专利名称：制备光学活性的半酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备光学活性的半酯(hemiester)的方法。
已知光学活性的半酯，例如，咪唑啉-2-酮半酯衍生物可作为合成d-生物素(维生素H)及其类似物的中间体。已知一种如Bull.Chem.Soc.Jpn,1993,66,2128中所描述的，使用一种生物碱和二烷基锌的复合物，通过环酸酐的开环反应，制备半酯中间体衍生物的方法，以及如J.Org.Chem,1998,63,1190中所描述的，使用光学活性的二异丙氧基钛TADDOL酯(TADDOLate)的制备方法。
根据本发明，可以在工业上有利地获得一种具有较好的光学活性的具有光学活性半酯。
本发明的一方面涉及一种制备式(1)的光学活性半酯的方法 其中R1,R2，和R3所代表的含义如下面所述，该方法包括使一种式(2)的环酸酐与式(3)的羟基化合物反应
该反应在包含选自元素周期表中第3,4,13或14族元素的卤化物，烷氧化物或三氟甲磺酸盐的路易斯酸化合物和选自二醇，氨基醇或双噁唑啉化合物的光学活性配体不对称催化剂存在下进行。
其中，式(1),(2)和(3)中R1和R2是不同的，各自独立地代表氢原子，卤原子，任选被烷氧基或卤原子取代的烷基，任选被烷氧基或卤原子取代的烯基，任选被烷基，烷氧基或卤原子取代的芳烷基，任选被烷基，烷氧基或卤原子取代的芳基，或式(10)的基团RaO-,RbNH，或RaRbN，其中，Ra代表烷基，芳烷基，甲硅烷基，或酰基，和Rb代表酰基，烷氧羰基，芳烷氧羰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，或芳基磺酰基，或R1或R2可以在末端键合成环；和R3代表任选被烷氧基、苯氧基、二烷基氨基或卤原子取代的烷基，任选被烷基、烷氧基、苯氧基、硝基或卤原子取代的芳烷基，任选被烷基，烷氧基，硝基或卤原子取代的芳基。
本发明的另一方面涉及一种制备式(4)的光学活性的咪唑啉-2-酮的方法 其中，R21代表如下所定义的基团，R3代表如上面所定义的基团；该方法包括使式(5)的环酸酐与式(3)的羟基化合物在选自奎宁，表奎宁，辛可宁(cinconine)和辛可尼定(cinconidine)的具有光学活性的生物碱存在下反应
其中R21代表任选被烷氧基或卤原子取代的烷基，任选被烷基，烷氧基或卤原子取代的芳烷基，任选被烷基、烷氧基或卤原子取代的芳基；R3与上面所定义的相同。
首先对本发明的第一方面进行解释。
在式(2)的环酸酐中，R1或R2中所代表的卤原子的例子包括氟原子，氯原子，溴原子和碘原子；R1或R2中所代表的任选被烷氧基或卤原子取代的烷基的例子包括其烷基可任选地被卤原子、烷氧基(例如(C1-C5)的烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基或异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基或新戊氧基)等取代的具有1-10个碳原子的直链，支链或环状的烷基基团；任选地被取代的烷基的具体实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，环戊基，环己基，环庚基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，溴甲基，1-氯乙基，2-氯乙基，1,2-二氯乙基，2,2,2-三氯乙基，甲氧基甲基，2-甲氧基乙基等；任选被烷氧基或卤原子取代的烯基的例子包括任选被(C1-C5)的烷氧基或卤原子取代的(C2-C3)烯基。其具体实例包括乙烯基，1-丙基，2-丙基，2-甲基-1-丙基，2,2-二氯乙烯基，2,2-二溴乙烯基，2-甲氧基乙烯基等；任选被烷基，烷氧基或卤原子取代的芳烷基的例子包括任选被(C1-C5)的烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，或正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基或新戊基)，(C1-C5)烷氧基或卤原子取代的(C7-C11)芳烷基。
其具体实例包括苄基，1-苯乙基，2-苯乙基，α-萘基甲基，β-萘基甲基等，其中，芳香环任选被选自如上所述的卤原子，烷氧基或烷基中的至少一种基团所取代。
