专利名称：骨组织工程支架材料及其制备方法
技术领域：
本发明涉及生物医学材料技术领域，特别是涉及适用于修复人体硬组织缺损的生物医学工程支架材料技术领域。
二.
背景技术：
目前，对骨修复材料的研究较多，包括高分子材料和生物材料等，其中高分子材料类又包括PLA、PGA和PLA/PGA共聚物等。PGA、PLA均属聚酯类，目前研究较多，是美国FDA已批准上市并用于临床的可生物降解的医用高分子材料，具有良好的生物相容性、可降解性和可吸收性。其缺点是亲水性较差，降解后产生的酸性产物会降低聚合物周围PH值、机械强度不足，以及在降解过程中力学强度损失过快，不能在骨组织修复期间充分起到支架的作用。生物陶瓷类则主要包括羟基磷灰石和磷酸三钙等。羟基磷灰石具有与骨骼相同的无机成分，具有良好的生物相容性，植入骨断端易形成骨性结合，能够加工成多孔隙结构，以利于组织细胞长入和代谢产物及营养物质的出入。缺点是脆性大，柔韧性不够，降解困难。磷酸三钙具有良好的生物相容性和骨传导性，其缺点是脆性大，磷酸三钙降解速率过快，并且不能根据细胞的需要改变降解的速率。因此不具有真正的医用实用价值。
聚磷酸钙(CPP)作为一种无机聚合物，其分子式为[Ca(PO3)2]n，密度为2.85g/cm3。这种聚合物不同于一般的有机高分子聚合物，它的主链结构不是由简单的共价键连接而成，而是通过四面体结构的[PO3-]离子连接，因此既可以利用聚合物的特性，通过改变材料的聚合度等结构参数对其性能进行影响；同时钙离子与[PO3-]以离子键相互结合，因此也可以利用其作为无机物的特点对材料进行研究。近几年来，国内外开始对聚磷酸钙作为骨支架进行研究。加拿大Pillar等人研究发现该材料具有生物相容性好，可控降解等优点；兰州铁道学院常青等人对聚磷酸钙非晶纤维作为增强材料进行了一定的研究。但材料的强度和韧性有待提高。
三.
发明内容
针对上述已有技术存在的不足，本发明提供骨组织工程支架材料及其制备方法的目的旨在解决以下技术问题，使制备的材料具有很好的生物相容性和可控降解性，并且同时具有足够的力学强度和韧性，以便在骨组织修复期间充分起到支架作用。
本发明的基本思想是在聚磷酸钙中掺入一定量的锶元素，使骨组织工程支架材料在保持很好的生物相容性和可控降解性的同时，也具有足够好的力学强度和韧性。锶元素是以聚磷酸锶的方式掺入。
用于实现上述发明目的本发明提供的骨组织工程支架材料，为多孔块体，其组分主要由聚磷酸锶(SrPP)和聚磷酸钙(CPP)组成。材料各组分的含量主要根据其对材料性能的影响来确定。SrPP的含量对材料的机械强度，韧性等力学性能和可控降解性能都有很大的影响，SrPP含量高，力学性能好，降解速度慢；反之，SrPP含量低，力学性能差，降解速度快。鉴于此，SrPP的重量份数为1-5份，CPP的重量份数为5-9份是适宜的，优选的方案是SrPP的重量份数为2-3份，CPP的重量份数为7-8份。SrPP和CPP的聚合度对材料的性能也有很重要的影响。聚合度低，材料的力学性能相对较差，但可控降解性好。反之，聚合度高，材料的力学性能较好，可控降解性也还可以，因此两者的聚合度都可选为10-100，但优选的聚合度为80-100。
