含氮化合物以及使用该化合物的抗病毒药的制作方法

专利名称：含氮化合物以及使用该化合物的抗病毒药的制作方法
技术领域：
本发明是关于新的含氮化合物，特别是关于具有抗病毒活性的含氮化合物。
背景技术：
由于感染人类免疾缺陷病毒(HIV)而发病的获得性免疫缺损综合征(AIDS)，其治疗药有反转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂，但耐药性HIV变异株的出现使得这些药剂的治疗效果逐渐丧失(最新医学、第53卷、第9号、2031页(1998))。将这些药剂组合起来使用的多药剂并用疗法，服用时需要遵守很多条件，十分复杂，需要服用的数量也较多，还有许多副作用(日经サイエンス、10月号、29页(1998))。另外，特别是在使用蛋白酶抑制剂的场合，不仅内服方法复杂，副作用多，而且如果不大致100％服药维持的话，引起耐性株出现和选择的可能性就会增大(Molecular Medicine、第36卷、第9号、1012页(1999))。
此外，在过去，很多病毒性疾病由于疫苗的使用而灭绝或者显著减轻，因此人们也在试图研制疫苗，但由于HIV频繁发生变异，研制疫苗十分困难(日经サイエンス、10月号、42页(1998))。
如上所述，已有若干种具有抗HIV作用的化合物见诸报导，但仍迫切地需要研制出具有优异的抗反转录病毒作用，可以抑制耐性出现的新的、毒副作用较小、可以长期使用的抗病毒药。
发明概述本发明的目的是，提供具有优异的抗反转录病毒作用并且安全性高的药剂。
为了研制新的可以用来作为抗反转录病毒药的化合物，本发明人反复进行了研究，结果发现了在用HIV-1接种的细胞中显示出保护特性，因而具有治疗AIDS和与AIDS有关的合并症等的潜在能力的一组含氮化合物。因此，本发明的目的是，提供具有以HIV为首的抗病毒活性、以下定义的通式(I)的化合物，进而提供了由通式(I)的化合物构成的用于治疗病毒感染患者的药剂。 式中，n1表示0-3的整数，n2表示0-4的整数。
A1和A2分别独立地表示硝基、氰基、碳原子数1-6的烷基、以及可以被碳原子数2或3的亚烷基取代的胍基和脒基、或者由下列(i)式表示的基。 或 式中，A3和A4分别独立地表示含有1-4个氮原子、有时含有1-2个其它杂原子的5-12元、最好是5-10元的在氮原子上可以取代的单环或多环的杂芳环，或者含有1-3个氮原子、有时含有1-2个其它杂原子的5-12元、最好是5-10元的在氮原子上可以取代的单环或多环的部分可以饱和的杂芳环。
B1是单键，或者表示下列(ii)式所示的基。 R1、R2和R3分别独立地表示氢原子、碳原子数1-6的可以取代的烷基、碳原子数2-6的可以取代的链烯基、碳原子数2-6的可以取代的炔基。另外，R2也可以与R1或R3结合形成环。
W表示碳原子数1-7、最好是2-5的可以取代的亚烷基、碳原子数2-7、最好是2-5的可以取代的亚链烯基、碳原子数2-7、最好是2-5的可以取代的亚炔基、或者可以取代的碳原子数3-10、最好是5-10的单环或多环的环状亚烷基、或者6-15元、最好是6-10元的可以取代的单环或多环的芳香族环或6-15元、最好是6-10元的可以取代的单环或多环的部分饱和的芳香族环、或者分别含有1-3个氧、硫、氮各原子的5-15元、最好是5-10元的可以取代的单环或多环的杂芳环、或者分别含有1-3个氧、硫、氮各原子的5-15元、最好是5-10元的可以取代的部分饱和的单环或多环的杂芳环、或者分别含有1-3个氧、硫、氮各原子的3-15元、最好是5-10元的可以取代的单环或多环的饱和杂环。
D表示下列(iii)式所示的官能基。
-W1-G1-G2-W2-G3(iii)该式中，w1表示氧原子、硫原子或下列(iv)式所示的官能基。 或 R4表示氢原子或-G1’-G2’-W2’-G3’。
G1和G1’分别独立地表示单键、或者碳原子数1-10、最好是1-5的可以被取代的直链或支链的亚烷基、碳原子数2-10的可以取代的直链或支链的含有1-2个双键的亚链烯基、碳原子数2-10、最好是2-5的可以取代的直链或支链的含有1-2个三键的亚炔基或者由下列(v)式表示的官能基。 G4表示碳原子数1-3的可以被取代的亚烷基。
G2和G2’分别独立地表示单键、或者可以取代的碳原子数3-10的单环或多环的环状亚烷基、或者6-15元、最好是6-10元的可以取代的单环或多环的芳香族环或者6-15元的可以取代的单环或多环的部分饱和的芳香族环、或者分别含有1-3个氧、硫、氮各原子的5-15元、最好是5-10元的可以取代的单环或多环的杂芳环、或者分别含有1-3个氧、硫、氮各原子的5-15元的可以取代的部分饱和的单环或多环的杂芳环、或者分别含有1-3个氧、硫、氮各原子的3-15元、最好是5-10元的可以取代的饱和杂环。
W2和W2’分别独立地表示单键、或者氧原子、硫原子或下列(vi)式表示的官能基。 此时，R5表示氢原子、碳原子数1-10的可以取代的直链或支链的烷基、或者表示G3”，在烷基的场合，也可以与G1或G2形成环。
G3、G3’和G3”分别独立地表示氢原子、碳原子数1-6的可以取代的直链或支链的烷基、碳原子数2-6的可以取代的直链或支链的含有1-2个双键的链烯基、碳原子数2-6的可以取代的直链或支链的含有1-2个三键的炔基、或者可以取代的碳原子数3-10的单环或多环的环状亚烷基、或者碳原子数7-15的可以取代的芳烷基、或者6-15元、最好是6-10元的可以取代的单环或多环的芳香族环或6-15元的可以取代的单环或多环的部分饱和的芳香族环、或者分别含有1-3个氧、硫、氮各原子的5-15元、最好是5-10元的可以取代的单环或多环的杂芳环、或者分别含有1-3个氧、硫、氮各原子的5-15元、最好是5-10元的可以取代的部分饱和的单环或多环的杂芳环、或者分别含有1-3个氧、硫、氮各原子的3-15元、最好是5-10元的可以取代的饱和杂环。
x表示下列(vii)式所示的官能基。 或 此时，z1和z2分别独立地表示单键、亚甲基、氧原子、硫原子或者下列(viii)式所示的取代基。 R6、R7和R8是氢原子或者碳原子数1-3的可以被取代的烷基，m1表示0-2的整数。
y表示下列(ix)式所示的官能基。 或 此时，m2表示0-2的整数。
在本化合物中存在不对称中心的场合，其各自的绝对构型可以是R、S或者它们的混合物中的任一种。
另外，本发明优选的是，在通式(I)中，n1表示1-2的整数，n2表示2-3的整数，更优选的是，z1表示单键，z2表示下列(viii’)式 R8是氢原子或者碳原子数1-3的可以被取代的烷基。
此外，本发明优选的是，y表示下列(ix’)式， w1表示下列(iv’)式 R4如前面所述。
此外，本发明的优选的化合物是下面所述的化合物或其盐，即，在上述通式(I)中，A1和A2是胍基或由下列(ia)式表示 A3是含有1或2个杂原子的在氮原子上可以取代的单环或者在氮原子上可以取代的部分可以饱和的双环的杂芳环基，B1和R1如同前面所述，W是碳原子数2-3的亚烷基、碳原子数5-10的环状亚烷基、碳原子数6-10的单环或双环的芳香族环、碳原子数5-10的杂芳环，y是-C(＝O)-、x是-(CH2)n3-(C＝O)-NH-(n3是0或1)、n1、n2和D如前面所述。
本发明的另外的优选的化合物是下述化合物或其盐，即，在上述通式(I)和(iii)中，A1、A2、W、x、y、n1和n2如同前面所述，W1由-NR4-表示，R4是氢原子或者碳原子数1-5的直链或支链的烷基，G1是碳原子数1-5的直链或支链的亚烷基，G2是单键，W2是单键或氧原子、硫原子，G3是碳原子数6-15的可以取代的单环或多环的芳香族环或者分别含有1-3个氧原子、氮原子、硫原子的3-15元的可以取代的单环或多环的杂芳环。
此时，由W1、G1、G2、W2、G3的组合构成的取代基D优选的是下列化学式(x-1～3)表示的取代基。式(x-1) 式(x-2) 式(x-3) 另外，作为这些化合物的盐例如可以举出三氟乙酸盐、盐酸盐、醋酸盐、硫酸盐、硝酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、丙酸盐、丁酸盐等。
本说明书中使用的一般用语定义如下，这些用语可以单独或组合使用。
本文中所述的A3和A4中的“含有1-4个氮原子、有时含有1-2个其它杂原子的单环的杂芳环”是吡咯环、咪唑环、吡唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、三唑环、噻二唑环、噁二唑环、吡啶环、吡嗪环、嘧啶环、哒嗪环、三嗪环等；另外，所述的“含有1-4个氮原子、有时含有1-2个其它杂原子的多环的杂芳环”是喹啉环、异喹啉环、苯丙咪唑环、咪唑并吡啶环、咪唑并嘧啶环、咪唑并吡嗪环、苯并噻唑环、吲哚环、异吲哚环、噻唑环、嘌呤环、菲咯啉环、丫啶环、咔唑环等；另外，“含有1-3个氮原子、有时含有1-2个其它杂原子、部分饱和的杂芳环”是四氢喹啉环、环戊烯并吡啶环、环庚烯并吡啶环、环己烯并咪唑环、四氢吲哚环等。
此时，与这些杂环连接的结合位置也可以是在该杂环上存在的碳原子的任何位置。
本文中所述的W中的官能基，是与在两端上存在的基团连接的2价的官能基，所述的“环状亚烷基”是环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基、环亚己基、2-环亚己烯基等，所述的“单环或多环的芳香族环”是苯环、萘环、蒽环、菲环、茚环、芴环等，所述的“部分饱和的芳香族环”是四氢化萘环、二氢化茚环、二氢化蒽环等。
所述的“含有1-3个氧、硫、氮各原子的单环或多环的杂芳环或者部分饱和的杂环或饱和杂环”是噻吩环、呋喃环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、吲哚环、异吲哚环、吡咯环、异喹啉环、异苯并噻吩环、喹啉环、苯并噻吩环。
另外，W在环状化合物场合的连接的结合位置可以是任意位置，例如，W在苯基、萘基的场合最好是1，4位，在吡啶基的场合最好是2，5位，但不限于这些。
本文中所述的R1、R2、R3、R6、R7、R8、G3、G3’和G3”中的烷基，是指一价的直链、支链或环状的饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-甲基环己基、十氢化萘基等。同样，所述的链烯基是指一价的直链、支链、环状的至少一个含有乙烯性基的烃基，例如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、1，3-丁间二烯基、异戊二烯基、3-戊烯基、环己-2-烯基、环己二烯基、四氢化萘基等，所述的炔基是指一价的直链、支链、环状的至少一个含有乙炔性基的烃基，例如乙炔基、2-丙炔基、3-戊炔基等。
本文中所述的W、G1、G1’和R5中的亚烷基，是指二价的直链、支链、环状的饱和烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、异亚丁基、叔亚丁基、亚己基、亚庚基、环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基、环亚己基、亚十氢化萘基。所述的链烯基是指二价的直链、支链、环状的至少一个含有乙烯性基的烃基，例如亚乙烯基、亚丙烯基、2-亚丁烯基、2-甲基-2-亚丁基、2-乙基-2-亚丁基、亚丁间二烯基、环亚戊基、环亚戊烯基、环亚己烯基、环亚己二烯基等。所述的亚炔基是指二价的直链、支链、环状的至少一个含有乙炔性的基的烃基，例如亚乙炔基、亚丙炔基、2-亚丁炔基、1-甲基-2-亚丁炔基等。
本文中所述的G3、G3’和G3”中的芳烷基，是由上面所述的烷基和芳香族环构成的基，例如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-苯基丙基、2-苯基丁基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、1-(1-萘基)乙基、2-(1-萘基)乙基等；所述的“单环或多环的芳香族环”是苯环、萘环、蒽环等；所述的“含有1-3个氧、硫、氮各原子的单环或多环的杂芳环”是咪唑环、呋喃环、噻吩环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、吲哚环、吲唑环、苯并咪唑环、吡啶并吡咯环等；所述的“含有1-3个氧、硫、氮各原子的单环或多环的部分饱和的杂芳环”是四氢喹啉环、环戊二烯并吡啶环等；所述的“含有1-3个氧、硫、氮各原子的单环或多环的饱和杂环”是四氢呋喃环、吡咯烷环、咪唑烷环等。
另外，在各取代基的表述中所包含的“可以取代的”基是卤素、硝基、羟基、硫羟基、羰基、羧基、亚磺酰基、磺酰基、氨基、酰氨基、氰基、氨基甲酰基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷酰基氨基、烷酰基烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯基等。
该取代基中包含的“烷基”与前面所述的烷基是相同的，“烷氧基”是指“烷基”“氧基”，可以由前面所述的烷基和在其未端上结合的氧原子取代。“烷酰基”是指前面所述的烷基通过羰基而形成的取代基。
发明的优选实施方式本发明的化合物可以通过通常使用的有机化学反应来制造。下面举出该制造方法的例子，但本发明化合物的制造不限于这些例子。
制造法例1 工序1-1将可以容易获得的已知的化合物(II)CH3-W-z1-COOH(W和z1如前所述)溶解在任意的醇溶剂R9-OH(R9是甲基、乙基、苄基等)中，一面导入盐酸气体，一面在-20℃至100℃下反应0.5小时至24小时，可以得到目的化合物(III)。
工序1-2将化合物(III)溶解在四氯化碳、氯仿、苯等有机溶剂中，添加N-溴丁二酰亚胺、N-氯丁二酰亚胺等卤化剂，必要时还添加偶氮二异丁腈等自由基引发剂，在0℃至100℃下反应，可以得到目的化合物(IX)(L1是氯、溴等卤原子)。
工序1-3将化合物(IV)溶解在四氢呋喃(以下简称THF)和二甲基甲酰胺(以下简称DMF)等有机溶剂中，添加伯胺化合物A3-B1-NH2(A3和B1如前所述)，与碳酸钾、三乙胺等碱一起在由室温至100℃下反应，可以得到目的化合物(V)。
工序1-4将化合物(V)溶解在THF或DMF等有机溶剂中，与三乙胺、氢氧化钠水溶液等碱一起添加由P1-L1，P12O(P1是由丁氧基羰基、苄氧基羰基等表示的保护基)表示的保护化剂，在-10℃至100℃下反应，可以得到目的化合物(VI)。
另外，省略工序1-3，将化合物(IV)和A3-B1-NHP1(A3、B1和P1如前所述)与氢化钠或粉末状氢氧化钾等碱一起置于DMF、THF等有机溶剂中，在室温至120℃下反应，也可以得到目的化合物(VI)。
工序1-5将化合物(VI)溶解在选自DMF、THF、甲醇、乙醇等中的1-2种有机溶剂中，添加氢氧化钠水溶液等碱性水溶液，在0℃至100℃下反应，可以得到目的化合物(VII)。
工序1-6将可以容易获得的已知的化合物(VIII)(z2、y、n2如前所述，P2和P3彼此独立地表示9-芴基甲基羰基(以下简称Fmoc)、叔丁氧基羰基(以下简称Boc)、苄氧基羰基(以下简称Cbz)等保护基)溶解在DMF等有机溶剂中，添加由H-D(D如前所述)表示的化合物，根据需要与1-羟基苯并三唑(以下简称HOBt)、4-二甲氨基吡啶(以下简称DMAP)等催化剂一起，添加N-乙基-N-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(以下简称WSCI)盐酸盐、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(以下简称BOP)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(以下简称EEDQ)等缩合剂，在-20℃至80℃下反应，可以得到目的化合物(IX)。
工序1-7选择性地除去化合物(IX)的P2，可以得到目的化合物(X)。例如，P2是Fmoc的场合，将化合物(IX)溶解在DMF等有机溶剂中，与二乙胺、吗啉等有机碱一起在室温至100℃下反应，就可以得到目的化合物(X)。
工序1-8将化合物(X)溶解在DMF等有机溶剂中，添加上述化合物(VII)，根据需要与HOBt、DMAP等催化剂一起添加WSCI盐酸盐、BOP、EEDQ等缩合剂，在-20℃至80℃下反应，就可以得到目的化合物(XI)。
工序1-9选择性地除去化合物(XI)的保护基P3，可以得到目的化合物(XII)。例如，P3是Cbz的场合，将化合物(XI)溶解在乙醇、甲醇、含水二噁烷等中，在室温下与披钯碳等氢化催化剂一起在氢气氛中反应，可以得到目的化合物(XII)。
工序1-10将化合物(XII)溶解在甲醇、乙醇、乙腈等有机溶剂中，添加A4CHO或A4＝O(A4如前所述，A4＝O表示A4中的任意位置的碳是酮的化合物，例如2-乙酰基吡啶、四氢喹啉-8-酮等)和硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂，必要时调整溶液的pH，然后在-20℃至60℃下反应，就可以得到目的化合物(XIII)。
工序1-11除去化合物(XIII)的保护基P1，可以得到目的化合物(Ia)(Ia表示上述(I)式中包含的化合物的一部分)。例如，P1是Boc的场合，将化合物(XIII)溶解在甲醇、二噁烷等溶剂中，添加盐酸等无机酸或三氟乙酸等有机强酸，可以得到目的化合物(Ia)。
工序1-12同时除去化合物(XI)中的保护基P1和P3，可以得到目的化合物(XIV)。例如，P1和P3是Bo c和Cbz的组合的场合，将化合物(XI)溶解在氯仿等有机溶剂中，添加甲酚·苯硫基甲烷·三氟乙酸，在室温至80℃下反应，就可以得到目的化合物(XIV)。
工序1-13将化合物(XIV)溶解在甲醇、乙醇、乙腈等有机溶剂中，添加A4CHO或A4＝O(A4如前所述，A4＝O表示A4中的任意位置的碳是酮的化合物，例如2-乙酰基吡啶、四氢喹啉-8-酮等)和硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂，必要时调整溶液的pH，然后在-20℃至60℃下反应，就可以得到目的化合物(Ia)(Ia表示上述(I)式中包含的化合物的一部分化合物)。
制造法例2 工序2-1在制造法例1中，将上述化合物(IV)溶解在DMF等有机溶剂中，与邻苯二甲酰亚胺钾反应得到中间体，然后将其在乙醇、甲醇等有机溶剂中与水合肼反应，可以得到目的化合物(XV)。
工序2-2将化合物(XV)溶解在DMF、THF等有机溶剂中，P4-L1，P42O(P4是Boc、Cbz等保护基)表示的保护化剂和三乙胺、氢氧化钠水溶液等碱一起，在-20℃至80℃下反应，可以得到目的化合物(XVI)。
工序2-3
将化合物(XVI)溶解在选自DMF、THF、甲醇、乙醇等中的1-2种有机溶剂中，添加氢氧化钠水溶液等碱性水溶液，在0℃至100℃下反应，可以得到目的化合物(XVII)。
工序2-4将化合物(X)溶解在DMF等有机溶剂中，添加上述化合物(XVII)，根据需要与HOBt、DMAP等催化剂一起添加WSCI盐酸盐、BOP、EEDQ等缩合剂，在-20℃至80℃下反应，就可以得到目的化合物(XVIII)。
工序2-5除去化合物(XVIII)的保护基P3和P4，可以得到目的化合物(XIX)。例如，P3和P4同时是Boc的场合，将化合物(XVIII)溶解在甲醇、二噁烷等有机溶剂中，添加盐酸等无机酸或三氟乙酸等有机强酸，可以得到目的化合物(XIX)。
工序2-6将化合物(XIX)溶解在甲醇、乙醇、乙腈等有机溶剂中，添加A3CHO或A3＝O(A3如前所述，A3＝O表示A3中的任意位置的碳是酮的化合物，例如2-乙酰基吡啶、四氢喹啉-8-酮等)和硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂，必要时调整溶液的pH，然后在-20℃至60℃下反应，就可以得到目的化合物(Ib)(Ib表示上述(I)式中包含的化合物的一部分)。
工序2-7选择性地除去化合物(XVIII)中的保护基P4，可以得到目的化合物(XX)。例如，P3是Cbz、P4是Boc的场合，将化合物(XVIII)溶解在乙醇、甲醇、含水二噁烷等中，在室温下与披钯碳等氢化催化剂一起在氢气氛中反应，可以得到目的化合物(XX)。
工序2-8将化合物(XX)溶解在甲醇、乙醇、乙腈等有机溶剂中，添加A3CHO或A3＝O(A3如前所述，A3＝O表示A3中的任意位置的碳是酮的化合物，例如2-乙酰基吡啶、四氢喹啉-8-酮等)和硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂，必要时调整溶液的pH，然后在-20℃至60℃下反应，就可以得到目的化合物(XXI)。
工序2-9除去化合物(XXI)的中保护基P3，可以得到目的化合物(XXII)。例如，P3是Boc的场合，将化合物(XXI)溶解在甲醇、二噁烷等溶剂中，添加盐酸等无机酸或三氟乙酸等有机强酸，可以得到目的化合物(XXII)。
工序2-10将化合物(XXII)溶解在甲醇、乙醇、乙腈等有机溶剂中，添加A3CHO或A3＝O(A3如前所述，A3＝O表示A3中的任意位置的碳是酮的化合物，例如2-乙酰基吡啶、四氢喹啉-8-酮等)和硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂，必要时调整溶液的pH，然后在-20℃至50℃下反应，或者在甲醇或DMF等有机溶剂中，和适当的碱一起，与吡唑羧基脒(ピラヅ一ルカルボキサミジソ)等胍基化试剂在0℃至100℃下反应，可以得到目的化合物(Id)(Id表示上述(I)式中包含的化合物的一部分化合物)。
工序2-11选择性地除去化合物(XVIII)中的保护基P4，可以得到目的化合物(XXIII)。例如，P3是Cbz、P4是Boc的场合，使化合物(XVIII)在氯仿中及三氟乙酸共存下，或者在二噁烷·甲醇混合溶剂中、与盐酸共存，可以得到目的化合物(XXIII)。
工序2-12将化合物(XXIII)溶解在甲醇、乙醇、乙腈等有机溶剂中，添加A3CHO或A3＝O(A3如前所述，A3＝O表示A3中的任意位置的碳是酮的化合物，例如2-乙酰基吡啶、四氢喹啉-8-酮等)和硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂，必要时调整溶液的pH，然后在-20℃至60℃下反应，可以得到目的化合物(XXIV)。
工序2-13除去化合物(XXIV)中的保护基P3，可以得到目的化合物(XXV)。例如，P3是Cbz的场合，将化合物(XXIV)溶解在乙醇、甲醇、含水二噁烷等中，在室温下与披钯碳等氢化催化剂一起在氢气氛中反应，可以得到目的化合物(XIV)。由该化合物(XIV)按照与制造法例1的工序1-13同样的方法可以导出化合物(Ia)。
制造法例3 工序3-1将可以容易获得的已知的化合物(XXVI)(z2、y、n2如前所述，P2表示Fmoc、Boc、Cbz等保护基，P5表示五甲基色满磺酰基或甲苯磺酰基等胍的保护基)溶解在DMF等有机溶剂中，添加由H-D(D如前所述)表示的化合物，根据需要与HOBt、DMAP等催化剂一起添加WSCI盐酸盐、BOP、EEDQ等缩合剂，在-20℃至80℃下反应，就可以得到目的化合物(XXVII)。
工序3-2选择性地除去化合物(XXVII)的P2，可以得到目的化合物(XXVIII)。例如，P2是Fmoc的场合，将化合物(XXVII)溶解在DMF等有机溶剂中，与二乙胺、吗啉等有机碱一起在室温至100℃下反应，可以得到目的化合物(XXVIII)。
工序3-3将化合物(XXVIII)溶解在DMF等有机溶剂中，添加上述化合物(VII)，根据需要与HOBt、DMAP等催化剂一起添加WSCI盐酸盐、BOP、EEDQ等缩合剂，在-20℃至80℃下反应，可以得到目的化合物(XXIX)。
工序3-4将化合物(XXIV)溶解在氯仿、二氯甲烷等有机溶剂中，添加三氟乙酸，在-20℃至60℃下搅拌，可以得到目的化合物(Ic)(Ic表示上述(I)式中包含的化合物的一部分化合物)。
工序3-5将化合物(XXVIII)溶解在DMF等有机溶剂中，添加上述化合物(XVII)，根据需要与HOBt、DMAP等催化剂一起添加WSCI盐酸盐、BOP、EEDQ等缩合剂，在-20℃至80℃下反应，可以得到目的化合物(XXX)。
工序3-6选择性地除去化合物(XXX)的保护基P4，可以得到目的化合物(XXXI)。例如，P4是Cbz的场合，将化合物(XXX)溶解在乙醇、甲醇、含水二噁烷等中，在室温下与披钯碳等氢化催化剂一起在氢气氛中反应，可以得到目的化合物(XXXI)。
工序3-7将化合物(XXXI)溶解在甲醇、乙醇、乙腈等有机溶剂中，添加A4CHO或A4＝O(A4如前所述，A4＝O表示A4中的任意位置的碳是酮的化合物，例如2-乙酰基吡啶、四氢喹啉-8-酮等)和硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂，必要时调整溶液的pH，然后在-20℃至60℃下反应，可以得到目的化合物(XXXII)。
工序3-8将化合物(XXXII)溶解在氯仿、二氯甲烷等有机溶剂中，添加三氟乙酸，在-20℃至60℃下搅拌，可以得到目的化合物(Ic)(Ic表示上述(I)式中包含的化合物的一部分化合物)。
制造法例4 工序4-1将可以容易获得的已知的化合物(XXXIV)(z2如前所述，n3表示1-3的整数，R10表示甲基、乙基、苄基等，P2是Fmoc、Boc、Cbz等保护基)溶解在DMF等有机溶剂中，添加由H-D(D如前所述)表示的化合物，根据需要与HOBt、DMAP等催化剂一起添加WSCI盐酸盐、BOP、EEDQ等缩合剂，在-20℃至80℃下反应，可以得到目的化合物(XXXV)。
工序4-2选择性地除去化合物(XXXV)中的保护基P2，可以得到目的化合物(XXXVI)。例如，P2是Boc的场合，将化合物(XXXV)溶解在甲醇、乙醇等溶剂中，导入氯化氢气体，可以得到目的化合物(XXXVI)。