任选被烷基，烷氧基或卤原子取代的芳基的例子包括任选被如上所述的卤原子，(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基等取代的(C6-C18)芳基(例如苯基，萘基，蒽基或菲基)。
Ra所代表的烷基，芳烷基，甲硅烷基或酰基的例子包括(C1-C5)烷基，例如甲基，乙基，丙基，正丁基，叔丁基，戊基等；(C7-C8)芳烷基如苄基或苯乙基；具有三个(C1-C4)烷基的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基等；(C2-C6)酰基，例如乙酰基，苯甲酰基等。
Rb所代表的酰基的例子包括如上所述的同样的酰基。烷氧羰基或烷基磺酰基中烷基的例子，以及芳烷氧基羰基中芳烷基的例子分别包括与上面所定义的Ra相同的基团。
芳基磺酰基的具体实例包括对甲苯磺酰基等；烷基磺酰基的具体实例包括甲基磺酰基；卤代烷基磺酰基的具体实例包括三氟甲基磺酰基等等。
由R1或R2二者之一组成的基团的例子包括下面式(9)的基团(9a)-(CH2)n-，其中n为2-4的整数，(9b)=C(CH3)2，(9c)-NR21CON(R21)-其中R21代表与上面式(5)相关的定义相同的基团，或(9d) 其中X代表-O-,-CH=CH-,-CH2-，或-(CH2)2-，而Y代表-CH=CH-或-(CH2)2-；R21所代表的取代基解释如下任选被烷氧基或卤原子取代的烷基包括任选被卤原子或(C1-C5)烷氧基取代的直链、支链或环状(C1-C10)烷基；任选被烷基，烷氧基或卤原子取代的芳烷基包括任选被卤原子，(C1-C5)烷氧基或(C1-C5)烷基取代的(C7-C11)芳烷基(例如苄基等)；任选被烷基，烷氧基或卤原子取代的酰基包括任选被卤原子，(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的(C6-C18)酰基；优选的芳烷基如上所述，特别优选为苄基。
在R1和R2中，二者均优选为氢原子。由R1或R2构成的基团优选为上式(9c)的基团。
式(2)所示的环酸酐的具体实例包括(3R,4S)-二甲基-3,4-二氢呋喃-2,5-二酮，3-氧杂二环[3.2.0]庚-2,4-二酮，2,4,5,6,3a,6a-六氢-2-氧杂并环戊二烯-1,3-二酮，4,5,6,7,3a,7a-六氢异苯并呋喃-1,3二酮，6,6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮，4,10-二氧杂三环[5.2.1.0<2,6>]癸烷-3,5-二酮，4,10-二氧杂三环[5.2.1.0<2,6>]癸-8-烯-3,5-二酮，4-氧杂三环[5.2.1.0<2,6>]癸烷-3,5-二酮，
4-氧杂三环[5.2.1.0<2,6>]癸8-烯-3,5-二酮，4-氧杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷-3,5-二酮，4-氧杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一-8-烯-3,5-二酮，4,6-二苄基-2,4,6,3a,6a-五氢-4,6-二氮杂-2-氧杂并环戊二烯-1,3,5-三酮，4,6-二甲基-2,4,6,3a,6a-五氢-4,6-二氮杂-2-氧杂并环戊二烯-1,3,5-三酮，4,6-二苄基-2,4,6,3a,6a-五氢-4,6-二氮杂-2-氧杂并环戊二烯-1,3,5-三酮，4,6-二苯基-2,4,6,3a,6a-五氢-4,6-二氮杂-2-氧杂并环戊二烯-1,3,5-三酮，等等。上述的酸酐都可以商业获得。
式(3)中的羟基化合物的R3基团将解释如下任选被烷氧基，苯氧基，二烷基氨基或卤原子取代的烷基的例子包括任选被(C1-C5)烷氧基，苯氧基，二(C1-C3)烷基氨基或卤原子取代的(C1-C8)烷基；任选被烷基，烷氧基，苯氧基，硝基或卤原子取代的芳烷基的实例包括任选被(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，苯氧基，硝基或卤原子取代的(C7-C8)芳烷基(例如苄基或1-，或2-苯乙基)；任选被烷基，烷氧基，硝基或卤原子取代的酰基的例子包括任选被(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，硝基或卤原子取代的苯基；在上述的例子中，(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基与上面R1和R2中的取代基的定义相同。