上述所揭示的骨组织工程支架材料可以通过以下方法制备，将磷酸二氢锶和磷酸二氢钙按骨组织工程支架材料中的聚磷酸锶(SrPP)和聚磷酸钙(CPP)的比例进行配混，配混后置于450-630℃的条件下进行煅烧，使磷酸二氢锶和磷酸二氢钙产生聚合反应，制备SrPP和CPP，煅烧时间至少一个小时，聚合反应结束后，将处于煅烧温度的SrPP和CPP混合烧料用淬火剂进行快速冷却淬火，之后经干燥磨制成粉料，在粉料中加入粉料重量60-80％的致孔剂，混合后制成设计形状的块体，在820-950℃下烧结1-3小时，烧结结束随烧结设备冷却至环境温度即制得多孔块体的骨组织工程支架材料，即制得骨组织工程支架材料。
材料的形状可以为骨修复所要求的特定形状，也可为一般的块体形状，后者可以由医生使用时再加工成特定的要求形状。
在上述制备方法中，SrPP和CPP的聚合度取决于煅烧时的温度和时间。温度越高，时间越长，聚合度则越高，反之，温度越低，时间越短，聚合度则越低。考虑材料性能对SrPP和CPP聚合度的要求，煅烧温度以450-630℃，煅烧时间以不少于1个小时为宜。
致孔剂的种类很多，在本发明中，只要能使SrPP和CPP混合物料在烧结过程中能致孔的试剂都可使用，如可选用碳酸氢氨，氯化钠，硬脂酸等中的至少一种，通常选用一种。致孔剂的用量不宜太多，太多难以成型，也不宜太少，太少材料孔隙率不够，因此用量为粉料重量的60-80％较为合适。在最后的成品中，一般不含有致孔剂，因为在烧结过程中已经除去。
在上述制备方法中，烧结温度和烧结时间决定材料的晶型，在本发明中，在820-950℃烧结的晶型材料，其性能既能满足力学强度的要求，同时又具有可控降解性。
用于对SrPP和CPP混合烧料进行淬火的淬火剂，种类有很多种，如水、碎冰、冰水混合物、液氮等，但优选冰水混合物。
当磷酸二氢锶或/和磷酸二氢钙市购比较困难时，也可自行合成，合成的方法是，将碳酸锶或/和碳酸钙与其重量至少1.5倍的，摩尔浓度为13-16mol/L的磷酸，在4-45℃下，即在通常所说的室温下进行反应，制备磷酸二氢锶或/和磷酸二氢钙的单体或单体混合物，制备的单体或单体混合物经过滤、洗涤除去所携带的多余磷酸，即制得用于制备SrPP或/和CPP的原料。当用碳酸锶和碳酸钙与磷酸反应制备磷酸二氢锶和磷酸二氢钙的混合物时，碳酸锶和碳酸钙要先按骨组织工程支架材料中的SrPP和CPP的比例进行配混，然后再与磷酸进行反应。这样才可以确保材料的锶、钙比。碳酸锶或/和碳酸钙与磷酸之间的反应，是在碳酸锶或/和碳酸钙溶解于磷酸中进行的，为了保证反应顺利进行，碳酸锶或/和碳酸钙要与过量的磷酸进行反应。磷酸的过量也不应太大，太大的过量没有好处，反而会增加反应产物所带剩余过量磷酸的清洗工作量，因此磷酸的用量为碳酸锶或/和碳酸钙用量的1.5-2.0比较适宜。
在下面的实施例中还公开了其它一些技术措施。
本发明制备的骨组织工程支架材料是一种由与机体组织有物质交换功能的无机高分子聚合物组成，由于锶元素的加入，可以改善材料的硬度和脆性，提高材料的力学性能，而且材料能够降解，有利于材料与机体组织之间离子交换作用的进行，从而克服了目前国内外广泛采用的羟基磷灰石陶瓷和玻璃陶瓷材料性能上的不足。由于将锶元素加入到聚磷酸钙中，掺锶聚磷酸盐降解过程中会产生游离的锶离子，而锶离子是以离子交换的形式与骨骼结合，因此可以增加骨骼矿物密度，同时具有促进成骨细胞生长和抑制破骨细胞形成的作用，可以促进骨骼的生长。
本发明制备的骨组织工程支架材料与现有技术的材料相比，具有无机与有机结合、锶与钙结合、刚性与柔性结合、能可控降解、促进成骨细胞生长和抑制破骨细胞形成的诸多特点。本发明的公开，为骨组织修复提供了一种性能更好的材料，也将人体硬组织替代材料的研究应用推进到一个新的阶段。
四.