工序4-3将化合物(XXXVI)溶解在DMF等有机溶剂中，添加上述化合物(VII)，根据需要与HOBt、DMAP等催化剂一起添加WSCI盐酸盐、BOP、EEDQ等缩合剂，在-20℃至80℃下反应，就可以得到目的化合物(XXXVII)。
工序4-4
将化合物(XXXVII)中的COOR10换成CHO，可以得到目的化合物(XXXVIII)。例如，将化合物(XXXVII)置于THF等有机溶剂中，使用氢化铝锂等还原剂合成中间体醇，然后使用二甲基亚砜-草酰氯或二氯铬酸吡啶鎓等进行氧化，可以得到目的化合物(XXXVIII)。
工序4-5将化合物(XXXVIII)溶解在甲醇、乙醇、乙腈等有机溶剂中，添加A4-B2-NH2(A4和B2如前所述)和硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂，必要时调整溶液的pH，然后在-20℃至60℃下反应，可以得到目的化合物(XIII)。由该化合物(XIII)按照与制造法例1中的工序1-11同样的方法可以得到化合物(Ia)。
工序4-6将化合物(XXXVI)溶解在DMF等有机溶剂中，添加上述化合物(XVII)，根据需要与HOBt、DMAP等催化剂一起添加WSCI盐酸盐、BOP、EEDQ等缩合剂，在-20℃至80℃下反应，就可以得到目的化合物(XL)。
工序4-7将化合物(XL)中的COOR10换成CHO，可以得到目的化合物(XLI)。例如，将化合物(XL)置于THF等有机溶剂中，使用氢化铝锂等还原剂合成中间体醇，然后使用二甲基亚砜-草酰氯或二氯铬酸吡啶鎓等进行氧化，可以得到目的化合物(XLI)。
工序4-8将化合物(XLI)置于甲醇、乙醇、乙腈等有机溶剂中，添加A4-B2-NH2(A4和B2如前所述)和硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂，必要时调整溶液的pH，然后在-20℃至60℃下反应，可以得到目的化合物(XXI)。由该化合物(XXI)按照制造法例2的工序2-9和工序2-10中所述的方法可以得到化合物(Ib)。
制造法例5 工序5-1将可以容易获得的已知的化合物(VIII)(各取代基如前面所述)溶解在任意的醇溶剂R9-OH(R9是甲基、乙基、苄基等)中，根据需要与HOBt、DMAP等催化剂一起添加WSCI盐酸盐、BOP、EEDQ等缩合剂，在-20℃至80℃下反应，可以得到目的化合物(XLII)。
工序5-2选择性地除去化合物(XLII)的P2，可以得到目的化合物(XLIII)。例如，P2是Fmoc的场合，将化合物(XLII)溶解在DMF等有机溶剂中，与二乙胺、吗啉等有机碱一起在室温至100℃下反应，可以得到目的化合物(XLIII)。
工序5-3将化合物(XLIII)溶解在DMF等有机溶剂中，添加上述化合物(VII)，根据需要与HOBt、DMAP等催化剂一起添加WSCI盐酸盐、BOP、EEDQ等缩合剂，在-20℃至80℃下反应，可以得到目的化合物(XLIV)。
工序5-4
除去化合物(XLIV)的保护基P1和P3(例如，P1和P3是Boc的场合，将化合物(XLIV)溶解在甲醇、二噁烷等有机溶剂中，添加盐酸等无机酸或三氟乙酸等有机强酸即可将其除去)，然后在甲醇、乙醇、乙腈等有机溶剂中，添加A4CHO或A4＝O(A4如前所述，A4＝O表示A4中的任意位置的碳是酮的化合物，例如2-乙酰基吡啶、四氢喹啉-8-酮等)和硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂，必要时调整溶液的pH，然后在-20℃至60℃下反应，可以得到目的化合物(XLV)。
工序5-5将化合物(XLV)溶解在THF、DMF等有机溶剂中，与三乙胺、氢氧化钠水溶液等碱一起添加由P6-L1，P62O(P1是丁氧基羰基、苄氧基羰基等为代表的保护基)表示的保护化剂，在-10℃至100℃下反应，可以得到目的化合物(XLVI)。
工序5-6将化合物(XLVI)溶解在选自DMF、THF、甲醇、乙醇等中的1-2种有机溶剂中，添加氢氧化钠水溶液等碱性水溶液，在0℃至100℃下反应，可以得到目的化合物(XLVII)。
工序5-7将化合物(XLVII)溶解在DMF等有机溶剂中，添加由IH-D(D如前所述)表示的化合物，根据需要与HOBt、DMAP等催化剂一起添加WSCI盐酸盐、BOP、EEDQ等缩合剂，在-20℃至80℃下反应，可以得到目的化合物(XLVIII)。
工序5-8除去化合物(XLVIII)中的保护基P6，可以得到目的化合物(Ia)。例如，P6是Boc的场合，将化合物(XLVIII)溶解在甲醇、二噁烷等溶剂中，添加盐酸等无机酸或三氟乙酸等有机强酸，可以得到化合物(Ia)。
作为本发明的含氮化合物的例子，可以举出下列化合物。
(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№1](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((吡咯-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№2](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№3](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((咪唑-4-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№4](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((1-甲基吡咯-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№5](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№6](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((喹啉-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№7](2S)-2-((4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯基乙酰基)氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№8](2S)-2-(4-(2-(N-2-吡啶甲基氨基)乙基)苯甲酰氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№9](S)-2-(4-(2-(N-2-吡啶甲基氨基)乙基)苯甲酰氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№10](S)-2-(5-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)呋喃-2-基羰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№11](2S)-2-(2-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡啶-5-基羰基)氨基-5-((5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№12](2S)-2-(5-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡嗪-2-羰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№13](2S)-2-(5-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№14](2S)-2-(5-(N-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)噻吩-2-羰基氨基)-5-吡啶甲基氨基戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№15](2S)-2-(5-(N-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)噻吩-2-羰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№16](S)-2-(4-(8-喹啉基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№17](2S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸2-(3-吲哚基)乙基酰胺[化合物№18](2S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸2-(3-吲哚基)乙基酰胺[化合物№19](S)-2-(4-((咪唑-4-基甲基)氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((咪唑-4-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№20](S)-2-(4-((咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№21](S)-2-(4-((1-甲基吡咯-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((1-甲基吡咯-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№22](S)-2-(4-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№23](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基)丁酰基氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№24](2S)-2-(反-(4-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基甲基)环己基羰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№25](2S)-2-(4-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基甲基)萘甲酰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№26](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№27](S)-2-(4-((咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-((咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№28](S)-2-(4-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№29](S)-2-(4-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((1-甲基吡咯-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№30](S)-2-(4-((咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((1-甲基吡咯-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№31](S)-2-(4-((吡唑-3-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((1-甲基吡咯-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№32](S)-2-(4-((1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((1-甲基苯并咪唑-2-基)甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№33]
(S)-2-(4-((1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((1-甲基吡咯-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№34](S)-2-(4-((噻唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((1-甲基吡咯-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№35](S)-2-(4-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№36](S)-2-(4-((咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№37](2S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№38](2S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№39](S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№40](2S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№41](S)-2-((4-胍基甲基)苯甲酰基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№42]Nα-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-L-精氨酸1-萘甲基酰胺[化合物№43]Nα-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基)-L-精氨酸1-萘甲基酰胺[化合物№44]Nα-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基萘甲酰基)-L-精氨酸1-萘甲基酰胺[化合物№45]Nα-(2-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡啶-5-基羰基)-L-精氨酸1-萘甲基酰胺[化合物№46]Nα-(5-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)噻吩-2-基羰基)-L-精氨酸1-萘甲基酰胺[化合物№47]Nα-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基萘甲酰基)-1-精氨酸2-(3-吲哚基)乙基酰胺[化合物№48]Nα-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基萘甲酰基)-L-精氨酸(1’S)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺[化合物№49]Nα-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基萘甲酰基)-L-精氨酸(1’R)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺[化合物№50]Nα-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基萘甲酰基)-L-精氨酸4-十六烷基氨基苄基酰胺[化合物№51]Nα-(4-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基甲基)苯甲酰基)-L-精氨酸1-萘甲基酰胺[化合物№52]Nα-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲酰基)-L-精氨酸1-萘甲基酰胺[化合物№53](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№54](2S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-((8R)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№55](S)-2-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸(1’S)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺[化合物№56](S)-2-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸(1’S)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺[化合物№57](S)-2-(4-(1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸(1’R)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺[化合物№58](S)-2-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸(1’R)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺[化合物№59](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№60](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基)甲基苯甲酰基氨基)-4-(N-2-吡啶甲基氨基)丁酸1-萘甲基酰胺[化合物№61](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基)甲基苯甲酰基氨基)-3-(N-2-吡啶甲基氨基)丙酸1-萘甲基酰胺[化合物№62](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)癸酸1-萘甲基酰胺[化合物№63]
(2S)-2-(4-((5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-((5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№64](2S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№65](S)-2-(4-(3-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(3-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№66](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸3-(正丁氧基)丙基酰胺[化合物№67](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸四氢糠基酰胺[化合物№68](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸苯基酰肼[化合物№69](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸2-(3-吲哚基)乙基酰胺[化合物№70](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸(1-苄基哌嗪-4-基)酰胺[化合物№71](2S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸(1’S)-1’-(2-萘基)氨基羰基苯乙基酰胺[化合物№72](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸4-十六烷基氨基苄基酰胺[化合物№73](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸4-(N-(1，2，3，4-四氢-1，4-二羰基-酞嗪-6-基)-N-乙基氨基)丁基酰胺[化合物№74](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸2，4，6-三氯苯基酰肼[化合物№75](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸2-吡啶甲基酰胺[化合物№76](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸2-(N，N-二乙氨基)乙基酰胺[化合物№77](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸3-(吗啉-1-基)丙基酰胺[化合物№78](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸2-(N，N-甲氨基)乙基酰胺[化合物№79](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸4-(2，4-二叔戊基苯氧基)丁基酰胺[化合物№80](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸3-氨基丙基酰胺[化合物№81](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸5-吲哚酰胺[化合物№82](2S)-2-(2-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡啶-5-基羰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№83](2S)-2-(2-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡啶-5-基羰基)氨基-5-((1-甲基-咪唑-2-基)甲基氨基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№84](2S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№85]Nα-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-L-精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№86](2 S)-2-(4-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基-5-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№87](2S)-2-(2-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡啶-5-基羰基)氨基-5-(N-甲基吡咯-2-基甲基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№88]Nα-(4-(N-(1-甲基咪唑-2-基)甲基氨基甲基)-1-萘羰基)-L-精氨酸2-(1-萘基)异丙基酰胺[化合物№89]Nα-(2-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡啶-5-基羰基)-L-精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№90](2S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№91](2S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸2-(3-吲哚基)乙基酰胺[化合物№92]Nα-4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基-NG-硝基精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№93](2R)-2-(4-(N-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№94]Nα-4-(N-2-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基-L-精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№95](2S)-2-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№96]Nα-(4-((N-(1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基)甲基)萘基-1-羰基)-L-精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№97]Nα-(4-((咪唑-2-基甲基)氨基)甲基)萘基-1-羰基)-L-精氨酸(1’S)-N-甲基-N-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺[化合物№98]Nα-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基)-L-精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№99]Nα-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘-1-羰基)-L-精氨酸-D-3-(1-萘基)丙氨酸甲基酯[化合物№100]Nα-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘-1-羰基)-L-精氨酸-D-3-(1-萘基)丙氨酸[化合物№101](2S)-2-(8-2-吡啶甲基氨基甲基喹啉-5-羰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№102]Nα-(4-((咪唑-2-基甲基)氨基)甲基)萘-1-羰基)L-精氨酸N-甲基-1-萘基甲基酰胺[化合物№103](2S)-2-(4-(2-吡啶基)氨基甲基萘-1-羰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘基甲基酰胺[化合物№104](2S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘-1-羰基)氨基-5-((8S)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘基甲基酰胺[化合物№105]