式(3)的羟基化合物的例子包括具有上述所定义的烷基的烷基醇，具有上述所定义的芳烷基的芳烷基醇，具有上述所定义的芳基的芳基醇，等等；羟基化合物的具体实例包括甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，仲丁醇，叔丁醇，正戊醇，新戊醇，戊醇，己醇，辛醇，2-甲氧基乙醇，2-苯氧基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，2-氯乙醇，苄基醇，2-甲基苄基醇，4-甲基苄基醇，2-甲氧基苄基醇，4-甲氧基苄基醇，2-苯氧基苄基醇，4-苯氧基苄基醇，4-硝基苄基醇，4-氯苄基醇，苯酚，2-甲基苯酚，4-甲基苯酚，2-甲氧基苯酚，4-甲氧基苯酚，4-硝基苯酚，4-氯苯酚，等等。
式(3)的羟基化合物中的R3，优选为任选被烷氧基，苯氧基，二烷基氨基或卤原子取代的烷基，以及任选被烷基，烷氧基，苯氧基，硝基或卤原子取代的芳烷基。
更优选的为式R33CH2OH的伯醇，其中R33代表任选被(C1-C5)烷氧基，苯氧基，二(C1-C3)烷基氨基或卤原子取代的(C1-C7)烷基；或任选被(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，苯氧基，硝基或卤原子取代的苯基；羟基化合物(3)的用量没有特别限制，且这些化合物可以过量于环酸酐(2)的量作为溶剂使用，并可以在反应完成后被以例如蒸馏等的方式回收。羟基化合物(3)的量一般为每摩尔环酸酐(2)用1或更多摩尔。
本发明方法中使用的不对称催化剂可通过使选自元素周期表中第3,4,13或14族的元素的卤化物，烷氧化物或三氟甲磺酸盐的路易斯酸化合物与选自二醇，氨基醇和双噁唑烷化合物的具有光学活性的配体接触制备。
选自元素周期表中第3,4,13或14族的元素的卤化物，烷氧化物或三氟甲磺酸盐的路易斯酸化合物的实例包括卤化硼例如三氟化硼，三氯化硼；铝的卤化物或烷氧化物，如三氯化铝，三异丙氧基铝等；钛的卤化物或烷氧化物，如四氯化钛，四异丙氧基钛等；锡卤化物如四氯化锡，二氯化锡等；镧的烷氧化物如三异丙氧基镧等；及三氟甲磺酸钪等。
特别优选为二氯化锡和四异丙氧基钛。
具有光学活性的配体的例子包括式(7)的具有光学活性的氨基醇 其中，R8和R9是不同的，R6,R7,R8,R9,R10和R11分别代表氢原子；可被任选取代的烷基；可被任选取代的烯基；可被任选取代的芳基，或R9和R10可以成键构成可被任选取代的亚烷基；及式(8)的具有光学活性的双噁唑烷 其中，R12代表氢原子；可被任选取代的烷基；或可被任选取代的芳基，其中两个孪位的烷基可以在它们的末端键合构成环(例如亚烷基基团)，R13代表可被任选取代的烷基；可被任选取代的芳基；和R14代表氢原子；可被任选取代的烷基；可被任选取代的芳基；和带*的碳原子代表具有S或R构型的不对称碳原子。
具有光学活性的二醇化合物的例子包括光学活性的1,1-二萘酚，1,2-二苯乙基-1,2-二醇等。
式(7)光学活性氨基醇中的R6-R11的解释如下可任选被取代的烷基包括任选被烷氧基或卤原子取代的烷基(例如任选被卤原子或(C1-C5)烷氧基取代的直链、支链或环状(C1-C10)烷基)；和任选被烷基，烷氧基或卤原子取代的芳烷基(例如任选被(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基或卤原子取代的(C7-C11)芳烷基)；任选被取代的烯基包括任选被烷氧基或卤原子取代的烯基(例如任选被(C1-C5)烷氧基或卤原子取代的(C2-C3)烯基)；任选被取代的芳基包括任选被烷基，烷氧基或卤原子取代的芳基(例如任选被卤原子，(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的(C6-C18)芳基(例如苯基，萘基，蒽基或菲基))；任选被取代的亚烷基的例子包括亚乙基或1,3-亚丙基，这些取代基可与苯环稠合(例如二氢化茚基等)。
关于这些基团的具体例子，可参考以上所述的R1和R2的描述。