具体实施例方式
下面先以列表的方式给出骨组织工程支架材料的具体实施例，其后再给出材料制备方法在以下各实施例中，材料形体为多孔块体状，材料组分的份数为重量份数，材料的百分比为重量百分比；骨组织工程支架材料的实施例如下 骨组织工程支架材料的制备方式实施例1以磷酸二氢锶和磷酸二氢钙为原料，按上述骨组织工程支架材料实施例中的SrPP和CPP所占的比例进行配料混合，均混后，将混合物料置入坩锅中加热煅烧，使SrPP和CPP产生聚合反应，煅烧温度约为530℃，煅烧时间约为3小时，煅烧完结后，将仍处于煅烧温度的已转化为SrPP和CPP的烧料用冰水进行淬火，SrPP和CPP降至自然温度后，用乙醇进行干燥，之后将其磨制成粉料，即制得非晶粉末状的骨组织工程支架材料，在粉料中加入粉料重量约为80％的硬脂酸致孔剂，混合均匀后制成设计形状的坯体，将坯体置入箱式电阻炉，在940℃下烧结3小时，烧结结束随烧结设备冷却至环境温度即制得多孔块体的骨组织工程支架材料。
在本实施例中也可以用焦磷酸锶代替磷酸二氢锶，用焦磷酸钙代替磷酸二氢钙为原料，通过煅烧聚合反应制备SrPP和CPP。
实施例2将碳酸锶与其重量1.5倍的摩尔浓度为15mol/L的磷酸在20℃左右下反应，制备磷酸二氢锶，反应约为2.5小时，待碳酸锶中的锶基本反应生成为磷酸二氢锶，反应结束。作为反应产物的磷酸二氢盐固体，先除去作为液相的磷酸，然后再用无水乙醇进行冲洗除去残余磷酸，并冲洗至滤液的PH值约为7时为止。洗涤结束，用红外灯进行干燥，即制得用于制备聚磷酸锶的原料。
将制得的磷酸二氢锶与市购的磷酸二氢钙按骨组织工程支架材料上述实施例中的SrPP和CPP的比例进行配比混合，制备SrPP和CPP构成的骨组织工程支架材料。制备的方法同实施例1。
实施例3将碳酸钙与其重量1.5倍的摩尔浓度为16mol/L的磷酸进行反应制备磷酸二氢钙，反应温度约为30℃，反应时间约为2小时。具体制备方法与实施例2中制备磷酸二氢锶的方法相同。
将制得的磷酸二氢钙与市购的磷酸二氢锶按骨组织工程支架材料上述实施例中确定的SrPP和CPP的比例进行配比混合，制备SrPP和CPP构成的骨组织工程支架材料。制备的方法同实施例1。
实施例4将碳酸锶和碳酸钙按骨组织工程支架材料上述实施例中确定的SrPP和CPP的比例进行配比混合，均混后与混合物料总重量2.0倍的摩尔浓度为13mol/L的磷酸进行反应，制备磷酸二氢锶和磷酸二氢钙的混合中间产品。反应温度约为10℃，反应时间约为3小时。具体制备方法同实施例2中磷酸二氢锶的制备方法相同。
将制得的磷酸二氢锶和磷酸二氢钙的混合中间产品进行煅烧，制备由SrPP和CPP组成的骨组织工程支架材料，其制备方法同实施例1的方法相同。
本发明的具体实施方式
不限于实施例所描述的形式，根据本发明揭示的发明思想，本领域的技术人员很容易提出其它的具体实施方式
，但只要其没超出本发明的保护范围，仍属于本发明。
权利要求
1.一种骨组织工程支架材料，为多孔块体，其特征在于材料的组分主要由聚磷酸锶和聚磷酸钙组成，组分的重量含量为，聚磷酸锶1-5份，聚磷酸钙5-9份，组分的聚合度为10-100。