(2S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№106](2S)-2-(4-((N-1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№107](2S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基-5-(咪唑-2-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№108](2S)-2-(4-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基-5-(吡啶-2-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№109](S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-(4，5-二氢咪唑-2-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№110](S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-(嘧啶-2-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№111](S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-(3，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№112](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-(4，5-二氢咪唑-2-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№113](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-(嘧啶-2-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№114](S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-(3，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№115](S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№116](S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸正十二烷基酰胺[化合物№117](S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸3，5-双三氟甲基苄基酰胺[化合物№118](S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸(+)-脱氢枞酸基酰胺[化合物№119](S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸2，3-二氯苄基酰胺[化合物№120](S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸2-辛基酰胺[化合物№121](S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸3-(3-吲哚基)-2-丙基酰胺[化合物№122](S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸2，2-二苯乙基酰胺[化合物№123](S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸4-叔丁基环己基酰胺[化合物№124](S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸2，4-二氯苄基酰胺[化合物№125](S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸二苯甲基酰胺[化合物№126](S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸3-氯苄基酰胺[化合物№127](S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸2-(4-甲氧基苯基)乙基酰胺[化合物№128](S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸(4-(4-甲基苯基)氧基)苯基酰胺[化合物№129](S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸1-(1，2，3，4-四氢萘基)酰胺[化合物№130]本发明是关于以上述化合物或其可药用的盐作为有效成分的抗病毒药。
本发明的抗病毒药或其盐可以用于病毒性疾病例如爱滋病等的治疗或预防。
将本发明的抗病毒药或其盐每日2次、连续4天对ICR系小鼠腹腔内给药(50mg/kg)，5天后完全没有观察到死亡例，由此可以看出该抗病毒药没有急性毒性。
另外，也可以按照每日每1kg体重0.1-500mg、优选的是1-100mg分1次或数次给药。给药形式最好是经口给药，但不限于这种方式。非经口给药时，例如可以适当选择注射、经皮、肠内给药等。上述给药量可以根据患者的症状适当改变。
经口给药时的剂型，可以在本发明的抗病毒药或其盐中添加1种或1种以上药学上允许的添加剂，例如制成散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂或经口用液剂等。作为添加剂例如可以举出硬脂酸镁、滑石、乳糖、糊精、淀粉类、甲基纤维素、脂肪酸甘油酯类、水、丙二醇、聚乙二醇类、醇、结晶纤维素、羟丙基纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素类、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、硬脂酸钙等。另外，根据需要还可以添加着色剂、稳定化剂、防腐剂、pH调节剂、等渗化剂、溶解助剂和/或无痛化剂等。颗粒剂、片剂或胶囊剂也可以用包衣基剂例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯等包衣。在一次给药量中最好是含有本发明的抗病毒药0.1-500mg、优选的是1-100mg。
下面举出实施例具体地说明本发明的抗病毒药的制备方法。
实施例1(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№1]的制造实施例1-14-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物VI-1)的合成将市售的2-吡啶甲基胺1.08g i溶解在DMF22.5ml中，添加三乙胺1.55ml，冷却至0℃。用10分钟向该溶液中滴加在DMF7.5ml中溶解二叔丁基二碳酸酯2.52ml形成的溶液。升温至室温，搅拌2小时后减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱(30g、氯仿)提纯残渣，得到黄色液体1.71g。
取1.199g该液体溶解在THF6ml中，将氢化钠(60％石蜡混合物)46.1mg悬浮于其中。在室温下搅拌15分钟后，添加市售的4-溴甲基苯甲酸甲酯，进一步搅拌2天。反应结束后用1mol/l盐酸水溶液将pH调整为5-7，浓缩。加入40ml氯仿，用水洗涤，浓缩，用硅胶柱色谱(6g、氯仿/乙酸乙酯＝10/l)提纯残渣，得到淡黄色深状标题化合物2.21g。
MS(Fab，pos.)m/z＝357[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.45(9H，s)，3.91(3H，s)，4.47(1H，brs)，4.52(1H，brs)，4.60(2H，s)，7.17(1H，dd，J＝7.6，4.1Hz)，7.2-7.4(3H，m)，7.65(1H，t，J＝7.6Hz)，8.52(1H，d，J＝4.1Hz).
实施例1-24-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酸(化合物VII-1)的合成在实施例1-1得到的化合物200.6mg中添加甲醇2ml、THF2ml和1mol/l氢氧化钠水溶液2ml，室温下搅拌1天。反应结束后馏去溶剂，添加水5ml。滴加1mol/l盐酸水溶液使之成为pH＝3。滤取析出的结晶，干燥后得到无色结晶的标题化合物123.2mg。
MS(Fab，pos.)m/z＝343[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.35and1.54(9H，brs)，4.41(1H，brs)，4.51(2H，s)，4.58(1H，brs)，7.2-7.4(4H，m)，7.77(1H，td，J＝7.6，1.8Hz)，8.52(1H，dd，J＝4.9，1.7Hz)，12.9(1H，s).
实施例1-3Nα-4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基-Nδ-Cbz-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XI-1)的合成将市售的Nα-Fmoc-Nδ-Cbz-L-鸟氨酸3.00g溶解在DMF60ml中，依次添加HOBt1.24g、WSCI盐酸盐1.77g和1-萘甲基胺1.48ml，在室温下搅拌13小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，添加1mol/l盐酸水溶液萃取，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗净有机层，馏去溶剂，得到黄白色固体状粗产物4.44g。将其溶解在DMF150ml中，添加二乙胺10ml，室温下搅拌6小时。反应结束后馏去溶剂，用真空泵干燥，得到浅黄白色固体状粗产物4.21g。将其溶解在DMF140ml，添加WSCI盐酸盐1.77g和实施例1-2中得到的化合物2.10g，在室温下搅拌21.5小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(500g、氯仿/甲醇＝40/1-15/1)提纯残渣，得到浅橙色半固体状标题化合物4.25g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝730[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.31and1.38(9H，2s)，1.44-1.54(2H，m)，1.73-1.77(2H，m)，2.89-3.03(2H，m)，4.40(1H，brs)，4.47-4.51(3H，m)，4.56(1H，brs)，4.75(2H，d，J＝5.7Hz)，4.98(2H，s)，7.20-7.37(9H，m)，7.45-7.47(2H，m)，7.51-7.54(2H，m)，7.76-7.80(1H，m)，7.83-7.85(1H，m)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.94-7.95(2H，m)，8.05-8.06(1H，m)，8.46(1H，d，J＝8.1Hz)，8.50-8.52(2H，m).
实施例1-4Nα-4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XII-1)的合成将实施例1-3得到的化合物4.25g溶解在甲醇100ml中，添加10％Pd-C4.25g，在常压的氢气氛中搅拌4.5小时。反应结束后用水合无定型硅藻土过滤，馏去溶剂，用硅胶柱色谱(200g、氯仿/甲醇＝12/1-4/1)提纯所得到的残渣，得到白色结晶的标题化合物2.22g(64.0％)。
MS(FAB，Pos.)m/z＝596[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.31and1.38(9H，2s)，1.59-1.64(2H，m)，1.76-1.88(2H，m)，2.75-2.79(2H，m)，4.40(1H，s)，4.49(2H，brs)，4.52-4.57(2H，m)，4.77(2H，d，J＝5.4Hz)，7.21-7.23(1H，m)，7.26-7.36(3H，m)，7.46-7.47(2H，m)，7.49-7.56(2H，m)，7.77-7.80(1H，m)，7.84-7.86(1H，m)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，7.94-7.96(1H，m)，8.05-8.07(1H，m)，8.52(1H，m)，8.56(1H，m)，8.60(1H，t，J＝5.6Hz).
实施例1-5(S)-2-(4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-((咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺(化合物XIII-1)的合成将实施例1-4得到的化合物60.0mg溶解在无水甲醇2.2ml中，添加2-咪唑羧基醛10.2mg，室温下搅拌1小时。馏去溶剂后添加无水甲醇1.2ml，冷却至0℃。然后添加硼氢化钠7.6mg，在室温下搅拌1.5小时。浓缩反应液，用硅胶柱色谱(6g、氯仿/甲醇＝20/1-9/1)提纯所得到的残渣，得到白色结晶的标题化合物46.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝676[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.45and1.47(9H，2s)，1.92-2.22(4H，m)，2.66-2.74(2H，m)，3.71-3.81(2H，m)，4.46-4.55(2H，m)，4.57(2H，brs)，4.68(1H，d，J＝4.5Hz)，4.72-4.75(1H，m)，4.82-4.86(1H，m)，4.99-5.03(1H，m)，6.88(2H，s)，6.99(2H，s)，7.18-7.26(3H，m)，7.29-7.31(1H，m)，7.40-7.53(4H，m)，7.63-7.69(3H，m)，7.80-7.81(1H，m)，7.85-7.86(1H，m)，7.86-7.88(1H，m)，8.00-8.02(1H，m)，8.12(1H，brs)，8.52(1H，brs).
实施例1-6(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№1]的合成将实施例1-5得到的化合物45.0mg溶解在甲醇0.9ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷溶液0.9ml，室温下搅拌4.5小时。浓缩反应液，用硅胶柱色谱(3.4g、氯仿/甲醇＝1/1)提纯所得到的残渣，然后将该化合物溶解在1mol/l盐酸水溶液1.5ml，馏去水，得到白色固体状标题化合物的盐酸盐35.3mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝576[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.75-1.91(4H，m)，3.07-3.17(2H，m)，4.30(4H，brs)，4.48(2H，brs)，4.55-4.59(1H，m)，4.59(2H，d，J＝4.9Hz)，7.44-7.47(3H，m)，7.52-7.57(3H，m)，7.66(2H，d，J＝8.6Hz)，7.72(2H，brs)，7.83-7.96(3H，m)，8.00(2H，d，J＝8.5Hz)，8.05-8.07(1H，m)，8.65-8.73(3H，m)，9.84(2H，brs)，10.10(1H，brs).
实施例2(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((吡咯-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№2]的合成实施例2-1(S)-2-(4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-((吡咯-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺(化合物XIII-2)的制造将实施例1-4得到的化合物82.4mg溶解在无水甲醇1.6ml中，添加吡咯-2-羧基醛14.5mg，室温下搅拌15小时。馏去溶剂后添加无水甲醇1.6ml，冷却至室温。然后添加硼氢化钠10.5mg，在室温下搅拌2小时。浓缩反应液，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝8/1)提纯所得到的残渣，得到白色结晶的标题化合物55.6mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝675[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.44and1.47(9H，2s)，1.57-2.00(4H，m)，2.70-2.78(2H，m)，3.66-3.81(2H，m)，4.45-4.49(2H，m)，4.57(2H，brs)，4.74-4.75(1H，m)，4.83-4.87(1H，m)，4.99-5.02(1H，m)，4.99-5.02(1H，m)，6.00(1H，brs)，6.05-6.07(1H，m)，6.67(1H，brs)，7.17-7.24(3H，m)，7.28-7.36(3H，m)，7.41-7.54(5H，m)，7.64-7.68(3H，m)，7.80-8.82(1H，m)，7.87-7.88(1H，m)，7.98(1H，m)，8.01-8.03(1H，m)，8.52-8.53(1H，m).
实施例2-2(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((吡咯-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№2]的合成将实施例2-1得到的化合物55.6mg溶解在甲醇1.1ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷溶液1.1ml，室温下搅拌3.5小时。浓缩反应液，用硅胶柱色谱(8g、氯仿/甲醇＝1/1)提纯所得到的粗产物，然后将该化合物溶解在1mol/l盐酸水溶液1.1ml中，馏去水，得到浅橙色固体状的标题化合物的盐酸盐49.8mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝575[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.70-1.91(4H，mm)，2.83-2.86(2H，m)，4.04-4.06(2H，m)，4.29(4H，m)，4.52-4.56(1H，m)，4.75-4.77(2H，d，J＝4.9Hz)，6.01-6.02(1H，m)，6.17-6.18(1H，m)，6.81-6.83(1H，m)，7.44-7.49(3H，m)，7.52-5.58(3H，m)，7.66-7.68(2H，m)，7.84-8.07(6H，m)，8.65-8.73(3H，m)，9.20(1H，brs)，9.91(1H，brs)，11.08(1H，s).
实施例3(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№3]的制造实施例3-1(S)-2-(4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺(化合物XIII-3)的合成将实施例1-4合成的化合物100mg溶解在无水甲醇2ml中，添加1-甲基-2-咪唑羧基醛20.3mg，室温下搅拌5小时。馏去溶剂后添加无水甲醇2m1，冷却至0℃。然后添加硼氢化钠12.7mg，在室温下搅拌3小时。浓缩反应液，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝12/1)提纯所得到的残渣，得到白色结晶的标题化合物77.4mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝690[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.31and1.38(9H，2s)，1.43-1.52(2H，m)，1.74-1.81(2H，m)，3.38(3H，s)，4.40(1H，m)，4.45-4.56(6H，m)，4.74-4.47(2H，m)，5.23(1H，m)，6.71-6.75(2H，m)，7.01-7.07(2H，m)，7.22-7.46(4H，m)，7.51-7.55(2H，m)，7.76-7.80(1H，m)，7.83-7.88(3H，m)，7.93-7.95(1H，m)，8.05-8.07(1H，m)，8.50-8.56(3H，m).
实施例3-2(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№3]的合成将实施例3-1得到的化合物75.9mg溶解在甲醇1.5ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷溶液1.5ml，室温下搅拌9小时。浓缩反应液，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝1/1)提纯所得到的残渣，然后将该化合物溶解在1mol/l盐酸水溶液1.5ml中，馏去水，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐19.6mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝590[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.77-1.91(4H，m)，3.09-3.17(2H，m)，3.95(3H，s)，4.29(4H，br)，4.52-4.59(3H，m)，4.76-4.77(2H，m)，7.44-7.48(3H，m)，7.52-7.57(3H，m)，7.65-7.67(2H，m)，7.71-7.74(2H，m)，7.83-8.08(6H，m)，8.65-8.66(1H，m)，8.70-8.75(2H，m)，9.88(1H，br)，10.09(1H，br).