在式(8)的光学活性的双噁唑烷中，可被任选取代的烷基和可被任选取代的芳基的意义与上面与式(7)相关的定义相同。
具有光学活性的配体的具体实例包括光学活性的1,1-二萘酚；1,2-二苯乙-1,2-二醇；2-氨基-1,1-二苯基-3-苯丙-1-醇；1-氨基-2-二氢茚醇(indanol)；2-氨基-1-二氢茚醇；2-氨基-1,1-二苯基-2-苯乙-1-醇；2-氨基-1,1-二苯基3-甲基丁-1-醇；2-氨基-1,1-双[2-丁氧基-4-(2-甲基丙2-基)苯基]3-苯基丙-1-醇；
2-氨基-1,1-双[2-丁氧基-4-(2-甲基丙2-基)苯基]2-苯基乙-1-醇；2-氨基-1,1-双[2-丁氧基-4-(2-甲基丙2-基)苯基]3-甲基丁-1-醇；2-氨基环戊醇；2-氨基环己醇；2,2’-异亚丙基双(4-t-丁基-2-噁唑烷)；2,2’-异亚丙基双(4-苯基-2-噁唑烷)；2,2’-亚甲基双(4-苯基-2-噁唑烷)等。
优选的为光学活性的氨基醇和双噁唑烷，更优选为2-氨基-1,1-双[2-丁氧基-4-(2-甲基丙2-基)苯基]3-苯基丙-1-醇和2,2’-异亚丙基双(4-叔-丁基-2-噁唑烷)；光学活性的配体是可通过商业上购买的，或者光学活性的噁唑烷可参照EP895992A或其它类似方法生产。
路易斯酸化合物的用量没有特别的限制，但通常以催化量使用，例如每摩尔环酸酐(2)约用0.00001到小于1摩尔，优选为0.0001到0.5摩尔。
光学活性的配体的用量没有特别的限制，但通常为每摩尔路易斯化合物用约1到10摩尔，优选为1-2摩尔。所述的不对称催化剂可用包括使所述的路易斯酸化合物与所述的光学活性的配体接触的方法制造，这样形成的催化剂可在使用前被分离出来，可供选择地，可就地制备所述催化剂。例如所述的路易斯酸化合物与所述的光学活性的配体接触的过程可与在反应体系中与环酸酐(2)与醇类化合物(3)的反应同时进行。
环酸酐(2)与醇类化合物(3)的反应可在选自无机碱或芳香叔胺化合物的碱的共存下进行。
无机碱的例子包括碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐和碱土金属的碳酸盐(例如碳酸锂，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢锂，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸镁)，和碳酸铵；芳香叔胺化合物的实例包括N-甲基咪唑，吡啶类化合物(例如任选被烷基或卤原子取代的吡啶类化合物，如吡啶，2-甲基-5-乙基吡啶，2,6-二氯吡啶，甲基吡啶等)等。
优选碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐和碱土金属的碳酸盐如碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾或碳酸镁，和吡啶类化合物如2,6-二氯吡啶。
碱的用量没有特别限制，但通常每摩尔环酸酐(2)使用约10摩尔或更少，优选为2摩尔或更少。
环酸酐(1)和羟基化合物(3)的反应通常在惰性气体如氩气，氮气等的存在下进行。该反应可在常压或减压下进行。
反应可在有溶剂或没有溶剂存在下进行。可使用的溶剂的例子包括卤代脂族烃如二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷等；脂族烃如己烷，庚烷，辛烷，壬烷等；芳族烃如苯，甲苯，二甲苯；卤代芳族烃如氯苯等；醚类溶剂如乙醚或四氢呋喃及它们的混合溶剂。
反应温度没有特别的限制，但通常在-80-100℃，优选为-50-50℃下进行。
反应完成后，催化剂可从光学活性的半酯(3)中通过水洗或酸洗的方法除去，产物可以通过常规的后处理方法如萃取，相分离，蒸馏等很容易的从混合物中分离出来。如果有必要，可通过柱色谱等进一步纯化可以回收有机相，例如，向所分离的水相加入强碱的方法。
然后，对本发明的第二方面加以描述，该方面涉及式(4)的光学活性的咪唑啉-2-酮的生产方法，该方法包括在选自奎宁，表奎宁，辛可宁和辛可尼定的具有光学活性的生物碱存在下的式(5)的环酸酐与式(3)的羟基化合物的反应。
在式(4)和(5)中，R21的定义与上面式(9c)中的定义相同。
R21优选为可被烷基，烷氧基或卤原子任选取代的芳烷基，更优选为苄基。
