环丙沙星缓释纳米颗粒的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新型的药物-无机复合材料一环丙沙星柱撑水滑石缓释纳米颗粒 的制备方法。
【背景技术】
[0002] 随着科学的发展，科技的进步，人们对疾病的治疗效果和治疗手段的要求也日益 提高。提高疗效，简化用药方式，降低毒副作用一直是科学工作者研究的重点和努力的方 向，而缓释药物载体无疑是一种行之有效的方法和手段。制备药物载体的材料可分为有机 载体和无机载体，水滑石作为一类新型的无机纳米层状材料载体，其在环保、化妆品、功能 高分子材料、纳米复合材料、医药学生物-无机材料等又有了新的发展领域，对原有的发展 领域也有了新的补充，其应用前景可观。
[0003] 早在1842年人们就发现了天然水滑石矿物，直到1942年，Feitknecht等人首次通 过共沉淀方法人工合成出了 LDHs，并提出了双层结构模型的设想。功能性阴离子插层材料 以水滑石类化合物为主，水滑石类化合物包括水滑石(Hydrotalcite简写为HT)、类水滑石 (Hydrotalcite_like Compounds简写为HTlc)和柱撑水滑石(pillaredLDH)。水滑石、类水 滑石及其插层化合物统称为水滑石类化合物，简称LDHs。水滑石类化合物的基本结构是由 层间阴离子与带正电荷层板有序组装而形成的化合物，其结构类似于水镁石，化学组成具 有如下通式：[Mdlh- xM(III)x(0H)2]x+(An-)x/n.mH2〇,其中M(II)和M(III)分别是二价和三 价金属阳离子，位于主体层板上:A 1-为层间阴离子，X为M3+/(M2++M3+)摩尔比值，m为层间水分 子的个数。这种材料是由相互平行的层板组成，位于层板上的二价金属阳离子M 2+可以在一 定的比例范围内被离子半径相近的三价金属阳离子M3+同晶取代，使得层板带永久正电荷； 层间具有可交换的阴离子以维持电荷平衡。
[0004] 水滑石类化合物的结构特点使其具有许多特殊的性能：（1)层板化学组成的可调 控性；（2)层间阴离子种类及数量的可调控性；（3)晶粒尺寸及分布的可调控性。除此外，水 滑石还具有碱性、酸性、热稳定性、记忆效应、比表面积和孔结构等特点。由于水滑石的这些 特殊性能，使得它的应用领域在不断扩大和深化，继而也使得它的制备研究得到了迅速发 展。
[0005] 环丙沙星(CIP)属于第三代喹诺酮类抗菌药，临床主要可用于敏感菌引起的泌尿 生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈 炎(包括产酶株所致者）；呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及 肺部感染；胃肠道感染，由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠杆菌、亲水气单胞菌、副溶血 弧菌等所致;伤寒;骨和关节感染;皮肤软组织感染;败血症等全身感染。与同属第三代喹诺 酮类抗菌药氟哌酸、氟啶酸比较，在抗菌活性、峰浓度等方面具有一定的优点，但随着临床 的广泛应用，其不良反应报道也愈来愈多，如：（1)胃肠道反应较为常见，可表现为腹部不适 或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。（2)中枢神经系统反应可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。（3)过敏反 应:皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多形性红斑及血管神经性水肿，少数患者有光敏反应。 (4)偶可发生:①癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识混乱、幻觉、震颤;②血尿、发热、皮疹 等间质性肾炎表现;③静脉炎;④结晶尿，多见于高剂量应用时;⑤关节疼痛。（5)少数患者 可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低，多属轻度。禁忌症:对 本品及任何一种氟喹诺酮类药过敏的患者禁用。此外，环丙沙星生物利用度低(38-60%)，半 衰期较短(3_5h)，故可将其制为缓释制剂，以减少毒副反应，提高生物利用度，更好的为人 们所用。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种环丙沙星缓释纳米颗粒的制备方法，该方法以镁铝水滑 石(Mg-Al-LDHs)作为主体，利用水滑石的层间阴离子的可交换性，采用焙烧复原法和离子 交换法将喹诺酮类药物环丙沙星插入到Mg-Al-LDHs层间，制备出一种新型的药物-无机复 合材料 环丙沙星缓释纳米颗粒。