实施例4(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((咪唑-4-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№4]的制造实施例4-12-(4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-((咪唑-4-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺(化合物XIII-4)的合成将实施例1-4合成的化合物100mg溶解在无水甲醇2ml中，添加4(5)-咪唑羧基醛17.7mg，室温下搅拌5小时。馏去溶剂后添加无水甲醇2ml，冷却至0℃。然后添加硼氢化钠12.7mg，在室温下搅拌3小时。浓缩反应液，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝3/1)提纯所得到的残渣，得到白色结晶的标题化合物86.6mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝676[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.31and1.38(9H，2s)，1.51-1.55(2H，m)，1.77-1.81(2H，m)，2.64-2.65(2H，m)，3.32(2H，m)，3.65(2H，br)，4.40-4.56(5H，m)，4.75-4.76(2H，m)，7.20-7.35(4H，m)，7.44-7.55(5H，m)，7.76-7.80(1H，m)，7.83-7.88(3H，m)，7.91-7.95(1H，m)，8.05-8.07(1H，m)，8.52(1H，d，J＝4.1Hz)，8.56(2H，br).
实施例4-2(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((咪唑-4-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№4]的合成将实施例4-1得到的化合物84.6mg溶解在甲醇1.7ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷溶液1.7ml，室温下搅拌9小时。浓缩反应液，用硅胶柱色谱(7g、氯仿/甲醇＝1/1)提纯所得到的粗产物，然后将该化合物溶解在1mol/l盐酸水溶液1.7ml中，馏去水，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐52.8mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝576[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.74-1.91(5H，m)，2.95(2H，br)，4.25-4.30(6H，m)，4.54-4.19(3H，m)，4.76-4.77(2H，d，J＝5.6Hz)，7.45-7.48(3H，m)，7.49-7.60(4H，m)，7.66-7.68(2H，m)，7.82-8.08(7H，m)，8.65-8.76(3H，m)，9.14(1H，m)，9.82-9.92(2H，m).
实施例5(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((1-甲基吡咯-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№5]的制造实施例5-1(S)-2-(4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-((1-甲基吡咯-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺(化合物XIII-5)的合成将实施例1-4合成的化合物100mg溶解在无水甲醇2ml中，添加1-甲基-2-吡咯羧基醛20.4μl，室温下搅拌13.5小时。馏去溶剂后添加无水甲醇2ml，冷却至0℃。然后添加硼氢化钠12.7mg，在室温下搅拌3小时。浓缩反应液，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝8/1)提纯所得到的残渣，得到白色结晶的标题化合物38.3mg(33.1％)。
MS(FAB，Pos.)m/z＝576[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.31and1.38(9H，2s)，1.49-1.55(2H，m)，1.73-1.91(2H，m)，3.54(3H，s)，3.64(2H，br)，4.36-4.56(4H，m)，4.71-4.80(2H，m)，5.86-5.89(2H，m)，6.62(1H，br)，7.29-7.35(4H，m)，7.44-7.55(4H，m)，7.76-7.80(1H，m)，7.83-7.88(4H，m)，7.94-7.96(1H，m)，8.06-8.07(1H，m)，8.50-8.54(3H，m).
实施例5-2(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((1-甲基吡咯-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№5]的合成将实施例5-1得到的化合物36.3mg溶解在甲醇1ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷溶液1ml，室温下搅拌2小时。浓缩反应液，用硅胶柱色谱(5g、氯仿/甲醇＝3/1)提纯所得到的残渣，然后将该化合物溶解在1mol/l盐酸水溶液1ml中，馏去水，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐41.1mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝589[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.73-1.88(4H，m)，2.91(2H，m)，3.65(3H，s)，4.07-4.09(2H，m)，4.29(4H，br)，4.53-4.57(1H，m)，4.76(2H，d，J＝5.8Hz)，5.97-5.99(1H，m)，6.23-6.24(1H，m)，6.78(1H，m)，7.44-7.45(3H，m)，7.46-7.59(5H，m)，7.67(2H，d，J＝8.3Hz)，7.84-8.08(6H，m)，8.65-8.75(3H，m)，9.08(1H，m)，9.93(1H，br).
实施例6(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№6]的合成实施例6-12-(4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-((1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺(化合物XIII-6)的合成将实施例1-4合成的化合物50.3mg溶解在无水甲醇1ml中，添加1-甲基-2-甲酰基苯并咪唑16.1mg，室温下搅拌1.5小时。馏去溶剂后添加无水甲醇1ml和醋酸1滴，冷却至0℃。然后添加硼氢化钠14.2mg，在室温下搅拌0.5小时。浓缩反应液，用硅胶柱色谱(2.5g、氯仿/甲醇＝15/1)提纯所得到的残渣，得到白色结晶的标题化合物31.3mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝740[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.43and1.44(9H，2s)，1.52-1.63(1H，m)，1.65-1.78(1H，m)，1.89-2.01(2H，m)，2.68-2.83(2H，m)，3.58(3H，s)，3.75(1H，d，J＝14.6Hz)，3.81(1H，d，J＝14.6Hz)，4.41and4.44(2H，2s)，4.52and4.55(2H，2s)4.69-4.75(1H，m)，4.85(1H，dd，J＝14.6，5.1Hz)，4.98(1H，dd，J＝14.6，5.6Hz)，7.10-7.35(7H)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.43-7.51(2H，m)，7.52-7.60(1H，m)，7.69-7.78(7H，m)，7.80-7.83(1H，m)，7.99-8.01(1H，m)，8.53(1H，ddd，J＝4.9，2.0，1.0Hz).
实施例6-2(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№6]的合成将实施例6-1得到的化合物28.7mg溶解在甲醇0.3ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷溶液0.5ml，室温下搅拌2.5小时。浓缩反应液，将所得到的残渣由氯仿/甲醇中再沉淀，得到浅黄色固体状的标题化合物的盐酸盐19.0mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝640[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.79-1.96(4H，m)，3.12-3.22(2H，m)，3.99(3H，s)，4.32(4H，brs)，4.53-4.62(1H，m)，4.67(2H，s)，4.77(1H，d，J＝5.6Hz)，7.41-7.62(8H，m)，7.68(2H，d，J＝7.8Hz)，7.69(1H，d，J＝7.6Hz)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，7.80-7.89(2H，m)，7.94-7.97(2H，m)，8.00(2H，d，J＝7.8Hz)，8.07(1H，d，J＝7.8Hz)，8.68(1H，d，J＝4.2Hz)，8.74(1H，d，J＝8.5Hz)，8.75-8.78(1H，m)，10.10(4H，brs).
实施例7(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((喹啉-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№7]的合成实施例7-12-(4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-((喹啉-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺(化合物XIII-7)的合成将实施例1-4合成的化合物50.3mg溶解在无水甲醇1ml中，添加2-喹啉醛15.8mg，室温下搅拌1.5小时。馏去溶剂后添加无水甲醇1ml和醋酸1滴，冷却至0℃。然后添加硼氢化钠14.2mg，在室温下搅拌0.5小时。浓缩反应液，用硅胶柱色谱(2.5g、氯仿/甲醇＝15/1)提纯所得到的残渣，得到浅黄色泡状的标题化合物12.9mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝737[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.42(9H，s)，1.61-1.73(1H，m)，1.73-1.83(1H，m)，1.79-1.89(1H，m)，2.16-2.22(1H，m)，2.68-2.77(1H，m)，2.78-2.84(1H，m)，3.74(1H，d，J＝15.1Hz)，3.79(1H，d，J＝15.1Hz)，4.37and4.38(2H，2s)，4.46and4.50(2H，2s)，4.77-4.81(1H，m)，4.88(1H，dd，J＝14.5，5.2Hz)，4.94(1H，dd，J＝14.5，5.4Hz)，7.00-7.20(4H，m)，7.21-7.28(？H，m)，7.30(1H，d，J＝6.6Hz)，7.43-7.49(3H，m)，7.57-7.66(4H，m)，7.69(1H，d，J＝8.3Hz)，7.73(1H，d，J＝7.8Hz)，7.77-7.82(1H，m)，7.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.97(1H，d，J＝8.1Hz)，8.00-8.02(1H，m)，8.38-8.44(1H，m)，8.53(1H，ddd，J＝4.9，2.0，1.0Hz).
实施例7-2(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((喹啉-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№7]的合成将实施例7-1得到的化合物10.6mg溶解在甲醇0.2ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷溶液0.2ml，在室温下搅拌1.5小时。浓缩反应液，将所得到的残渣与甲醇共沸，除去过剩的盐酸，得到浅黄色固体状的标题化合物的盐酸盐10.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝637[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.79-1.97(4H，m)，3.07-3.15(2H，m)，4.31(4H，brs)，4.49-4.56(2H，m)，4.57-4.65(1H，m)，4.77(1H，d，J＝5.6Hz)，7.42-7.58(5H，m)，7.64-7.75(5H，m)，7.82-7.89(2H，m)，7.93-7.98(2H，m)，8.01(2H，d，J＝8.1Hz)，8.03-8.10(3H，m)，8.48(1H，d，J＝8.5Hz)，8.68(1H，d，J＝4.9Hz)，8.74-8.76(2H，m)，9.54(2H，brs)，10.05(2H，brs).
实施例8(2S)-2-((4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯基乙酰基)氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№8]实施例8-14-溴甲基苯乙酸甲酯(化合物IV-1)的合成将市售的4-溴甲基苯乙酸505.0mg溶解在甲醇5ml和四氢呋喃5ml中，向该溶液中滴加2mol/l三甲基甲夺烷基重氮甲烷溶液1.31ml。滴加完毕后搅拌1小时，滴入乙醇直至溶液的浅黄色消失。馏去溶剂，溶解在氯仿中，然后用1mol/l盐酸、1mol/l氢氧化钠、水溶液饱和食盐水，洗净用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱(25g、乙烷/乙酸乙酯＝5/1)提纯残渣，得到无色固体状标题化合物447.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝243，245[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝3.63(2H，s)，3.70(3H，s)，4.49(2H，s)，7.25-7.28(2H，m)，7.34-7.38(2H，m).
实施例8-24-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯乙酸甲酯(化合物V-1)的合成将市售的2-吡啶甲基胺92.9mg溶解在DMF2ml中，添加碳酸钾56.5mg向该溶液中添加实施例8-1得到的化合物100.8mg，在室温下搅拌1小时。反应结束后浓缩，将残渣溶解在氯仿中。用蒸馏水将其，洗净用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱(5.5g、氯仿/甲醇＝15/1)提纯残渣，得到无色油状的标题化合物73.2mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝271[M+1]+1H-NMR(500MEz，CDCl3)δ＝1.85(2H，brs)，3.62(2H，s)，3.69(3H，s)，3.83(2H，s)，3.92(2H，s)，7.15-7.18(1H，m)，7.23-7.27(3H，m)，7.30-7.36(3H，m)，7.64(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，8.56(1H，ddd，J＝5.1，1.7，1.0Hz).
实施例8-34-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯乙酸甲酯(化合物VI-2)的合成将实施例8-2得到的化合物66.5mg溶解在DMF中，添加三乙胺41.5μl和二叔丁基二碳酸酯84.8μl，在室温下搅拌1小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(2.5g、氯仿)提纯残渣，得到无色液体状标题化合物86.2mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝371[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.42and1.49(9H，2s)，3.61(2H，s)，3.70(3H，s)，4.38，4.47，4.48and4.57(4H，4s)，7.16-7.39(6H，m)，7.65(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，8.53(1H，d，J＝4.4Hz).
实施例8-44-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯乙酸(化合物VII-2)的合成将实施例8-3得到的化合物83.2mg溶解在TFH0.8ml和甲醇0.8ml中，添加1当量氢氧化钠水溶液0.8ml，在室温下搅拌35分钟。反应结束后馏去溶剂，溶解在蒸馏水中。向其中添加1mol/l盐酸水溶液水溶液使pH达到3-4用氯仿萃取沉淀的油状物，用饱和食盐水洗净，然后用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，真空干燥，得到无色油状的标题化合物78.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝357[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.42and1.49(9H，2s)，3.63(2H，s)，4.45，4.53and4.55(4H，4s)，7.14-7.28(6H，m)，7.71(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，8.58(1H，d，J＝4.4Hz).
实施例8-5Nα-Fmoc-Nδ-Cbz-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物IX-1)的合成将市售的Nα-Fmoc-Nδ-Cbz-L-鸟氨酸501.8mg溶解在DMF10ml中，添加HOBt177.8mg、WSCI盐酸盐311.4mg和1-萘甲基胺0.165mg，在室温下搅拌12小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解氯仿中。添加1mol/l盐酸水溶液萃取，然后用1mol/l氢氧化钠水溶液洗净有机层，馏去溶剂，得到白色固体状的标题化合物620mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝628[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.35-1.57(2H，m)，1.39(9H，s)，1.68-1.95(2H，m)，2.96-3.07(2H，m)，4.17(2H，d，J＝6.1Hz)，4.48(1H，td，J＝8.3，5.1Hz)，4.75(2H，d，J＝5.6Hz)，4.98(2H，s)，7.23-7.39(8H，m)，7.40-7.51(3H，m)，7.51-7.59(2H，m)，7.80-7.92(3H，m)，7.92-7.98(1H，m)，8.01-8.06(1H，m)，8.43(1H，d，J＝7.8Hz)，8.51(1H，t，J＝5.6Hz).
实施例8-6Nδ-Cbz-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物X-1)的合成将实施例8-5得到的化合物122.8mg溶解在DMF2.6ml中，添加二乙胺0.26ml，在室温下搅拌2小时。反应结束后减压馏去溶剂，然后真空干燥，得到标题化合物133.5mg。MS(FAB，Pos.)m/z＝406[M+1]+实施例8-7Nα-4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯乙酰基-Nδ-Cbz-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XI-2)的合成将实施例8-6得到的化合物133.5mg溶解在DMF1.36ml中，添加WSCI盐酸盐54.6mg、HOBt28.2mg和实施例8-4得到的化合物68.0mg，在室温下搅拌17小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸水溶液、1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层，然后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(3.5g、氯仿/甲醇＝25/1)提纯所得到的残渣，得到白色固体状的标题化合物112.3mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝744[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.2-1.5(2H，m)，1.30and1.40(9H，2s)，1.50-1.57(1H，m)，1.63-1.70(1H，m)，2.94-2.98(2H，m)，3.47(2H，s)，4.28-4.32(1H，m)，4.35，4.38，4.42and4.46(4H，4s)，4.71(1H，dd，J＝15.2，5.9Hz)，4.76(1H，dd，J＝15.2，5.9Hz)，4.99(2H，s)，7.13-7.21(5H，m)，7.25-7.39(7H，m)，7.40-7.44(2H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.77(1H，td，J＝7.8，2.0Hz)，7.82-7.86(1H，m)，7.91-7.96(1H，m)，8.01-8.04(1H，m)，8.30-8.33(1H，m)，8.49-8.55(2H，m).
实施例8-8(2S)-2-(4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯乙酰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘甲基酰胺(化合物XIII-8)的合成将实施例8-7得到的化合物34.9mg溶解在二噁烷/水(＝8/2)溶液1.75ml中，添加10％披杷碳37.9mg，在室温和氢气氛中搅拌2.5小时。反应结束后用水合无定型硅藻土过滤除去触媒，减压馏去溶剂。将其溶解在甲醇0.6ml中，添加按Journal of MedicinaalChemistry，vol.20，No.10，pp1351-1354(1977)中记载的方法合成的5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮13.6mg和氰基硼氢化钠6.6mg，用醋酸将pH调整为4-5。在室温下搅拌2天，反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(3g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯所得到的残渣，得到白色泡状的标题化合物21.4mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝741[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.30and1.40(9H，2s)，1.48-1.80(6H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.70-3.00(4H，m)，3.48(2H，s)，4.0-4.2(1H，br)，4.30-4.52(5H，m)，4.69-4.80(2H，m)，7.14-7.24(5H，m)，7.27-7.30(2H，m)，7.41-7.45(2H，m)，7.51-7.55(2H，m)，7.58-7.63(2H，m)，7.77(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，7.83-7.86(1H，m)，7.92-7.96(1H，m)，8.02-8.05(1H，m)，8.38(1H，d，J＝6.1Hz)，8.44(1H，brs)，8.51(1H，d，J＝4.9Hz)，8.57(1H，t，J＝5.6Hz).
实施例8-9(2S)-2-((4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯基乙酰基)氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№8]的合成将实施例8-8得到的化合物18.0mg溶解在甲醇0.2ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(1.0g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯所得到的残渣。向其中添加盐酸水溶液后浓缩，用水共沸并用乙醚洗净固体，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐14.4mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝641[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.55-1.82(5H，m)，1.82-1.93(1H，m)，1.97-2.02(1H，m)，2.24-2.32(1H，m)，2.78-2.83(2H，m)，2.85-2.97(1H，m)，3.01-3.13(1H，m)，3.55(H，d，J＝14.7Hz)，3.58(1H，d，J＝14.7Hz)，4.20(2H，s)，4.29(2H，s)，4.29-4.40(2H，m)，4.68-4.78(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.37-7.40(4H，m)，7.52-7.57(3H，m)，7.68(1H，d，J＝7.8Hz)，7.84(1H，d，J＝7.6Hz)，7.90(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，7.92(1H，d，J＝8.1Hz)，8.03-8.07(1H，m)，8.47-8.53(2H，m)，8.64-8.69(2H，m)，9.12(2H，brs)，9.72(2H，brs).