式(5)的环酸酐的例子包括4,6-二甲基-2,4,6,3a,6a-五氢-4,6-二氮杂-2-氧杂并环戊二烯-1,3,5-三酮，4,6-二苄基-2,4,6,3a,6a-五氢-4,6-二氮杂-2-氧杂并环戊二烯-1,3,5-三酮，4,6-二苯基-2,4,6,3a,6a-五氢-4,6-二氮杂-2-氧杂并环戊二烯-1,3,5-三酮等。
在具有光学活性的生物碱中优选为奎宁。
所用的光学活性的生物碱的量没有特别的限制，但一般使用每摩尔环酸酐(2)约0.00001到1摩尔或催化量，例如小于1摩尔的量。
反应优选在碱的共存下进行。碱的例子包括无机碱(例如碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐或碱土金属的碳酸盐，例如碳酸锂，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢锂，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸镁等)，和碳酸铵；及脂肪或芳香叔胺化合物如三乙胺，乙基二异丙基胺，吡啶，1,2,2,6,6-五甲基哌啶，2-甲基-5-乙基吡啶，2,6-二氯吡啶，甲基吡啶，N-甲基咪唑等。特别优选为1,2,2,6,6-五甲基哌啶。
碱的用量没有特别限制，但通常每摩尔环酸酐(5)使用约0.1到10摩尔，优选约为0.1到2摩尔。
环酸酐(5)和羟基化合物(3)的反应通常在具有光学活性的生物碱的存在下，在惰性气体如氩气，氮气等的存在下进行。该反应可在常压、加压或减压下进行。
反应可在有溶剂或没有溶剂存在下进行。可使用的溶剂的例子包括卤代烃如二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，四氯化碳等；脂肪烃如己烷，庚烷，辛烷，壬烷等；芳香烃如苯，甲苯，二甲苯等；卤代芳香烃如氯苯等；醚类溶剂如乙醚或四氢呋喃及它们的混合溶剂。
反应温度没有特别的限制，但通常在-80-100℃，优选为-60-50℃下进行。
反应完成后，可从光学活性的咪唑啉-2-酮(4)中通过水洗或酸洗的方法除去碱。所要的产物可以通过如萃取，相分离，浓缩等后处理方法，很容易的从混合物中分离出来。可以使用例如向洗涤反应混合物后所得到的水相中加入强碱的方法回收生物碱及脂肪或芳香叔胺化合物。
实施例本发明通过下面的实施例作进一步详细解释，但不限制于实施例本身。
实施例1向充满氮气的20ml烧瓶中加入17.5mg(0.01mmol)四异丙氧基钛和38.1mg(0.06mmol)(R)-2-氨基-1,1-双(2-丁氧基-4-甲基丙-2-基)苯基-3-苯基丙-1-醇，并加入5ml甲苯以溶解它们，将所得到的溶液冷却到0℃。然后，向其中一次或分批滴加200mg(0.6mmol)的顺-4,6-二苄基-2,4,6,3a,6a-五氢-4,6-二氮杂-2-氧杂并环戊二烯-1,3,5-三酮和66mg(0.6mmol)苄醇，并在相同的温度下将所得反应混合物搅拌13小时。
向反应中加入2N盐酸，产物用乙醚萃取。分出有机相后，用饱和氯化钠水溶液洗涤，产物用HPLC分析(内标邻苯二甲酸二异丙酯)，得到(4R,5S)-1,3-二苄基-2-氧代-5-(苄氧基羰基)咪唑烷-4-羧酸，收率43.2％，光学纯度通过光学活性HPLC柱(由Sumika Chemical Analysis Service制造SUMICHIRALOA-3300)测定，结果为23.7％ee。
实施例2向充满氮气的20ml烧瓶中加入17.5mg(0.06mmol)四异丙氧基钛和38.1mg(0.06mmol)(R)-2-氨基-1,1-双(2-丁氧基-4-甲基丙-2-基)苯基-3-苯基丙-1-醇，并加入5ml甲苯以溶解它们，将所得到的溶液冷却到0℃。然后，向其中一加入200mg(0.6mmol)的顺-4,6-二苄基-2,4,6,3a,6a-五氢-4,6-二氮杂-2-氧杂并环戊二烯-1,3,5-三酮、66mg(0.6mmol)苄醇，以及64.4mg(0.6mmol)的碳酸钠，得到的混合物在相同的温度下搅拌13小时。
按照实施例1中的后处理和分析方法进行，得到(4R,5S)-1,3-二苄基-2-氧代-5-(苄氧基羰基)咪唑烷-4-羧酸，收率78.7％，光学纯度为50.6％ee。
实施例3-9按照实施例2中的相似方法得到(4R,5S)-1,3-二苄基-2-氧代-5-(苄氧基羰基)咪唑烷-4-羧酸，除了将实施例2中的碳酸钠替换成表1中的碱，反应结果见表1表1