[0007] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的： 一种环丙沙星缓释纳米颗粒的制备方法，采用共焙烧复原法制备前驱体氢氧根水滑 石，利用离子交换法将环丙沙星(ciprofloxacin)阴离子插进层状水滑石中制成环丙沙星 柱撑水滑石，具体步骤如下： 一、Mg2A 1 -OH-LDHs 的制备 采用共焙烧复原法制备Mg2Al-〇H-LDHs前驱体： (l)Mg2Al-C03_LDHs前驱体的制备： a、 分别称取38.5gMg(N03)2 · 6H20和18.8gAl(N03)3 · 9H20混合溶解于50ml去离子水中， 装入滴液漏斗中； b、 分别称取8gNa2C03和3gNa0H混合溶解于37.5ml去离子水的100ml的烧杯中，得到 Na2C03和NaOH混合液； c、 取一 500ml的四颈瓶，装入100ml去离子水，室温剧烈搅拌条件下将滴液漏斗中的混 合盐缓慢滴入四颈瓶中，同时逐滴滴入Na 2C03和NaOH混合液，控制体系的pH=10 ± 0.3; d、 滴加结束后温度升至40°C，搅拌回流反应3h，然后将温度升至70°C，搅拌回流反应 40h，然后将凝胶状混合物抽滤，水洗后在70°C条件下干燥，得到Mg 2Al-C03-LDHs前驱体。
[0008] (2)Mg2Al-OH-LDHs的合成:将干燥好的Mg2Al-⑶3-LDHs前驱体放入研钵中研成面 状分装入坩锅中，采用逐步升温的方法在马弗炉500°C下焙烧5h，取出后迅速溶入久沸的去 离子水中，密封后室温条件下搅拌3d，陈化5d。
[0009] 二、环丙沙星柱撑水滑石的制备 (1)称取环丙沙星粉末于250ml的四口瓶中，加入去离子水，然后将四口瓶置于50°C恒 温水浴中，缓慢滴加稀HN〇3直至粉末完全溶解，控制溶液pH=6.0 ±0.3，向四口瓶中充入氮 气5min后量取Mg2Al-〇H-LDHs缓慢滴加至四口瓶中，控制环丙沙星与Mg 2Al-〇H-LDHs的摩尔 比为2:1，滴加结束后继续充入氮气20min，然后密封，其他条件不变的情况下，继续反应8h。
[0010] (2)待反应完全后，抽滤、水洗、干燥，即得环丙沙星柱撑水滑石Mg2Al-CIP-LDH S。
[0011] 本发明具有如下优点： 1、通过对图谱及数据的分析可知，环丙沙星阴离子首次被插层组装到水滑石层间，成 功制备出缓释性和热稳定性较好的环丙沙星纳米颗粒，并且其在pH=3.6时均有较好的释放 效果。
[0012] 2、通过试验测得产物的载药量的平均值为52.07%。
[0013] 3、实验证明，将环丙沙星柱撑到水滑石层间，其体外释放效果良好。环丙沙星缓释 纳米颗粒的研制，将抗生素药物环丙沙星在保持原药的活性基础上，使其毒副作用大大降 低，同时，也将其缓释微球的时代推进到缓释纳米颗粒时代，将为今后理论研究和产业化生 产提供了有效的基础数据。
【附图说明】
[0014] 图 1 为Mg2Al-〇H-LDHs 的 XRD 图谱； 图 2 为Mg2Al-CIP-LDHs 的 XRD 图谱； 图3为环丙沙星插层Mg-Al-OH-LDHs的插层图； 图4为傅立叶红外光谱，A为Mg2Al- C03-LDHs，B为Mg2Al- CIP-LDHs，C为环丙沙星原药； 图 5 为Mg2Al-CIP-LDHs 的 TG-DSC 图谱； 图6为Mg2Al-CIP-LDHs在不同倍数下的SEM图，（a)为25KV X100 100ym，（b)25KV X 500 50 ym，（c)25KV X2000 10 ym，（d)25KV X5000 5 μπι; 图7为环丙沙星在ρΗ=2.0的缓冲介质中的工作曲线； 图8为环丙沙星在ρΗ=3.6的缓冲介质中的工作曲线； 图9为Mg2Al-CIP-LDHs在ρΗ=2.0的缓冲介质中的释放率-时间曲线； 图10为Mg2Al-CIP-LDHs在ρΗ=3.6的缓冲介质中的释放率-时间曲线。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合附图对本发明的技术方案作进一步的说明，但并不局限于此，凡是对本 发明技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖 在本发明的保护范围中。
[0016] 本发明提供了一种环丙沙星缓释纳米颗粒的制备方法，主要研究了环丙沙星柱撑 水滑石的制备及其在不同pH值条件下的体外释放效果。具体内容如下： 1实验方法 1.1离子交换的原理 水滑石的层间具有可交换性，多种有机阴离子可以通过离子交换法引入水滑石层间。 [0017] 本发明将使用Mg2Al-C03_LDHs和Mg2Al-〇H-LDHs为前体，通过离子交换法制备 Mg2Al-CIP-LDHs〇
[0018] 1.2 Mg2Al-〇H-LDHs的制备 (l)Mg2Al-⑶3-LDHs前驱体的制备：分别称取38.5gMg(N03) 2 · 6H20和 18.8gAl(N03)3 · 9H20混合溶解于50ml去离子水中，装入滴液漏斗中；再分别称取8gNa2C03和3gNa0H混合溶解 于37.5ml去离子水的100ml的烧杯中；称取8gNa0H溶于100ml去离子水中（即2MNa0H用于调 节反应的pH值）。取一 500ml的四颈瓶，装入100ml去离子水，室温剧烈搅拌条件下将滴液漏 斗中的混合盐缓慢滴入四颈瓶中，同时逐滴滴入NaA0 3和NaOH混合液，控制体系的pH=10 土 0.3。滴加结束温度升至40°C，搅拌回流反应3h，然后将温度升至70°C，搅拌回流反应40h。然 后将凝胶状混合物抽滤，水洗多次在70°C条件下干燥。
[0019] (