实施例9；(2S)-2-(4-(2-(N-2-吡啶甲基氨基)乙基)苯甲酰氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№9]的制造实施例9-14-溴乙基苯甲酸甲酯(化合物IV-2)的合成将市售的4-溴乙基苯甲酸997.9mg溶解在甲醇30ml中。向该溶液中添加WSCI盐酸盐1.2527g和HOBt598.5mg，在60℃下搅拌24小时。反应结束后馏去溶剂，溶解在氯仿中，然后用1mol/l盐酸、1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱提纯所得到的残渣，得到无色固体状标题化合物829.5mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝243，245[M+1]+1H-NMR(60MHz，CDCl3)δ＝3.0-3.5(2H，m)，3.5-3.9(2H，m)，3.91(3H，s)，7.1-7.4(2H，m)，7.8-8.1(2H，m).
实施例9-24-(2-(2-吡啶甲基氨基)乙基)苯甲酸甲酯(化合物V-2)的合成将市售的2-吡啶甲基胺0.625ml溶解在甲苯15ml中，添加二异丙基乙胺0.715ml。向该溶液中添加实施例9-1得到的化合物499.7mg，在80℃下搅拌2天。反应结束后加入甲苯，用蒸馏水、饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(25g、氯仿/甲醇＝25/1)提纯所得到的残渣，得到浅茶色油状的标题化合物400.1mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝271[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝2.88-2.97(4H，m)，3.91(3H，s)，3.93(2H，s)，7.16(1H，ddd，J＝7.6，4.9，1.2Hz)，7.24-7.30(3H，m)，7.63(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，8.54(1H，ddd，J＝4.9，1.7，1.0Hz).
实施例9-34-(2-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基)乙基)苯甲酸甲酯(化合物VI-3)的合成将实施例9-2得到的化合物59.5mg溶解在DMF1.2ml中，添加三乙胺30.9μl和二叔丁基二碳酸酯50.5μl，在室温下搅拌100分钟。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(3g、氯仿/乙酸乙酯＝1/1)提纯所得到的残渣，得到无色油状的标题化合物60.6mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝371[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.40and1.46(9H，2s)，2.85and2.93(2H，2t，J＝7.4Hz)，3.48and3.56(2H，2t，J＝7.4Hz)，3.90(3H，s)，4.43and4.54(2H，2s)，7.16-7.24(2H，m)，7.26(2H，brs)，7.64(1H，td，J＝7.8，1.7Hz)，7.94(2H，d，8.5Hz)，8.53(1H，ddd，J＝4.9，1.7，1.0Hz).
实施例9-44-(2-(N-Boc-2-吡啶甲基氨基)乙基)苯甲酸(化合物VII-3)的合成将实施例9-3得到的化合物446.1mg溶解在THF4.5ml和甲醇4.5ml中，添加1mol/l氢氧化钠水溶液4.5ml，在室温下搅拌5小时。反应结束后馏去溶剂，溶解在蒸馏水中。向其中添加1mol/l盐酸水溶液使pH成为3-4。用氯仿萃取沉淀的油状物，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，真空干燥，得到白色固体状的标题化合物432.2mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝357[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.26and1.32(9H，2s)，2.82-2.90(2H，m)，3.43-3.53(2H，m)，4.39and4.44(2H，2s)，7.20(1H，d，J＝7.9Hz)，7.24-7.35(3H，m)，7.76(1H，td，J＝7.6，1.8Hz)，7.86(2H，d，J＝8.1Hz)，8.51(1H，brs)，12.85(1H，brs).
实施例9-5Nα-4--(2-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基)乙基)苯甲酰基-Nδ-Cbz-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XI-3)的合成将实施例8-6得到的化合物200mg溶解在DMF4ml中，添加WSCI盐酸盐92.4mg、HOBt48.3mg和实施例9-4得到的化合物114.9mg，在室温下搅拌17小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸水溶液、1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层，然后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(15g、氯仿/甲醇＝30/1)提纯所得到的残渣，得到白色固体状的标题化合物187.6mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝744[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.26and1.36(9H，2s)，1.39-1.60(2H，m)，1.68-1.85(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，2.92-3.06(2H，m)，3.38-3.53(2H，m)，4.38and4.42(2H，2s)，4.47-4.52(1H，m)，4.75(2H，d，J＝5.9Hz)，4.98(2H，s)，7.19(1H，d，J＝8.1Hz)，7.23-7.38(9H，m)，7.43-7.49(1H，m)，7.50-7.56(1H，m)，7.77(1H，t，J＝7.8Hz)，7.84(2H，d，J＝8.1Hz)，7.92-7.95(1H，m)，8.03-8.06(1H，m)，8.41(1H，br)，8.51(2H，brs).
实施例9-6Nα-4--(2-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基)乙基)苯甲酰基-Nδ-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XII-2)的合成将实施例9-5得到的化合物76.0mg溶解在二噁烷/水(＝8/2)溶液5ml中，添加10％披杷碳78.9mg，在室温和氢气氛下搅拌4.5小时。反应结束后用水合无定型硅藻土过滤除去触媒，减压馏去溶剂，得到无色油状的标题化合物63.7mg。
实施例9-7(2S)-2-(4-(2-(N-2-吡啶甲基氨基)乙基)苯甲酰氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№9]的合成将实施例9-6得到的化合物28.9mg溶解在甲醇0.6ml中，添加5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮14.0mg和氰基硼氢化钠7.1mg，用醋酸将pH调整为4左右。在室温下搅拌2天，反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(3g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯所得到的残渣，得到白色泡状的标题化合物21.2mg。
将该化合物8.4mg溶解在甲醇0.2ml，添加4mol/l盐酸/二噁烷0.2ml，在室温下搅拌75分钟。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(0.5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯所得到的残渣。添加盐酸水溶液后浓缩，用水共沸并乙醚洗净固体，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐5.6mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝641[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.62-1.94(6H，m)，1.95-2.01(1H，m)，2.25-2.35(1H，m)，2.78-2.82(2H，m)，2.95-3.02(1H，m)，3.05-3.18(3H，m)，3.44(2H，t，J＝7.0Hz)，4.38(2H，t，J＝5.4Hz)，4.42(1H，m)，4.51-4.61(1H，m)，4.76(2H，d，J＝5.6Hz)，7.35-7.38(2H，m)，7.44-7.47(2H，m)，7.48-7.60(3H，m)，7.66(1H，d，J＝7.6Hz)，7.80-7.84(1H，m)，7.85-7.99(4H，m)，8.02-8.05(1H，m)，8.41-8.44(1H，m)，8.59(1H，d，J＝8.1Hz)，8.62-8.73(2H，m)，9.10(2H，br)，9.53(2H，br).
实施例10(S)-2-(4-(2-(N-2-吡啶甲基氨基)乙基)苯甲酰氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№10]的制造实施例10-1(S)-2-(4-(N-Boc-2-吡啶甲基氨基乙基)苯甲酰基)氨基-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺(化合物XIII-9)的合成将实施例9-6得到的化合物25.0mg溶解在甲醇0.6ml中，添加2-吡啶醛4.6μl，在室温下搅拌2天。反应结束后馏去溶剂，真空干燥，添加无水甲醇0.6ml，冷却至0℃，添加硼氢化钠9.2mg，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(3g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯残渣，得到白色泡状的标题化合物15.4mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.26and1.36(9H，2s)，1.40-1.60(2H，m)，1.71-1.84(2H，m)，2.40-2.60(2H，m)，2.89-2.91(2H，m)，3.18-3.51(2H，m)，3.73(2H，s)，4.39and4.42(2H，2s)，4.48(1H，dd，J＝14.2，8.5Hz)，4.73(1H，dd，J＝15.4，5.4Hz)，4.76(1H，dd，J＝15.4，5.4Hz)，7.18-7.32(5H，m)，7.37(1H，d，J＝7.8Hz)，7.43-7.47(2H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.70(1H，td，7.5，1.7Hz)，7.76(1H，t，J＝7.5Hz)，7.83(2H，d，J＝8.1Hz)，7.82-7.85(1H，m)，7.92-7.95(1H，m)，8.04-8.07(1H，m)，8.45(1H，ddd，J＝4.9，1.7，1.0)，8.51(3H，brs).
实施例10-2(S)-2-(4-(2-(N-2-吡啶甲基氨基)乙基)苯甲酰氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№10]的合成将实施例10-1得到的化合物13.9mg溶解在甲醇0.28ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷溶液0.28ml，在室温下搅拌6小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(0.5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣。向其中添加盐酸水溶液后浓缩，用水共沸并用乙醚洗净固体，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐13.8mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝601[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.68-1.92(4H，m)，2.96-3.03(2H，m)，3.07-3.15(2H，m)，3.20-3.28(2H，m)，4.29(2H，t，J＝5.6Hz)，4.38(2H，t，J＝5.6Hz)，4.52-4.58(1H，m)，4.76(2H，J＝5.6Hz)，7.37(1H，d，J＝8.3Hz)，7.43-7.49(4H，m)，7.52-7.57(3H，m)，7.59(1H，d，J＝8.1Hz)，7.83-7.86(1H，m)，7.88-7.96(5H，m)，8.05-8.08(1H，m)，8.59-8.63(1H，m)，8.65-8.70(1H，m)，9.33(2H，brs)，9.59(2H，brs).
实施例110(S)-2-(5-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)呋喃-2-基羰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№11]实施例11-15-(N-2-吡啶甲基氨基甲基呋喃)-2-羧酸乙酯(化合物V-3)的合成将市售的5-氯甲基-2-呋喃羧酸乙基酯100.6ml溶解在DMF2.0ml中，添加碳酸钾75.1ml和2-吡啶甲基胺0.167ml。在室温下搅拌3小时。反应结束后浓缩，溶剂溶解在氯仿中，用蒸馏水洗净。用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱(4.5g、氯仿/甲醇＝25/1)提纯残渣，得到浅黄色油状的标题化合物103.2mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝261[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，3.91(2H，s)，3.94(2H，s)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，6.36(d，J＝3.4Hz)，7.17(1H，ddt，J＝7.5，4.9，1.0Hz)，7.31(1H，dt，J＝7.5，1.0Hz)，7.65(1H，td，J＝7.5，1.7Hz)，8.47(1H，ddd，J＝4.9，1.7，1.0Hz).
实施例11-25-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基呋喃)-2-羧酸乙酯(化合物VI-4)的合成将实施例11-1得到的化合物96.1mg溶解在DMF2.0ml中，添加三乙胺62.3μl和二叔丁基二碳酸酯84.8μl，在室温下搅拌4小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿/乙酸乙酯＝1/1)提纯所得到的残渣，得到浅黄色油状的标题化合物131.0mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝361[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.41and1.51(9H，2s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，4.49，4.58，4.61and4.64(4H，4s)，6.21and6.35(1H，2brs)，7.07(1H，brs)，7.17(1H，dd，J＝7.5，4.9Hz)，7.23-7.27(1H，m)，7.64(1H，td，J＝7.5，1.7Hz)，8.53(1H，dd，J＝4.9，1.7Hz).
实施例11-35-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基呋喃)-2-羧酸(化合物VII-4)的合成将实施例11-2得到的化合物122.8mg溶解在甲醇1.2mg中和THF1.2ml，添加1mol/l氢氧化钠水溶液1.2ml，在室温下搅拌5小时。反应结束后馏去溶剂，溶解在蒸馏水中。然后用1mol/l盐酸水溶液调整为pH4。用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，得到浅黄油状的标题化合物113.3mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝333[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.27and1.42(9H，2s)，4.44，4.47，4.50and4.57(4H，4s)，6.37and6.45(1H，2brs)，7.09(1H，brs)，7.18(1H，m)，7.27(1H，d，J＝7.1Hz)，7.75(1H，t，J＝7.1Hz)，8.50(1H，d，J＝4.4Hz).
实施例11-4Nα-(5-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)呋喃-2-基羰基)-Nδ-Cbz-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XI-4)的合成将实施例8-6得到的化合物162.6mg溶解在DMF3ml中，添加WSCI盐酸盐73.3mg、HOBt30.8mg和实施例11-3得到的化合物85.5mg，在室温下搅拌19小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸水溶液、1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层，然后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(7g、氯仿/甲醇＝25/1)提纯所得到的残渣，得到白色泡状的标题化合物137.3mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝720[M+1]+实施例11-5(2S)-2-(5-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)呋喃-2-基羰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘甲基酰胺(化合物XIII-10)的合成将实施例11-4得到的化合物135.9mg溶解在二噁烷/水(＝8/2)溶液6.5ml中，添加10％披钯碳138.5mg，在室温和氢气氛中搅拌4.5小时。反应结束后用水合无定型硅藻土过滤除去触媒，减压馏去溶剂，得到粗产物107.6mg。取75.1mg溶解在甲醇2.25ml中，添加5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮27.2mg和氰基硼氢化钠10.4mg(0.165mml)，添加醋酸40滴将pH调整为4左右。在室温下搅拌14小时，反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(5g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯所得到的残渣，得到白色泡状的标题化合物38.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝717 [M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.28and1.42(9H，2s)，1.49-1.92(6H，m)，2.00-2.20(1H，m)，2.65-2.95(5H，m)，4.40-4.60(6H，m)，4.76(2H，d，J＝5.6Hz)，6.38，6.42and6.44(1H，brs)，7.12and7.14(1H，brs)，7.18-7.22(3H，m)，7.40-7.48(2H，m)，7.49-7.62(3H，m)，7.77(1H，td，J＝7.8，1.0Hz)，7.80-7.85(1H，m)，7.87-7.91(1H，m)，8.02-8.08(1H，m)，8.30-8.49(1H，m)，8.50(1H，d，J＝4.9Hz)，8.60-8.75(1H，br).
实施例11-6(2S)-2-(5-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)呋喃-2-基羰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№11]的合成将实施例11-5得到的化合物30.6mg溶解在甲醇0.7ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷0.7ml，在室温下搅拌3小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(1g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣。向其中添加盐酸水溶液后浓缩，用水共沸并用乙醚洗净固体，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐22.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝617[M+1]+1H-NMP(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.68-2.02(7H，m)，2.23-2.35(1H，m)，2.77-3.05(2H，m)，2.88-3，01(1H，m)，3.02-3.18(1H，m)，4.36(2H，s)，4.39(2H，s)，4.37-4.43(1H，m)，4.51-4.59(1H，m)，4.76(1H，d，J＝5.6Hz)，6.79(1H，d，J＝3.4Hz)，7.29(1H，d，J＝3.4Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.5，4.9Hz)，7.43-7.49(3H，m)，7.51-7.57(2H，m)，7.59(1H，brs)，7.67(1H，d，J＝7.6Hz)，7.83-7.87(1H，m)，7.88-7.92(1H，m)，7.93-7.96(1H，m)，8.05-8.08(1H，m)，8.46(2H，brs)，8.64(1H，d，J＝4.9Hz)，8.51(1H，brs)，9.19(2H，brs)，10.09(2H，brs).
实施例12(2S)-2-(2-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡啶-5-基羰基)氨基-5-((5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№12]的制造实施例12-16-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)烟酸甲酯(化合物V-4)的合成将市售的6-甲基烟酸甲酯2.5116g溶解在氯仿50ml中，添加N-溴琥珀酰亚胺3.5682g和偶氮二异丁腈290.4mg，在70℃下搅拌22小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(100g、己烷/乙酸乙酯＝4/1)提纯所得到的残渣，得到浅黄色固体状的粗产物1.0883g。取280.7mg溶解在DMF5.6ml中，添加碳酸钾168.5mg和2-吡啶甲基胺0.370ml，在室温下搅拌12小时。反应结束后浓缩溶剂，溶解在氯仿中，用蒸馏水洗净。用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，用硅胶柱色谱(25g、氯仿/甲醇＝25/1)提纯所得到的残渣，得到浅黄色油状的标题化合物298.3mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝258[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝3.97(3H，s)，3.99(2H，s)，4.03(2H，s)，7.18(1H，dd，J＝7.5，4.9Hz)，7.34(1H，d，J＝7.5Hz)，7.47(1H，d，J＝7.5Hz)，7.65(1H，t，J＝7.5Hz)，8.28(1H，d，J＝7.5Hz)，8.56(1H，d，J＝4.9Hz)，9.17(1H，s).
实施例12-26-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)烟酸甲酯(化合物VI-5)的合成将实施例12-1得到的化合物292.7mg溶解在DMF6ml中，添加三乙胺0.192ml和二叔丁基二碳酸酯0.288ml，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿/乙酸乙酯＝1/1)提纯所得到的残渣，得到浅黄色油状的标题化合物352.2mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝358[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.39and1.44(9H，s)，3.95(3H，s)，4.61，4.64，4.71and4.74(4H，4s)，7.17(1H，ddd，J＝4.9，1.7.1.0Hz)，7.20-7.26(1H，m)，7.31-7.41 1H，m)，7.67(1H，t，J＝7.6Hz)，8.25(1H，d，J＝8.1Hz)，8.51(1H，m)，9.11(1H，s).
实施例12-36-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)烟酸(化合物VII-5)的合成将实施例12-2得到的化合物351.3mg溶解在甲醇3.5ml和THF3.5ml中，添加1mol/l氢氧化钠水溶液3.5ml，在室温下搅拌2小时。反应结束后馏去溶剂，溶解在蒸馏水1.2ml中，然后用1mol/l盐酸水溶液将pH成为4。用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，得到白色固体状的目的化合物277.9mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝344[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.46and1.55(9H，s)，4.54，4.63，4.77and4.84(4H，4s)，7.20-7.30(1H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.42-7.63(1H，m)，7.87(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，8.16-19(1H，m)，8.51(1H，dd，J＝4.1，1.7Hz)，8.86(1H，s).