实施例10向充满氮气的20ml烧瓶中加入11.1mg(0.06mmol)氯化锡(Ⅱ)和18mg(0.06mmol)2,2-异亚丙基双((4S)-4-叔-丁基-2-噁唑啉)，再加入用于溶解它们的5ml甲苯，将所得到的溶液冷却到0℃。然后，向其中一次或分批滴加200mg(0.6mmol)的顺-4,6-二苄基-2,4,6,3a,6a-五氢-4,6-二氮杂-2-氧杂并环戊二烯-1,3,5-三酮、61.9mg(0.6mmol)苄醇，得到的混合物在相同的温度下搅拌13小时。
按照实施例1中的后处理和分析方法进行，得到(4R,5S)-1,3-二苄基-2-氧代-5-(苄氧基羰基)咪唑烷-4-羧酸，收率39.94％，光学纯度为55.2％ee。
实施例11向充满氮气的20ml烧瓶中加入199mg(0.06mmol)顺-4,6-二苄基-2,4,6,3a,6a-五氢-4,6-二氮杂-2-氧杂并环戊二烯-1,3,5-三酮，及5ml甲苯，将所得到的溶液冷却到-50℃。然后，相应的向其中一次或分批滴加212.7mg(0.06mmol)的奎宁和53.1mg(1.7mmol)甲醇，所得混合物在相同的温度下搅拌21小时。向反应混合物中加入2N盐酸终止反应，产物用乙醚萃取。将分出的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，产物用HPLC进行定量分析(内标邻苯二甲酸二异丙酯)，得到(4S,5R)-1,3-二苄基-2-氧代-5-(甲氧羰基)咪唑烷-4-羧酸，收率49.1％，光学纯度通过光学活性HPLC柱(由Sumika ChemicalAnalysis Service制造SUMICHIRAL OA-3300)测定，结果为73.3％ee。
实施例12向充满氮气的20ml烧瓶中加入199mg(0.06mmol)顺-4,6-二苄基-2,6,6,3a,6a-五氢-4,6-二氮杂-2-氧杂并环戊二烯-1,3,5-三酮，及2.5ml甲苯和2.5ml四氯化碳，将所得到的溶液冷却到-20℃。然后，分别向其中一次或滴加213.9mg(0.06mmol)的奎宁和64.0mg(0.6mmol)苄醇，得到的溶液在相同的温度下搅拌16小时。
而后，按照实施例11相同的方法处理反应混合物。得到(4S,5R)-1,3-二苄基-2-氧代-5-(甲氧羰基)咪唑烷-4-羧酸，收率76.8％，光学纯度为73.6％ee。
实施例13按照与实施例12相同的方法，只不过以辛可尼定替代实施例12中的奎宁。得到(4S,5R)-1,3-二苄基-2-氧代-5-(甲氧羰基)咪唑烷-4-羧酸，收率81.4％。产物的光学纯度为25.9％ee。
实施例14向充满氮气的20ml烧瓶中加入202mg(0.69mmol)顺-4,6-二苄基-2,6,6,3a,6a-五氢-4,6-二氮杂-2-氧杂并环戊二烯-1,3,5-三酮，及5ml甲苯，将所得到的溶液冷却到-50℃。然后，向其中加入19.3mg(0.06mmol)的奎宁和106.0mg(0.68mmol)的1,2,2,6,6-五甲基哌啶，而后，向其中滴加55.0mg(1.7mmol)的乙醇，得到的溶液在相同的温度下搅拌21小时。
而后，按照实施例11相同的的方法处理反应混合物。得到(4S,5R)-1,3-二苄基-2-氧代-5-(甲氧羰基)咪唑烷-4-羧酸，收率56.0％。产物的光学纯度为59.8％ee。
权利要求
1．制备式(1)的具有光学活性的半酯的方法 其中R1,R2和R3的意义如下所定义，该方法包括使式(2)的环酸酐与式(3)的羟基化合物在不对称催化剂的存在下反应， 不对称催化剂包括选自元素周期表中第3,4,13或14族的元素的卤化物，烷氧化物或三氟甲磺酸盐的路易斯酸化合物和选自二醇、氨基醇和/或双噁唑啉化合物的具有光学活性的配体，其中，在式(1),(2),(3)中R1和R2是不同的，并各自独立地代表氢原子，卤原子，任选被烷氧基或卤原子取代的烷基，任选被烷氧基或卤原子取代的烯基，任选被烷基，烷氧基或卤原子取代的芳烷基，任选被烷基，烷氧基或卤原子取代的芳基，或式(10)的基团RaO-,RbNH，或RaRbN，其中，Ra代表烷基，芳烷基，甲硅烷基，或酰基，和Rb代表酰基，烷氧羰基，芳烷氧羰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，或芳基磺酰基，或R1或R2二者可以在末端键合成环；和R3代表任选被烷氧基、苯氧基、二烷基氨基或卤原子取代的烷基，任选被烷基、烷氧基、苯氧基、硝基或卤原子取代的芳烷基，任选被烷基，烷氧基，硝基或卤原子取代的芳基。
