P>0. 05)。各治疗组血清C0L4含量与模型组相比呈下降趋势，差异具有统计学意义 (P〈0. 05)，其中TY501高剂量组较模型组差异显著（P〈0. 01)。
[0018] 以上结果表明：TY501可以减轻BLM诱导的大鼠肺纤维化程度：肺纤维化初期肺泡 炎阶段，ΤΥ501可以减弱炎症反应；后期肺间质纤维化阶段，ΤΥ501抑制胶原生成，可能通过 多通路进行抗肺纤维化作用。
[0019] 表1 ΤΥ-501对BLM诱发的大鼠肺纤维化的影响
[0020]
[0021] 与模型组相比：*Ρ〈0· 05 ;与假手术组相比：ΛΛ Ρ〈0· 05
[0022] 表2 ΤΥ-501对BLM诱发的大鼠肺纤维化的影响（I±s)
[0023]
[0024] 与模型组相比：*Ρ〈0· 05 ;与假手术组相比：ΛΛ Ρ〈0· 05
[0025] 表3 ΤΥ-501对BLM诱发的大鼠肺纤维化的影响（I±s)
[0026]
[0027] 与模型组相比：*Ρ〈0· 05 ;与假手术组相比：ΛΛ Ρ〈0· 05
[0028] 表4 ΤΥ-501对BLM诱发的大鼠肺纤维化的影响( Bs)
[0029]
[0030] 与模型组相比：#Ρ〈0. 01，*Ρ〈0. 05 ;与假手术组相比：ΛΛ Ρ〈0. 05
[0031] 实施例2
[0032] 片剂 100片（规格200mg) 微粉化 ??-501 20 0g 乳糖 13Jg 预胶化淀粉 3.5g 微晶纤维素 2.5g 羧甲淀粉钠 〇·% 10%聚维酮溶液 QS
[0033] 硬脂酸镁 QS 滑石粉 QS
[0034] 制备工艺：将活性成分和辅料预先粉碎过筛100目，称取主药加辅料乳糖、预胶化 淀粉羧甲淀粉钠、和微晶纤维素充分混合，过60目筛三次，加入聚维酮溶液，混合，制软材， 过20目筛，制湿颗粒，于50~60°C干燥后，加硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述 的颗粒中充分混合后，测定中间体颗粒，压片。
[0035] 实施例3
[0036] 胶囊剂 1.00粒（规格5 mg) 微粉化 TY-501 〇.5 g 微晶纤维素 15g 羧甲淀粉钠 硬脂酸镁 Q:s
[0037] 制备工艺：将活性成分微粉化至100μπι以下，加辅料混合均匀，测定中间体含量， 灌装于2号胶囊。
[0038] 实施例4
[0039] 缓释片 100片（规糌lOO mg) 微粉化 TY-501 10.0 g 乳糖 15.0g 乙基纤维素 15.0g 羟丙基纤维素 5,0g 2%羟丙甲纤维素 QS: 硬脂酸镁 QS 滑石粉 QS
[0040] 制备工艺：称取活性成分加乳糖、羟丙基、乙基纤维素混合均匀；加入2%羟丙甲 纤维素制软材，过24目筛，55°C烘箱干燥，干颗粒20目整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片， 制得缓释片。
[0041] 实施例6
[0042] 缓释胶囊 （规格l_200mg)
[0043] 含药处方：
[0044] 微粉化TY-501 iOg 乳糖 20g 微晶纤维素 5:0g 聚乙：醉6000 二氧化硅 5g 硬脂酸儘 5g 50%乙醇 QS
[0045] 制备工艺：将活性成分、乳糖、微晶纤维素混合均匀，加入聚乙二醇6000配制的粘 合剂，用造粒机（或包衣锅）起母并滚丸至所需的目数15~30目（边滚丸边加入润滑剂 和助流剂），烘干，筛出最佳的18~25目作为含药微丸。
[0046] 包衣处方：
[0047] 含药微丸 15〇g 丙烯酸树脂RS100 Wg 丙烯酸树脂RL100 2g 柠檬酸三乙酯 3M 滑石粉 l:2g 90% 乙酹 25〇ml
[0048] 包衣：将含药微丸置于流化床（或包衣锅）中，使微丸的温度保持在35°C~40°C。 将丙烯酸树脂溶于乙醇中，再加入柠檬酸三乙酯和滑石粉，搅拌均匀，以5ml/min的流速， 喷涂于含药微丸的外层制成缓释微丸。测定含量，根据不同规格（1到200mg)灌装不同的 胶囊。
[0049] 实施例6
[0050] 颗粒剂处方（100包量，规格500mg)
[0051] 微粉化TY-501 50g 甘露醇 50g 乳糖 25g:
[0052] 羧甲基纤维素钠 5g 甜菊甙 0 3g 橙味香精 a:% 2%羟丙甲纤维素（30%乙醇配）QS
[0053] 制备工艺：
[0054] 原辅料分别过80目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药加到辅料中， 使药与辅料充分混匀。将2%羟丙甲纤维素（30%乙醇配）加入到混合料中制软材，过16 目筛制粒，在55°C通风烘箱中干燥2~3h，干颗粒过12目筛整粒，测定中间体含量，装袋。
【主权项】
1. 一种如式I所示的化合物在制备肺纤维化的预防和治疗药物中的用途。2. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物在制备口服制剂药物方面 的用途。3. 根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的口服制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂、 缓释制剂。4. 根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的口服制剂中，单位剂量含式I所示 的化合物的重量为1~500mg，优选5~lOOmg。
【专利摘要】本发明公开了一种TY-501的新用途。肺纤维化疾病具有病因各异，范围广泛的疾病谱，常见特发性肺纤维化(IPF)、结节病、尘肺、过敏性肺炎、药物和放射线导致的纤维化、以及与胶原血管病有关的致纤维化肺泡炎等。其发病率和死亡率各不相同，严重性各异，但共同特点是缺少特异性治疗。目前对肺纤维化疾病的治疗仅限于非特异性抗炎、免疫抑制剂及糖皮质激素等，疗效尚不理想。本发明公开了TY-501具有较好的抗肺纤维化作用，可以用于制备肺纤维化疾病的预防和治疗药物。
【IPC分类】A61K31/58, A61P11/00
【公开号】CN105616428
【申请号】CN201410605223
【发明人】于冰, 周值星, 耿艳艳, 徐为人, 胡倩倩
【申请人】天津药物研究院有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2014年10月31日