实施例12-4Nα-(2-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡啶-5-基羰基)-Nδ-Cbz-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XI-5)的合成将实施例8-6得到的化合物165.3mg溶解在DMF3ml中，添加WSCI盐酸盐78.5mg、HOBt40.1mg和实施例12-3得到的化合物90.4mg，在室温下搅拌23小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸水溶液、1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层，然后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝20/1)提纯所得到的残渣，得到白色泡状的标题化合物167.6mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝731[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.41and1.43(9H，2s)，1.45-1.58(1H，m)，1.60-1.73(1H，m)，1.77-1.81(1H，m)，1.82-1.94(1H，m)，3.03-3.17(1H，m)，3.49-3.62(1H，m)，4.40-4.49(1H，m)，4.55 4.80(7H，m)，4.85-5.02(3H，m)，7.10-7.20(4H，m)，7.21-7.40(7H，m)，7.41-7.55(3H，m)，7.66(1H，t，J＝7.6Hz)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.83(1H，d，J＝8.1Hz)，7.98(1H，d，J＝8.5Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，8.52(1H，brs)，8.95(1H，brs).
实施例12-5(2S)-2-(2-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡啶-5-基羰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘甲基酰胺(化合物XIII-11)的合成将实施例12-4得到的化合物149.9mg溶解在二噁烷/水(＝8/2)溶液7.5ml中，添加10％披杷碳154.6mg，在室温和氢气氛下搅拌4.5小时。反应结束后用水合无定型硅藻土过滤除去触媒，减压馏去溶剂，得到粗产物100.2mg。从中取75.4mg溶解在甲醇1.5ml中，添加5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮53.6mg和氰基硼氢化钠43.mg，添加25滴醋酸将pH调整为5左右。在室温下搅拌22小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(5g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯所得到的残渣，得到白色泡状的标题化合物30.6mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝728[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.31(9H，s)，1.60-2.00(5H，m)，2.15-2.35(1H，m)，2.70-2.85(2H，m)，2.86-3.05(2H，m)，4.50-4.62(2H，m)，4.52，4.56，4.60and4.65(4H，4s)，4.77(2H，d，J＝5.9Hz)，7.20-7.41(4H，m)，7.47(2H，d，J＝4.1Hz)，7.52-7.55(2H，m)，7.64(1H，d，J＝6.4Hz)，7.79(1H，td，J＝7.8，1.7Hz)，7.84-7.86(1H，m)，7.93-7.96(1H，m)，8.03-8.08(1H，m)，8.22(1H，d，J＝8.1Hz)，8.42-8.48(1H，m)，8.51(1H，dd，J＝5.6，1.5Hz)，8.61(1H，brs)，8.75-8.88(1H，m)，9.00(1H，s).
实施例12-6(2S)-2-(2-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡啶-5-基羰基)氨基-5-((5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№12]的合成将实施例12-5得到的化合物26.8mg溶解在甲醇0.5ml，添加4mol/l盐酸/二噁烷0.5ml，在室温下搅拌4.5小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(1g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯所得到的残渣。向其中添加盐酸水溶液后浓缩，用水共沸并用乙醚洗净固体，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐25.8mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝628[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.63-2.05(7H，m)，2.25-2.38(1H，m)，2.77-2.82(2H，m)，2.88-3.01(1H，m)，3.01-3.17(1H，m)，4.40-4.43(1H，m)，4.44(2H，s)，4.49(2H，s)，4.50-4.61(1H，m)，4.77(2H，d，J＝5.9Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.5，4.9Hz)，7.44-7.52(3H，m)，7.52-7.59(2H，m)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.66-7.69(1H，m)，7.67(1H，d，J＝5.9Hz)，7.83-7.87(1H，m)，7.88-7.97(2H，m)，8.06-8.09(1H，m)，8.39(1H，dt，8.1，2.0Hz)，8.46(1H，td，J＝4.6，1.5Hz)，8.67(1H，ddd，J＝4.9，1.7，1.0Hz)，8.79(1H，t，J＝5.9Hz)，9.24(1H，d，J＝8.1H)，9.14(1H，d，J＝2.0Hz).
实施例13(2S)-2-(5-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡嗪-2-羰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№13]的制造实施例13-12-甲氧基羰基-5-甲基吡嗪(化合物III-1)的合成将市售的5-甲基吡嗪2-羧酸20.5g溶解在甲醇0.6ml中，吹入盐酸气5分钟。4小时后浓缩反应液，添加1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将所得到的固体由己烷/乙酸乙酯中再结晶。滤出析出的结晶，减压干燥，得到浅褐色鳞片状结晶的标题化合物1.44g。
MS(EI，Pos.)m/z＝152[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝2.68(3H，s)，4.04(3H，s)，8.59(1H，d，J＝1.0Hz)，9.20(1H，1.0Hz).
实施例13-25-溴甲基-2-甲氧基羰基吡嗪(化合物IV-3)的合成将实施例13-1得到的化合物500mg溶解在四氯化碳10ml中，添加N-琥珀酰亚胺585mg和偶氮二异丁腈54mg。在70℃的油浴中搅拌20小时后过滤反应液，浓缩滤液，用硅胶柱色谱(14g、氯仿/乙酸乙酯＝2/1)提纯所得到的残渣，得到浅黄色糖浆状的标题化合物328.7mg。
MS(EI，Pos.)m/z＝229，231[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝4.06(3H，s)，4.62(2H，s)，8.83(1H，d，J＝1.5Hz)，9.26(1H，d，J＝1.5Hz).
实施例13-35-(N-Boc-B-2-吡啶甲基氨基甲基)吡嗪-2-羧酸(化合物VII-6)的合成将实施例13-2得到的化合物320mg溶解在DMF6.4ml中，添加碳酸钾383mg和2-吡啶甲基胺286μl。反应17小时后浓缩反应液，添加水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到褐色糖浆状的标题化合物的粗产物444.1mg。将其溶解在二噁烷4ml中，添加二叔丁基二碳酸酯0.35ml和1mol/l氢氧化钠水溶液4ml。2小时后浓缩反应液，添加稀盐酸，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到浅褐色固体状的标题化合物158.8mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝345[M+1]+实施例13-4Nα-(5-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡嗪-2-羰基)-Nδ-Cbz-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XI-6)的合成将实施例8-6得到的化合物160mg溶解在DMF3.2ml中，添加二乙胺0.32ml。1小时后浓缩反应液，将所得到的残渣溶解在1ml中，依次添加WSCI盐酸盐73mg、DMAP31mg和实施例13-3得到的化合物的DMF1ml溶液。15小时后浓缩反应液，在所得到的残渣中添加氯仿1mol/l盐酸，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱(4g、氯仿/乙酸乙酯＝1/2)粗提纯所得到的残渣，得到无色糖浆状的标题化合物95.2mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝732[M+1]+实施例13-5(2S)-2-(5-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡嗪-2-羰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺(化合物XIII-12)的合成将实施例13-4得到的化合物95.2mg溶解在二噁烷4ml、水1ml中，添加5％披钯碳。氢置换反应液，16小时后用玻璃过滤器G4过滤反应液，浓缩滤液。将所得到的残渣溶解在甲醇2.4ml中，添加醋酸0.24ml、5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮57mg和氰基硼氢化钠mg。21小时后浓缩反应液，用硅胶柱色谱(100g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯所得到的残渣，得到无色糖浆状的标题化合物58.4mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝729[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.41，1.42，1.43and1.44(9H，4s)，1.70-2.97(10H，m)，3.03-3.11(0.5H，m)，3.28-3.34(0.5H，m)，3.90-4.00(0.5H，m)，4.19-4.26(0.5H，m)，4.60-5.02(8H，m)，7.06-7.54(10H，m)，7.67(1H，t，J＝7.1Hz)，7.72-7.79(1H，m)，7.84(1H，t，J＝9.5Hz)，8.03(1H，t，J＝9.8Hz)，8.28(1H，d，J＝3.2Hz)，8.38-8.57(2H，m)，9.19(1H，d，J＝3.4Hz).
实施例13-6(2S)-2-(5-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡嗪-2-羰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№13]的合成将实施例13-5得到的化合物57.2mg溶解在甲醇0.6ml，添加4mol/l盐酸/二噁烷0.6ml。4小时后浓缩反应液，用硅胶柱色谱(1g、氯仿/甲醇＝5/1)提纯所得到的残渣，在所得到的残渣中添加1mol/l盐酸，浓缩，减压干燥，得到浅褐色固体状的标题化合物的盐酸盐29.3mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝629[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.68-2.02(7H，m)，2.25-2.31(1H，m)，2.79(2H，t，J＝6.3Hz)，2.90-3.00(1H，m)，3.00-3.14(1H，m)，4.38-4.42(1H，m)，4.47(2H，s)，4.61(2H，s)，4.60-4.67(1H，m)，4.78(2H，d，J＝5.6Hz)，7.35-7.39(1H，m)，7.43-7.58(8H，m)，7.67(1H，d，J＝7.8Hz)，7.93-7.97(3H，m)，8.03-8.07(1H，m)，8.45(1H，d，J＝3.9Hz)，8.63-8.67(1H，m)，8.81(1H，s)，8.89(1H，d，J＝8.5Hz)，8.95(1H，s)，8.97-9.17(2H，br)，10.00-10.11(2H，br).
实施例14(2S)-2-(5-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№14]的制造实施例14-12-溴甲基-5-甲氧基羰基噻吩(化合物IV-4)的合成将市售的5-甲基噻吩羧酸2.05g溶解在甲醇60ml中，吹入盐酸气5分钟。23小时后浓缩反应液，添加1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将所得到的残渣500mg溶解在四氯化碳10ml中，添加N-溴琥珀酰亚胺570mg和偶氮二异丁腈53mg。在70℃的油浴中搅拌20小时后过滤反应液，浓缩滤液，用硅胶柱色谱(15g、己烷/乙酸乙酯＝8/1)提纯所得到的残渣，得到浅黄色糖浆状的标题化合物516.1mg。
MS(EI，Pos.)m/z＝233，235[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝3.89(3H，s)，4.68(2H，s)，7.10(1H，d，J＝3.7Hz)，7.64(1H，d，J＝3.7Hz).
实施例14-25-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)噻吩-2-羧酸(化合物VII-7)的合成将实施例14-1得到的化合物513mg溶解在DMF10ml中，添加碳酸钾603mg和2-吡啶甲基胺0.45ml。17小时后浓缩反应液，添加水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥，农缩，将所得到的残渣溶解在二噁烷6ml中，添加二叔丁基二碳酸酯0.55ml和1mol/l氢氧化钠水溶液6ml。6小时后向反应液中追加1mol/l氢氧化钠水溶液，再搅拌4小时。浓缩反应液，添加水、1mol/l盐酸使之成为弱酸性，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩。将所得到的残渣溶解在甲醇12ml中，添加1mol/l氢氧化钠水溶液，16小时后浓缩反应液，溶解在水中后缓慢添加1mol/l盐酸，调整为pH4-5。静置一夜后滤取析出的固体，减压干燥，得到白色固体状的标题化合物523.3mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝349[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.50and1.55(9H，2s)，4.52，4.60，4.64and4.69(4H，4s)，6.93 and 6.97(1H，2d，J＝3.7Hz)，7.33(1H，dd，J＝5.6，7.1Hz)，7.37and7.50(1H，2d，J＝7.6Hz)，7.67(1H，d，J＝3.7Hz)，7.80(1H，t，J＝7.3Hz)，8.69(1H，brs).
实施例14-3Nα-(5-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基)-Nδ-Cbz-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XI-7)的合成将实施例8-6得到的化合物283mg溶解在DMF5.6ml中，添加二乙胺0.56ml。1小时后浓缩反应液，从所得到的残渣中取146mg溶解在DMFk中，添加WSCI盐酸盐104mgl、DMAP66mg和实施例14-2得到的化合物的138mg。14小时后向反应液中添加氯仿和1mol/l盐酸，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗净有机层，浓缩，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/乙酸乙酯＝2/1)粗提纯所得到的残渣，得到无色糖浆状的标题化合物208.6mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝736[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.43and1.54(9H，2s)，1.40-1.55(2H，m)，1.69-1.78(1H，m)，1.82-1.90(1H，m)，3.05-3.12(1H，m)，3.47-3.56(1H，m)，4.44-4.90(6H，m)，4.99(1H，dd，J＝6.1，14.6Hz)，6.92-7.54(13H，m)，7.64(1H，t，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，7.97(1H，d，J＝8.5Hz)，8.54(1H，d，J＝4.2Hz).
实施例14-4Nα-(5-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基)-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XIV-1)的合成在实施例14-3得到的化合物56.2mg中添加三氟乙酸1.4ml、茴香硫醚0.36ml和间甲酚0.32ml的混合溶液。1.5小时后浓缩反应液，添加甲醇，用己烷洗净。浓缩甲醇层，用硅胶柱色谱(3g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)粗提纯所得到的残渣，得到无色糖浆状的标题化合物的粗产物18.2mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝502[M+1]+实施例14-5(2S)-2-(5-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№14]的合成将实施例14-4得到的化合物18.2mg溶解在甲醇0.6ml，添加醋酸0.06ml、5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮16mg和氰基硼氢化钠7mg。3天后浓缩反应液，用硅胶柱色谱(1g、氯仿/甲醇＝5/1)提纯所得到的残渣。在所得到的无色糖浆中添加1mol/l盐酸，浓缩，减压干燥，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐6.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝633[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.65-2.07(7H，m)，2.24-2.33(1H，m)，2.79(2H，t，J＝6.3Hz)，2.89-2.99(1H，m)，3.03-3.13(1H，m)，4.30(2H，s)，4.38-4.55(4H，m)，4.76(2H，d，J＝5.6Hz)，7.35-7.40(2H，m)，7.42-7.49(3H，m)，7.50-7.57(2H，m)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.67(1H，d，J＝7.8Hz)，7.81-7.88(1H，m)，7.89-7.97(3H，m)，8.02-8.07(1H，m)，8.46(1H，dt，J＝1.5，4.6Hz)，8.66(1H，d，J＝4.9Hz)，8.77(1H，dd，J＝3.9，5.9Hz)，8.87(1H，d，J＝8.3Hz)，9.00-9.38(2H，br)，9.98-10.09(2H，br)实施例15(2S)-2-(5-(N-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)噻吩-2-羰基氨基)-5-吡啶甲基氨基戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№15]和(2S)-2-(5-(N-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基噻吩-2-羰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№16]的制造实施例15-12-甲氧基羰基-5-(N-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)噻吩(化合物V-5)的合成将实施例14-1得到的化合物2.02g溶解在DMF30ml中，添加邻苯二甲酰亚胺钾1.92g。3.5小时后浓缩反应液，添加水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩，将所得到的残渣由甲醇中再结晶，得到黄色固体状的标题化合物1.52g。
将该化合物714mg溶解在乙醇3.6ml中，添加肼水合物0.57ml。反应20小时后浓缩反应液，用氯仿洗净所得到的固体。浓缩滤液，将所得到的残渣溶解在甲醇14ml中，添加2-咪唑羧基醛232mg和三乙胺0.34ml，搅拌20小时。向反应液中添加硼氢化钠183mg，2小时后向反应液中添加少量硅胶，浓缩。用硅胶柱色谱(15g、氯仿/甲醇＝20/1)提纯所得到的残渣，得到黄色糖浆状的标题化合物105mg。
实施例15-22-甲氧基羰基-5-(N-(咪唑-2-基甲基)-N-Boc-氨基甲基)噻吩(化合物VI-6)的合成将实施例15-1得到的化合物102mg溶解在DMF3ml中，添加三乙胺84μl和二叔丁基二碳酸酯102μl。18小时后浓缩反应液，添加水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩，用硅胶柱色谱(4g、己烷/乙酸乙酯＝2/1)提纯所得到的残渣，得到黄色糖浆状的标题化合物84mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝352[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.57(9H，s)，3.88(3H，s)，4.73(2H，s)，4.86(2H，s)，6.87(1H，d，J＝3.7Hz)，6.91(1H，d，J＝1.7Hz)，7.29(1H，s)，7.61(1H，d，J＝3.7Hz).
实施例15-35-(N-(咪唑-2-基甲基)-N-Boc氨基甲基)噻吩-2-羧酸(化合物VII-8)的合成将实施例15-2得到的化合物84mg溶解在甲醇0.8ml中，添加1mol/l氢氧化钠水溶液0.8ml和THF0.8ml。1.5小时后浓缩反应液，添加水，添加1mol/l馏去溶剂，得到浅黄色固体状的标题化合物(氯化钠混合物)121mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝338[M+1]+实施例15-4(2S)-2-(5-(N-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)噻吩-2-羰基氨基)-5-吡啶甲基氨基戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№15]和(2S)-2-(5-(N-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)噻吩-2-羰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№16]的合成将实施例8-6得到的化合物180mg溶解在DMF3.6ml中，添加二乙胺0.36ml。30分钟后浓缩反应液，减压干燥，将所得到的残渣溶解在DMF0.8ml中，添加到实施例15-3得到的化合物81mg的DMF1.6ml溶液中，再添加WSCI盐酸盐69mg和DMAP44mg。5小时后浓缩反应液，添加1mol/l盐酸，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱色谱(4g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯所得到的残渣，得到黄色糖浆状的粗产物105mg。向其中添加三氟乙酸2.5ml、茴香硫醚0.68ml和间甲酚0.61ml的混合液，30分钟后浓缩反应液。向所得到的残渣中添加1mol/l盐酸，用氯仿洗净后浓缩水层。将所得到的残渣溶解于甲醇1.6ml中，用于下述的反应1)和2)。
1)在上述溶液0.8ml中，添加吡啶-2-醛3μl和三乙胺13μl。15小时后向反应液中添加硼氢化钠3.6mg，10分钟后向反应液中添加少量的硅胶，浓缩。用硅胶柱色谱(0.5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯所得到的残渣，在所得到的残渣中添加1mol/l盐酸后浓缩，甲醇共沸，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐10.0mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝582[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.68-1.90(4H，m)，3.00(2H，t，J＝7.3Hz)，4.28(2H，s)，4.30(2H，s)，4.36(2H，s)，4.47-4.52(1H，m)，4.77(2H，d，J＝4.9Hz)，7.26(1H，d，J＝3.4Hz)，7.43-7.50(4H，m)，7.54-7.60(4H，m)，7.85-7.92(3H，m)，7.92-7，99(1H，m)，8.03-8.08(1H，m)，8.27(1H，s)，8.62(1H，d，J＝4.9Hz)，8.69(1H，t，J＝5.7Hz).