2．根据权利要求1的方法，其中R1和R2是不同的，并各自独立地代表氢原子，卤原子，任选被(C1-C5)烷氧基或卤原子取代的具有1-10个碳原子的直链，支链或环状的烷基基团，任选被(C1-C5)烷氧基或卤原子取代的(C2-C3)烯基，任选被(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基或卤原子取代的(C7-C11)芳烷基，任选被卤原子，(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的苯基，萘基，蒽基和菲基，Ra代表(C1-C5)烷基，(C7-C8)芳烷基，具有三个(C1-C4)烷基的甲硅烷基，(C2-C6)酰基，Rb代表C2-C6酰基，(C1-C5)烷氧羰基，(C1-C5)烷基磺酰基，或(C7-C8)芳烷氧羰基，或者基团R1或R2可形成下面式(9)的基团(9a)-(CH2)n-，其中n为2-4的整数，(9b)=C(CH3)2(9c)-NR21CON(R21)-其中R21代表任选被烷氧基或卤原子取代的烷基；任选被烷基，烷氧基或卤原子取代的芳烷基；任选被烷基，烷氧基或卤原子取代的酰基；或(9d) 其中X代表-O-,-CH=CH-,-CH2-，或-(CH2)2-，而Y代表-CH=CH-或-(CH2)2-；和R3代表任选被(C1-C5)烷氧基、苯氧基、二(C1-C3)烷基氨基或卤原子取代的(C1-C8)烷基，任选被(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、苯氧基、硝基或卤原子取代的(C7-C8)芳烷基；或任选被(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，硝基或卤原子取代的苯基。
3．根据权利要求1或2的方法，其中R1或R2代表氢原子。
4．根据权利要求3的方法，其中R2组成(9c)-NR21CON(R21)-的基团其中R21代表任选被烷氧基或卤原子取代的烷基；任选被烷基，烷氧基或卤原子取代的芳烷基；任选被烷基，烷氧基或卤原子取代的酰基；
5．根据权利要求4的方法，其中，R21代表苄基、
6．根据权利要求1或2的方法，其中不对称催化剂的用量为催化量。
7．根据权利要求1或2的方法，其中，式(2)的环酸酐与式(3)的羟基化合物的反应是在选自无机碱或芳香叔胺化合物的碱的共存下进行的。
8．根据权利要求7的方法，其中所述无机碱为碱金属或碱土金属的碳酸盐或碱金属的碳酸氢盐。
9．根据权利要求7的方法，其中所述芳香叔胺化合物为吡啶类化合物。
10．根据权利要求1或2的方法，其中，所述具有光学活性的配体为式(7)的具有光学活性的氨基醇 其中，R8和R9是不同的，R6,R7,R8,R9,R10和R11分别代表氢原子，可被任选取代的烷基，可被任选取代的烯基，或可被任选取代的芳基，或R9和R10可以成键构成可被任选取代的亚烷基。
11．根据权利要求10的方法，其中R8和R9是不同的，R6,R7,R8,R9,R10和R11分别代表氢原子，任选被卤原子或(C1-C5)烷氧基取代的直链、支链或环状的(C1-C10)烷基；任选被(C1-C5)烷氧基或卤原子取代的C2-C3烯基，任选被(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基或卤原子取代的(C7-C11)芳烷基，任选被卤原子，(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的苯基，萘基，蒽基和菲基，或R9和R10可以成键构成亚乙基或1,3-亚丙基，这些取代基可与苯环稠合。
12．根据权利要求1或2的方法，其中所述路易斯酸化合物为烷氧化钛。
13．根据权利要求1或2的方法，其中所述具有光学活性的配体为式(8)的具有光学活性的双噁唑啉 其中R12代表氢原子；可被任选取代的烷基，可被任选取代的芳基，其中两个孪位的烷基可以在它们的末端键合构成环，R13代表可被任选取代的烷基，可被任选取代的芳基，和R14代表氢原子，可被任选取代的烷基，可被任选取代的芳基，和带*的碳原子代表具有S或R构型的不对称碳原子。