2.如权利要求1所述的骨组织工程支架材料，其特征在于所说的聚磷酸锶重量含量为2-3份，所说的聚磷酸钙重量含量为7-8份，组分的聚合度为80-100。
3.一种关于权利要求1和2所述骨组织工程支架材料的制备方法，其特征在于将磷酸二氢锶和磷酸二氢钙按骨组织工程支架材料中的聚磷酸锶和聚磷酸钙的比例进行配混，之后在450-630℃的条件下进行煅烧，使磷酸二氢锶和磷酸二氢钙产生聚合反应，制备聚磷酸锶和聚磷酸钙，煅烧至少一个小时，聚合反应完结后，将聚磷酸锶和聚磷酸钙组成的混合物烧料快速冷却淬火，经干燥磨制成粉料，在粉料中加入粉料重量60-80％的致孔剂，混合后制成设计形状的块体，在820-950℃下烧结1-3小时，烧结结束随烧结设备冷却至环境温度即制得多孔块体的骨组织工程支架材料。
4.如权利要求3所述的骨组织工程支架材料的制备方法，其特征在于所说的磷酸二氢锶由碳酸锶与其重量至少1.5倍的磷酸在5-45℃的条件下制备，磷酸的摩尔浓度为13-16mol/L，反应时间至少1小时，反应完结后经过滤洗涤除去磷酸二氢锶所带的磷酸。
5.如权利要求3所述的骨组织工程支架材料的制备方法，其特征在于所说的磷酸二氢钙由碳酸钙与其重量至少1.5倍的磷酸在5-45℃的条件下反应制备，磷酸的浓度为13-16mol/L，反应时间至少1小时，反应完结后经过滤洗涤除去磷酸二氢钙所带的磷酸。
6.如权利要求3所述的骨组织工程支架材料的制备方法，其特征在于所说的磷酸二氢锶和磷酸二氢钙的混合物由碳酸锶和碳酸钙按骨组织工程支架材料中的聚磷酸锶和聚磷酸钙比例进行混配，然后与它们总重量至少1.5倍的磷酸在5-45℃的条件下反应制备，磷酸的浓度为13-16mol/L，反应时间至少1个小时，反应完结后经过滤洗涤除去所带的磷酸。
7.如权利要求4或5或6所述的骨组织工程支架材料的制备方法，其特征在于碳酸锶或/和碳酸钙与其重量1.5-2.0倍的磷酸反应制备磷酸二氢锶或/和磷酸二氢钙。
8.如权利要求7所述的骨组织工程支架材料的制备方法，其特征在于用清洗试剂对磷酸二氢锶或/和磷酸二氢钙清洗至滤液的PH值为6.5-7.5。
9.如权利要求3或4或5或6所述的骨组织工程支架材料的制备方法，其特征在于用碎冰或冰水对煅烧刚结束的聚磷酸锶或/和聚磷酸钙进行快速冷却淬火。
10.如权利要求9所述的骨组织工程支架材料的制备方法，其特征在于淬火后的聚磷酸锶或/和聚磷酸钙用乙醇干燥后磨制成粉料。
全文摘要
本发明提供的骨组织工程支架材料，为多孔块体，材料的组分包括聚磷酸锶和聚磷酸钙，其制备方法是，磷酸二氢锶和磷酸二氢钙按材料中的聚磷酸锶和聚磷酸钙的比例进行配混，经高温煅烧，使其产生聚合反应转化成聚磷酸锶和聚磷酸钙，干燥后磨制成粉料，在粉料中加入致孔剂充分混合后制成块体坯料，经高温烧结即制得骨组织工程支架材料。本发明提供的骨组织工程支架材料除了生物相容性好和可降解外，由于聚磷酸盐在降解过程中产生的游离锶离子会以离子交换的形式与骨骼结合，使骨骼的矿物密度增加，同时具有促进成骨细胞的生长和抑制破骨细胞形成的作用。
文档编号C01B25/00GK1596995SQ20041004061
公开日2005年3月23日 申请日期2004年9月6日 优先权日2004年9月6日
发明者万昌秀, 邱凯, 吴大怡, 乐以伦 申请人:四川大学