2)向上述溶液0.8ml中，添加5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮21mg、醋酸0.16ml和氰基硼氢化钠12mg，反应30小时。浓缩反应液，用硅胶柱色谱(0.5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯所得到的残渣，在所得到的残渣中添加1mol/l盐酸后浓缩，甲醇共沸，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐5.4mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝622[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.70-2.03(7H，m)，2.28-2.35(1H，m)，2.78-2.83(2H，m)，2.88-3.00(1H，m)，4.39-4.46(1H，m)，4.51(2H，s)，4.55(2H，s)，4.76(2H，d，J＝5.6Hz)，7.37(1H，dd，J＝4.8，7.7Hz)，7.40(1H，d，J＝3.4Hz)，7.46(2H，d，J＝4.6Hz)，7.51-7.58(2H，m)，7.67(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73(2H，s)，7.85(1H，t，J＝4.7Hz)，7.93-7.98(2H，m)，8.04-8.09(1H，m)，8.46(1H，t，J＝3.2Hz)，8.75(1H，brt)，8,85(1H，d，J＝8，3Hz)，9.13(2H，brs)，10.05(2H，brs).
实施例16(S)-2-(4-(8-喹啉基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№17]的制造实施例16-14-(8-喹啉基氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物VI-7)的合成将8-氨基喹啉1.26g溶解在DMF20ml中，添加碳酸钾1.2g和4-溴甲基苯甲酸甲酯1.0g。搅拌20小时后浓缩反应液，用氯仿稀释所得到的残渣，添加水。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩，得到黄色糖浆状的标题化合物2.20g。
实施例16-24-(8-喹啉基氨基甲基)苯甲酸(化合物VII-9)的合成将实施例16-1得到的化合物1mg溶解在甲醇10ml中，添加1mol/l氢氧化钠水溶液10ml。向反应液中添加溶解PHF10ml，反应7小时后浓缩反应液，。将所得到的残渣溶解在水中，在搅拌下缓慢添加1mol/l盐酸，酸析。用玻璃过滤器G4滤取所得到的析出物，水洗，得到浅黄色固体状的标题化合物560.1mg。
实施例16-3Nα-(4-(8-喹啉基氨基甲基)苯甲酰基)-Nδ-Boc-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XI-8)的合成将实施例23-1得到的化合物228.1mg溶解在DMF4.5ml中，添加二乙胺0.45ml。反应1小时后浓缩反应液，所得到的残渣溶解在DMF4ml中，添加WSCI盐酸盐110mg、DMAP70mg和实施例16-2得到的化合物128mg。15小时后浓缩反应液，添加0.2N盐酸，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗净有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩，用硅胶柱色谱(15g、氯仿/乙酸乙酯＝4/1)提纯所得到的残渣，得到浅黄色糖浆状的标题化合物210mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝632[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.27(9H，s)，1.45-1.63(2H，m)，1.70-1.80(1H，m)，1.89-1.97(1H，m)，3.00-3.17(1H，m)，3.35-3.42(1H，m)，4.62(2H，d，J＝5.6Hz)，4.65-4.70(1H，brt)，4.80-4.95(3H，m)，6.55(1H，d，J＝7.8Hz)，6.70(1H，t，J＝6.0Hz)，7.08(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，d，J＝7.8Hz)，7.23-7.50(8H，m)，7.70-7.80(3H，m)，7.84(1H，d，J＝7.6Hz)，7.97(1H，d，J＝8.1Hz)，8.08(1H，dd，J＝8.3Hz，1.7Hz)，8.75(1H，dd，J＝4.1Hz，1.7Hz).
实施例16-4(S)-2-(4-(8-喹啉基氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№17]的合成将实施例16-3得到的化合物122.6mg溶解在甲醇1.2ml中，添加4mol/l盐酸二噁烷溶液1.2ml。反应1小时后浓缩反应液，减压干燥。将所得到的残渣溶解在甲醇2ml中，添加吡啶-2-醛18μl和三乙胺27μl。15小时后浓缩反应液，减压干燥，将所得到的残渣再次溶解于甲醇2ml中，添加硼氢化钠22mg。反应1小时后浓缩反应液，用硅胶柱色谱(4g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯所得到的残渣，得到橙色固体状的标题化合物114.0mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝623[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.69-1.90(4H，m)，2.90-3.00(2H，br)，4.44-4.50(1H，m)，4.63(2H，s)，4.74(2H，d，J＝5.9Hz)，4.91(2H，s)，6.61(1H，d，J＝7.6Hz)，7.13(1H，d，J＝7.8Hz)，7.33(1H，t，J＝7.9Hz)，7.40-7.63(7H，m)，7.80-7.97(5H，m)，8.00-8.09(2H，m)，8.37(1H，d，J＝8.1Hz)，8.51-8.62(3H，m)，8.79(1H，d，J＝4.9Hz)，8.85(1H，dd，J＝1.7Hz，4.1Hz)，9.28(2H，br).
实施例17(2 S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸2-(3-吲哚基)乙基酰胺[化合物№18]的制造实施例17-14-甲基-1-萘羧酸(化合物III-2)的合成将市售的4-甲基-1-萘羧酸250.6mg溶解在甲醇7.5ml中，在冰冷却下通入氯化氢气体5分钟。然后在室温下搅拌19小时，馏去溶剂。将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗净，用无水硫酸钠干燥，然后馏去溶剂，减压干燥，得到无色油状的标题化合物269.9mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝200[M+]，201[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝2.73(3H，s)，3.98(3H，s)，7.33(1H，d，J＝7.3Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.5，6.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.3，6.8Hz)，8.04(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝7.3Hz)，8.97(1H，d，J＝8.5Hz).
实施例17-24-溴甲基-1-萘羧酸甲酯(化合物IV-5)的合成将实施例17-1得到的化合物269.9mg溶解在四氯化碳8ml中，添加N-溴琥珀酰亚胺252.6mg和偶氮二异丁腈22.1mg，在70℃下搅拌6小时。反应结束后用玻璃过滤器除去固体，浓缩。将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水。洗净用无水硫酸钠干燥溶液，馏去溶剂，减压干燥，得到浅黄色油状的标题化合物363.3mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝279，281[M+1]+1H-NMR(60MHz，CDCl3)δ＝3.94(3H，s)，4.86(3H，s)，7.35-7.68(3H，m)，7.88-8.21(2H，m)，8.66-8.89(1H，m).
实施例17-34-氨基甲基-1-萘羧酸甲酯(化合物XV-1)的合成将实施例17-2得到的化合物328.1mg溶解在DMF7.2ml中，添加邻苯二甲酰亚胺钾359.4mg，在室温下搅拌12小时。反应结束后馏去溶剂，溶解在氯仿中，然后用蒸馏水、1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水。洗净用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂后，用硅胶柱色谱(15g、己烷/乙酸乙酯＝2/1)提纯所得到的残渣，得到白色固体281.2mg。将该固体1.50g溶解在甲醇30ml中，添加肼1水合物7.5ml，加热至60℃。再添加甲醇30ml，在60℃下搅拌1小时。反应结束后馏去溶剂，溶解在氯仿中。用蒸馏水和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，真空干燥残渣，得到浅黄色固体状的标题化合物789.1mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝216[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝4.00(3H，s)，4.39(2H，s)，7.55(1H，d，J＝7.6Hz)，7.57-7.65(2H，m)，8.11(1H，d，J＝8.3Hz)，8.15(1H，d，J＝7.3Hz)，8.97(1H，d，J＝8.5Hz).
实施例17-44-(N-Boc-N-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘羧酸(化合物VII-10)的合成将实施例17-3得到的化合物120.9mg溶解在甲醇4.8ml中，添加三乙胺51.5μl和咪唑-2-羧基醛65.0mg，在室温下搅拌8小时。反应结束后浓缩，减压干燥，然后溶解在无水甲醇8ml中，冷却至0℃。在该溶液中添加硼氢化钠40.7mg，在室温下搅拌0.5小时。反应结束后浓缩溶液，溶解在氯仿中，用蒸馏水和饱和食盐水。洗净用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，得到浅黄色油状的粗产物203.0mg。将其溶解在DMF4ml中，添加三乙胺94.8μl和二叔丁基二碳酸酯142μl，在室温下搅拌15小时。
反应结束后浓缩，减压干燥，得到黄色粘稠油状的粗产物314.5mg。将该油状物314.5mg溶解在PHF3ml和甲醇3ml中，添加1mol/l氢氧化钠水溶液3ml，在室温下搅拌2小时。反应结束后馏去溶剂，用1mol/l盐酸水溶液中和。添加水，用氯仿萃取，得到无色油状的标题化合物59.9mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝382[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝1.39(9H，s)，4.26and4.36(2H，2s)，4.92and4.95(2H，2s)，6.80-7.28(3H，m)，7.48-7.52(2H，m)，7.58(1H，d，J＝7.3Hz)，8.02(1H，br)，8.70(1H，br).
实施例17-5Nα-Fmoc-Nδ-Cbz-L-鸟氨酸2-(3-吲哚基)乙基酰胺(化合物IX-2)的合成将市售的Nα-Fmoc-Nδ-Cbz-L-鸟氨酸528.0mg溶解在DMF10.6ml中，添加HOBt235mg、WSCI盐酸盐334mg和色胺0.165ml，在室温下搅拌16小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解氯仿中，添加1mol/l盐酸水溶液萃取，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗净有机层，馏去溶剂，用硅胶柱色谱(50g、氯仿/乙酸乙酯＝1/1)提纯，得到白色固体状的标题化合物690mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝597[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.63(9H，s)，1.64-1.78(1H，m)，2.90-3.04(3H，m)，3.20-3.28(1H，m)，3.48-3.62(3H，m).4.10-4.22(2H，m)，4.28-4.40(2H，m)，4.58-4.62(1H，m)，5.58-5.62(1H，m).6.28-6.38(1H，m)，7.00(1H，s)，7.10(1H，t，J＝7.3Hz)，7.17(1H，t，J＝7.3Hz)，7.28-7.38(3H，m)，7.40(2H，t，J＝7.4Hz)，7.50-7.62(3H，m)，7.77(2H，d，J＝7.5Hz)，8.12-8.20(1H，m).
实施例17-6Nα-(4-(N-Boc-N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基萘甲酰基)-Nδ-Boc-L-鸟氨酸2-(3-吲哚基)乙基酰胺(化合物XI-9)的合成将实施例17-5得到的化合物453.2mg溶解在DMF9.1ml中，添加二乙胺0.91ml，在室温下搅拌1小时。反应结束后减压馏去溶剂，然后真空干燥，向其中添加实施例17-4得到的化合物289.7mg和HOBt153.9mg，溶解在无水DMF5.8ml中，添加WSCI盐酸盐218.4mg，搅拌19小时。
馏去溶剂，添加1mol/l盐酸水溶液后用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗净有机层，然后用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(60g、氯仿/甲醇＝15/1)提纯所得到的残渣，得到浅黄色固体状的标题化合物233.5mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝738[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.63(9H，s)，1.90-1.98(1H，m)，2.92-3.10(3H，m)，3.22-3.38(1H，m)，3.60-3.72(2H，m)，4.22-4.35(2H，m)，4.62-4.84(2H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.48-6.60(1H，m)，6.76-6.82(1H，m)，6.84-7.60(13H，m，，J＝7.3Hz)，7.92-8.04(1H，m)，8.12-8.18(1H，m).
实施例17-7Nα-4-((咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基-L-鸟氨酸2-(3-吲哚基)乙基酰胺(化合物XIV-2)的合成将实施例17-6得到的化合物233.5mg溶解在甲醇4.67ml中，添加4mol/l二噁烷·盐酸4.67ml，在室温下搅拌1小时。反应结束后馏去溶剂，减压干燥，得到白色固体状的标题化合物216mg。
实施例17-8(2S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸2-(3-吲哚基)乙基酰胺[化合物№18]的合成将实施例17-7得到的化合物107mg溶解在无水甲醇2.55ml中，添加吡啶-2-醛20.3mg和三乙胺66.2μl，搅拌14.5小时。反应结束后馏去溶剂，减压干燥后溶解在无水甲醇2.55ml中，添加硼氢化钠12.0mg。搅拌1小时后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(15g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯所得到的残渣，在所得到的标题化合物中添加1mol/l盐酸，浓缩干固，得到浅褐色固体状的标题化合物的盐酸盐65.6mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝629[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.65-1.90(4H，m)，2.88(2H，t，J＝7.32)，2.90-3.04(3H，m)，3.36-3.44(2H，m)，4.22-4.36(2H，m)，4.64-4.78(2H，m)，4.82-4.96(2H，m)，6.98(1H，t，J＝7.4Hz)，7.06(1H，t，J＝7.4Hz)，7.20(1H，s)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz)，7.40-7.44(1H，m)，7.56(2H，t，J＝8.3Hz)，7.60-7.80(5H，m)，7.84(1H，d，J＝7.3Hz)，7.91(1H，t，J＝7.3Hz)，8.24-8.36(3H，m)，8.64(1H，d，J＝3.9Hz)，8.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.20-9.42(2H，m).
实施例18(2S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸2-(3-吲哚基)乙基酰胺[化合物№19]的制造将实施例17-7得到的化合物107mg溶解在无水甲醇2.55ml中，添加三乙胺66.2μl，然后添加5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮28.0mg和氰基硼氢化钠19.9mg，用醋酸将pH调整为4，在室温下搅拌15小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，在所得到的化合物中添加1mol/l盐酸，浓缩干固，得到白色固体状的标题化合物82.4mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝669[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.65-1.96(4H，m)，2.78-2.92(4H，m)，3.36-3.50(2H，m)，4.42-4.58(2H，m)，4.64-4.78(2H，m)，4.84-4.96(2H，m)，6.98(1H，t，J＝7.1Hz)，7.06(1H，t，J＝6.1Hz)，7.20(1H，s)，7.34-7.42(2H，m)，7.56(2H，t，J＝7.8Hz)，7.62-7.78(4H，m)，7.85(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24-8.36(3H，m)，8.49(1H，d，J＝3.4Hz)，8.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.05-9.24(2H，m).
实施例19(S)-2-(4-((咪唑-4-基甲基)氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((咪唑-4-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№20]的制造实施例19-14-N-Boc-氨基甲基苯甲酸(XVII-1)的合成将市售的4-氨基甲基苯甲酸20.85g溶解在二噁烷100ml中，添加1mol/l氢氧化钠100ml，冷却至0℃。在30分钟内向该溶液中滴加在二噁烷100ml中溶解二叔丁基二碳酸酯30.71g的溶液。升温至室温，搅拌16小时后减压馏去溶剂。在残渣中添加0.5当量氢氧化钠水溶液276ml使之溶解，用1mol/l盐酸水溶液酸析。将所得到的固体干燥后得到白色固体状的标题化合物31.32g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝252[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.48(9H，s)，4.40(2H，brs)，4.96(1H，brs)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz)，8.07(2H，d，J＝8.5Hz).
实施例19-2Nα-(4-(N-Boc氨基甲基)苯甲酰基)-Nδ-Boc-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XVIII-1)的合成将市售的Nα-Fmoc-Nδ-Boc-鸟氨酸501.7mg溶解在DMF6.0ml中，添加WSCI盐酸盐328.0mg和HOBt166.4mg，使之溶解。向该溶液中添加1-萘甲基胺195ml，在室温下搅拌20小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解氯仿中。用1mol/l盐酸水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层，馏去溶剂，得到白色泡状的粗产物631.7mg。从中取499.9mg溶解在DMF10ml中，添加二乙胺1.0ml，在室温下搅拌180分钟。反应结束后馏去溶剂，用真空泵干燥。将其509.2mg溶解在DMF10ml中，添加WSCI盐酸盐241.9mg、HOBt113.8mg和实施例19-1得到的化合物253.9mg，在室温下搅拌13.5小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸水溶液、1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层，馏去溶剂，用硅胶柱色谱(25g、氯仿/甲醇＝25/1)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物310.8mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝605[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.36(9H，s)，1.39(9H，s)，1.35-1.45(2H，m)，1.60-1.80(2H，m)，2.91(2H，m)，4.17(2H，d，J＝7.7Hz)，4.48(1H，m)，4.75(2H，d，J＝5.9Hz)，6.80(1H，t，J＝5.6Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.4-7.45(3H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.8-7.9(3H，m)，7.95(1H，m)，8.06(1H，m)，8.45(1H，d，J＝5.9Hz)，8.51(1H，d，J＝5.4Hz).