14．根据权利要求13的方法，其中R12代表氢原子；任选被卤原子或(C1-C5)烷氧基取代的直链、支链或环状的C1-C10烷基，任选被(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基或卤原子取代的(C7-C11)芳烷基，任选被卤原子，(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的苯基，萘基，蒽基或菲基，R13代表任选被卤原子或(C1-C5)烷氧基取代的直链、支链或环状的C1-C10烷基，任选被(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基或卤原子取代的(C7-C11)芳烷基，任选被卤原子，(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的苯基，萘基，蒽基或菲基，R14代表氢原子；可被至少一个选自卤原子或(C1-C5)烷氧基的基团取代的直链、支链或环状的C1-C10烷基，任选被(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基或卤原子取代的(C7-C11)芳烷基，任选被卤原子，(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的苯基，萘基，蒽基或菲基，
15．根据权利要求1或2的方法，其中所述路易斯酸化合物为氯化锡。
16．一种制备具有光学活性的式(4)的咪唑啉-2-酮的方法 其中，R21和R3的定义如下所示，该方法包括使式(5)的环酸酐 其中，R21代表任选被烷氧基或卤原子取代的烷基，任选被烷基，烷氧基或卤原子取代的烷芳基，任选被烷基，烷氧基或卤原子取代的芳基，在选自奎宁，表奎宁，辛可宁(cinconine)和辛可尼定(cinconidine)的具有光学活性的生物碱存在下，与式(3)的羟基化合物反应R3OH(3)其中R3代表任选被烷氧基、苯氧基、二烷基氨基或卤原子取代的烷基，任选被烷基、烷氧基、苯氧基、硝基或卤原子取代的芳烷基，任选被烷基，烷氧基，硝基或卤原子取代的芳基。
17．根据权利要求16的方法，其中R21代表任选被卤原子或(C1-C5)烷氧基取代的直链、支链或环状的C1-C10烷基，任选被卤原子或(C1-C5)烷基取代的(C7-C11)芳烷基，或任选被卤原子或(C1-C5)烷基取代的(C6-C18)芳基，R2代表任选被(C1-C5)烷氧基、苯氧基、二(C1-C3)烷基氨基或卤原子取代的(C1-C8)烷基，任选被(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、苯氧基、硝基或卤原子取代的苄基，或任选被(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，硝基或卤原子取代的苯基，和R3代表任选被(C1-C5)烷氧基、苯氧基、二(C1-C3)烷基氨基或卤原子取代的(C1-C8)烷基，任选被(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、苯氧基、硝基或卤原子取代的(C7-C8)芳烷基，或任选被(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，硝基或卤原子取代的苯基。
18．根据权利要求16或17的方法，其中所述式(5)的环酸酐与所述式(3)的羟基化合物的反应是在所述的具有光学活性的生物碱化合物和碱的存在下进行的。
19．根据权利要求16的方法，其中R21代表任选被烷基，烷氧基或卤原子取代的芳烷基。
20．根据权利要求17的方法，其中R21为苄基。
21．根据权利要求20的方法，其中所述生物碱为奎宁。
22．根据权利要求18的方法，其中具有光学活性的生物碱的用量为催化量。
23．根据权利要求18的方法，其中所述碱为脂族或芳族叔胺。
24．根据权利要求18的方法，其中所述碱为哌啶化合物。
全文摘要
本发明公开了制备式(1)的具有光学活性的半酯的方法，式(1)中的R
文档编号C07D233/32GK1316414SQ01112369
公开日2001年10月10日 申请日期2001年2月9日 优先权日2000年2月9日
发明者岩仓和宪, 惣田宏 申请人:住友化学工业株式会社