实施例19-3Nα-(4-氨基甲基苯甲酰基)-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XIX-1)的合成将实施例19-2得到的化合物106.2mg溶解在甲醇1.0ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷2.0ml，在室温下搅拌20小时。反应结束后馏去溶剂，然后用真空泵干燥，得到白色固体状的标题化合物98.1mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝405[M+1]+实施例19-4(S)-2-(4-((咪唑-4-基甲基)氨基甲基)苯甲酰胺基)-5-((咪唑-4-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№20]的合成将实施例19-3得到的化合物77.2mg溶解在无水甲醇1.5ml中，添加三乙胺54.1μl和1-甲基-2-咪唑羧基醛32.7mg，在室温下搅拌2.5小时。反应结束后馏去溶剂，添加无水甲醇1.5ml，冷却至0℃。向溶液中添加硼氢化钠18.4mg，一面缓慢地恢复到室温一面搅拌1小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(6g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯所得到的残渣。将该化合物溶解在1mol/l盐酸水溶液2ml中后馏去水，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐96.0mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.47-1.94(4H，m)，2.78-3.00(2H，m)，4.26(4H，s)，4.32(2H，s)，4.51-4.60(1H，m)，4.77(2H，d，J＝5.9Hz)，7.44-7.49(2H，m)，7.52-7.60(2H，m)，7.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，s)，7.81-7.85(1H，m)，7.85(1H，s)，7.93-7.95(1H，m)，8.00(2H，d，J＝8.3Hz)，8.05(1H，m)，8.70(1H，d，J＝8.1Hz)，8.74(1H，t，J＝5.9Hz)，9.09(1H，s)，9.11(1H，s)，9.77(2H，br)，10.34(1H，br).
实施例20(S)-2-(4-((咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№21]的制造将实施例19-3得到的化合物16.8mg溶解在甲醇0.6ml中，添加三乙胺7.1mg和2-咪唑羧基醛7.1mg，在室温下搅拌2小时。馏去溶剂后添加无水甲醇0.6ml，冷却至0℃。向其中添加硼氢化钠8.0mg，一面缓慢地恢复到室温一面搅拌30分钟。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(0.8g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣。将其溶解在1mol/l盐酸水溶液中后馏去水，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐15.9mg。
MS(FAB，Pos)m/z＝595[M+1]+1H-NMR(500Mz，DMSO-d6)δ＝1.71-1.90(4H，m)，3.05-3.17(2H，m)，4.34(2H，m)，4.43(2H，m)，4.55(1H，m)，4.77(2H，d，J＝2.2Hz)，7.47(2H，m)，7.56(2H，m)，7.64(6H，m)，7.86(1H，m)，7.96(1H，m)，7.98(1H，m)，8.06(1H，m)，8.70(2H，m)，9.94(1H，brs).
实施例21(S)-2-(4-((1-甲基吡咯-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((1-甲基吡咯-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№22]的制造将实施例19-2得到的化合物100mg溶解在甲醇2mol/l中，添加4mol/l盐酸/二噁烷2ml，然后在室温下搅拌2小时。反应结束后馏去溶剂，然后溶解在无水甲醇2ml中，添加三乙胺55.3μl和1-甲基-2-吡咯羧基醛41.8μl，在室温下搅拌4小时。反应结束后馏去溶剂，添加无水甲醇2ml，冷却至0℃。向该溶液中添加硼氢化钠18.8mg，一面缓慢恢复到室温一面搅拌12小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯残渣。将该化合物溶解在1mol/l盐酸水溶液2ml中后馏去水，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐83.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝591[M+1]+1H-NMR(500NHz，DMSO-d6)δ＝1.70-1.91(4H，m)，2.93(2H，br)，3.63(6H，2s)，4.10-4.22(6H，m)，4.53-4.57(1H，m)，4.76-4.77(2H，m)，5.98-6.02(2H，m)，6.21-6.27(2H，m)，6.79-6.82(2H，m)，7.45-7.56(4H，m)，7.64(2H，d，J＝7.8Hz)，7.84-7.86(1H，m)，7.94-7.99(3H，m)，8.05-8.08(1H，m)，8.67-8.70(2H，m)，8.82(1H，br)，9.42(1H，br).
实施例22(S)-2-(4-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№23]的制造将实施例19-2得到的化合物100mg溶解在甲醇2mol/l中，添加4mol/l盐酸/二噁烷2ml，然后在室温下搅拌3小时。反应结束后馏去溶剂，然后溶解在无水甲醇2ml中，添加三乙胺55.3μl和1-甲基-2-咪唑羧基醛38.2mg，在室温下搅拌3小时。反应结束后馏去溶剂，添加无水甲醇2ml，冷却至0℃。向该溶液中添加硼氢化钠18.8mg，一面缓慢恢复到室温一面搅拌25小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝4/1)提纯残渣。将该化合物溶解在1mol/l盐酸水溶液2ml中后馏去水，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐89.2mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝593[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.77-1.91(4H，m)，3.04-3.09(3H，m)，3.95(3H，s)，3.96(3H，s)，4.40(2H，br)，4.52(2H，br)，4.55-4.58(3H，m)，4.76-4.77(2H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.52-7.57(2H，m)，7.71-7.75(6H，m)，7.84-7.86(1H，m)，7.93-7.96(1H，m)，8.00-8.04(2H，m)，8.06-8.08(1H，m)，8.72-8.75(2H，m)，10.07(1H，br).
实施例23(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基)丁酰基氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№24]的制造实施例23-1Nα-Fmoc-Nδ-Boc-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物IX-3)的合成将市售的Nα-Fmoc-Nδ-Boc-L-鸟氨酸501.7mg溶解在DMF10ml中，添加HOBt166.4mg、WSCI盐酸盐328.0mg和1-萘甲基胺0.195ml，在室温下搅拌12小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解氯仿中。添加1mol/l盐酸水溶液萃取后用饱和碳酸氢钠水溶液洗净有机层。馏去溶剂，得到白色固体状的标题化合物631.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝594[M+1]+实施例23-2Nδ-Boc-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物X-2)的合成将实施例23-1得到的化合物250.8mg溶解在DMF5ml中，添加二乙胺0.5ml，在室温下搅拌2小时。反应结束后减压馏去溶剂，真空干燥，得到标题化合物269.1mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝372[M+1]+实施例23-3Nα-(4-N-Boc-氨基丁酰基)-Nδ-Boc-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XVIII-2)的合成将实施例23-2得到的化合物216.2mg溶解在DMF4ml中，添加WSCI盐酸盐102.0mg、HOBt50.2mg和市售的4-N-Boc-氨基戊酸76.5mg，在室温下搅拌16小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸水溶液、1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层，然后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝30/1)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物148.9mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝557[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.36(9H，s)，1.37(9H，s)，1.41-1.57(1H，m)，1.58-1.70(3H，m)，2.13(2H，t，J＝7.4Hz)，2.84-2.97(2H，m)，4.27(1H，m)，4.73(2H，d，J＝4.4Hz)，6.77(1H，d，J＝5.7Hz)，6.81(1H，t，J＝5.7Hz)，7.41-7.49(2H，m)，7.53-7.58(2H，m)，7.845(1H，d，J＝8.1Hz)，7.92-7.97(1H，m)，8.01-8.05(2H，m)，8.47(1H，d，J＝5.7Hz).
实施例23-4(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基)丁酰基氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№24]的合成将实施例23-3得到的化合物102.7mg溶解在甲醇1.0ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷1.0ml，在室温下搅拌2小时。反应结束后馏去溶剂，用真空泵干燥。从中取50.7mg溶解在甲醇1.0ml中，添加三乙胺39.1μl和2-吡啶甲基胺23.1μl，在室温下搅拌2小时。反应结束后馏去溶剂，添加无水甲醇1.0ml，冷却至0℃，添加硼氢化钠35.3mg，搅拌1小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(4g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣。将该化合物溶解在1mol/l盐酸水溶液中，然后馏去水，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐44.2mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝539[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.57-1.62(1H，m)，1.62-1.71(3H，m)，1.85-2.00(2H，m)，2.90-3.05(2H，m)，4.30(2H，s)，4.29-4.35(1H，m)，4.34(2H，s)，4.73(2H，d，J＝5.6Hz)，7.40-7.60(6H，m)，7.67(2H，dd，J＝10.9，7.8Hz)，7.84(1H，d，7.8Hz)，7.90-8.01(3H，m)，8.05(1H，d，J＝7.3Hz)，8.31(1H，d，J＝8.1Hz)，8.63-8.75(3H，m)，9.40-9.68(4H，br).
实施例24(2S)-2-(反-(4-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基甲基)环己基羰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№25]的制造实施例24-1N-Boc凝血酸(化合物XVII-2)的合成将凝血酸3.14g溶解在二噁烷63ml中，添加二叔丁基二碳酸酯4.59ml和1mol/l氢氧化钠水溶液20ml，在室温下搅拌3.5小时。反应结束后馏去溶剂，添加1mol/l氢氧化钠水溶液20ml和蒸馏水10ml使之溶解，用1mol/l盐酸水溶液酸析。滤取结晶，溶解在氯仿中，用饱和食盐水洗净后用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，得到白色固体状的标题化合物4.88gMS(FAB，Pos.)m/z＝258[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.95(2H，qd，J＝12.8，3.0Hz)，1.20-1.58(12H，m)，1.83(2H，d，J＝11.5Hz)，2.04(2H，dd，J＝13.9，3.0Hz)，2.25(1H，tt，J＝12.2，3.0Hz)，2.99(2H，t，J＝6.3Hz)，4.66(1H，brs).
实施例24-2Nα-(4-反-(N-Boc-氨基甲基环己基)羰基)-Nδ-Boc-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XVIII-3)的合成将实施例23-2得到的化合物328.2mg溶解在DMF6ml中，添加WSCI盐酸盐146.3mg、HOBt75.4mg和实施例24-1得到的化合物156.3mg，在室温下搅拌5.5小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸水溶液、1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(25g、氯仿/甲醇＝25/1)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物213.0mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝611[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.76-0.90(2H，m)，1.20-1.40(4H，m)，1.36(9H，s)，1.37(9H，s)，1.40-1.55(1H，m)，1.58-1.77(6H，m)，2.13(1H，t，J＝11.9Hz)，2.75(2H，dd，J＝12.5，6.3Hz)，2.81-2.93(2H，m)，4.25(1H，dd，J＝14.0，8.5Hz)，4.72(2H，d，J＝5.6Hz)，6.77-6.83(2H，m)，7.41(1H，d，J＝6.6Hz)，7.45(t，J＝7.5Hz)，7.52-7.57(2H，m)，7.83-7.87(2H，m)，7.92-7.96(1H，m)，8.01-8.04(1H，m)，8.38(1H，t，J＝5.6Hz).
实施例24-3(2S)-2-(反-(4-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基甲基)环己基羰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№25]的合成将实施例24-2得到的化合物108.3mg溶解在甲醇1.0ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷1.0ml，在室温下搅拌90分钟。反应结束后馏去溶剂，用真空泵干燥。得到白色固体状的粗产物111.5mg。从中取39.1mg溶解在甲醇0.8ml中，添加三乙胺3滴将pH调整为7-8，添加5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮72.4mg。向该溶液中添加氰基硼氢化钠41.6mg和醋酸30滴，在室温下搅拌22小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(2g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣。将该化合物溶解在1mol/l盐酸水溶液中后馏去水，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐23.3mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝673[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.90-1.07(2H，m)，1.23-1.42(2H，m)，1.55-1.95(14H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.20(1H，d，J＝11.8Hz)，2.27-2.36(2H，m)，2.65-2.72(2H，m)，2.75-2.85(4H，m)，2.87-3.00(1H，m)，3.01-3.11(1H，m)，4.28-4.35(1H，m)，4.37-4.42(1H，m)，4.42-4.52(1H，m)，4.73(1H，dd，J＝15.8，5.6Hz)，4.75(1H，dd，J＝15.8，5.6Hz)，7.36-7.45(3H，m)，7.46(1H，d，J＝7.1Hz)，7.53-7.56(2H，m)，7.68(2H，d，J＝7.8Hz)，7.85(1H，d，J＝7.8Hz)，7.94-7.96(1H，m)，8.03-8.06(1H，m)，8.49(1H，d，J＝3.9Hz)，8.45-8.60(2H，brs)，8.96(2H，brs)，9.04(2H，brs).
实施例25(2S)-2-(4-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基甲基)萘甲酰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№26]的制造实施例25-14-Boc-氨基甲基-1-萘羧酸甲酯(化合物XVI-1)的合成将实施例17-3得到的化合物209.9mg溶解在DMF4ml中，添加二叔丁基二碳酸酯322μl和三乙胺262μl，在室温下搅拌18小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(6g、氯仿)提纯残渣，得到浅黄色油状的标题化合物288.9mg
MS(FAB，Pos.)m/z＝316[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.47(9H，s)，4.00(3H，s)，4.82(2H，d，J＝5.6Hz)，4.89(1H，brs)，7.48(1H，d，J＝7.6Hz)，7.58-7.66(2H，m)，8.09(1H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，d，J＝7.6Hz)，8.94(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例25-24-Boc-氨基甲基-1-萘羧酸(化合物XVII-3)的合成将实施例25-1得到的化合物266-6mg溶解在THF2.7ml和甲醇2.7ml中，添加1mol/l氢氧化钠水溶液2.7ml，在室温下搅拌5小时。反应结束后馏去溶剂，溶解蒸馏水中，用lmol/l盐酸水溶液酸析。滤取析出的固体并干燥，得到白色固体状的标题化合物233.5mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝302[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.41(9H，s)，4.64(2H，d，J＝5.8Hz)，4.89(1H，brs)，7.46(1H，d，J＝7.5Hz)，7.57(1H，t，J＝5.8Hz)，7.58-7.68(2H，m)，8.10(1H，d，J＝7.5Hz)，8.19(1H，d，J＝8.2Hz)，8.90(1H，d，J＝7.5Hz).
实施例25-3Nα-(4-(N-Boc-氨基甲基)萘甲酰基-Nδ-Boc-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XVIII-4)的合成将实施例23-2得到的化合物170.3mg溶解在DMF3ml中，添加WSCI盐酸盐73.6mg、HOBt42.9mg和实施例25-2得到的化合物78.6mg，在室温下搅拌14小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸、1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝30/1)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物84.0mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝655[M+1]+实施例25-4(2S)-2-(4-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基甲基)萘甲酰氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№26]的合成将实施例25-3得到的化合物50.4mg溶解在甲醇0.5ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷0.5ml，在室温下搅拌2小时。反应结束后浓缩，减压干燥。将该化合物50.5mg溶解在甲醇1ml中，添加三乙胺26.9μl和5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮28.3mg和氰基硼氢化钠15.0mg，添加醋酸10滴将pH调整至4-5左右，在室温下搅拌19小时。反应结束后浓缩，用硅胶柱色谱(3.5g、氯仿/甲醇＝10/1.5)提纯残渣。用1mol/l盐酸水溶液处理，得到浅黄色固体状的标题化合物的盐酸盐52.8mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝717[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.75-2.11(10H，m)，2.13-2.21(1H，m)，2.31-2.40(1H，m)，2.79-2.84(2H，m)，2.85-2.91(2H，m)，2.95-3.03(1H，m)，3.04-3.20(1H，m)，4.41-4.48(1H，m)，4.58-4.71(3H，m)，4.79-4.89(2H，m)，4.95-5.05(1H，m)，7.39(1H，dd，J＝7.8，4.8Hz)，7.43-7.47(1H，m)，7.49(1H，d，J＝8.1Hz)，7.53-7.59(3H，m)，7.60-7.64(1h，m)，7.69(1H，d，J＝8.1Hz)，7.69-7.75(3H，m)，7.87(2H，t，J＝7.1Hz)，7.95-7.99(1H，m)，8.10-8.13(1H，m)，8.29(1H，d，J＝8.5Hz)，8.37(1H，d，J＝6.8Hz)，8.48(1H，d，J＝3.7Hz)，8.61(1H，d，J＝3.9Hz)，8.78(1H，t，J＝5.6Hz)，8.87(1H，d，J＝8.1Hz)，9.26(2H，br)，9.74(2H，br).
实施例26(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№27]的制造将实施例25-3得到的化合物26.9mg溶解在甲醇0.56ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷0.56ml，在室温下搅拌2小时。反应结束后浓缩，减压干燥。将该化合物50.5mg溶解在甲醇0.56ml中，添加三乙胺13.9μl和2-吡啶醛8.2mg，在室温下搅拌19小时。反应结束后浓缩，减压干燥后溶解在无水甲醇0.56ml，冷却至0℃。向该溶液中添加硼氢化钠10.3mg，在室温下搅拌7小时。反应结束后浓缩溶液，用硅胶柱色谱(1.5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，用1mol/l盐酸水溶液处理，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐21.8mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝637[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.78-1.97(4H，m)，2.96-3.10(2H，m)，4.31(2H，s)，4.47(2H，s)，4.58-4.65(1H，m)，4.72-4.88(3H，m)，7.44-7.51(3H，m).7.54-7.64(6H，m)，7.68-7.70(2H，m)，7.88(1H，d，J＝8.3Hz)，7.90(1H，d，J＝5.9Hz)，7.91-8.00(3H，m)，8.10-8.13(1H，m)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，8.30(1H，d，J＝8.5Hz)，8.63(1H，ddd，J＝4.9，1.7，1.0Hz)，8.71(1H，d，J＝4.9Hz)，8.75(1H，d，J＝5.4Hz)，8.86(1H，d，J＝8.1Hz)，9.30(2H，br)，9.83(2H，br).
实施例27(S)-2-(4-((咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-((咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№28]的制造将实施例25-3得到的化合物100.0mg溶解在甲醇2ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷2ml，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后浓缩，减压干燥。将该粗产物108.2mg溶解在甲醇2ml中，添加三乙胺51.5μl和2-咪唑羧基醛30.9mg，在室温下搅拌24小时。反应结束后浓缩，减压干燥，然后溶解在无水甲醇2ml，冷却至0℃。向该溶液中添加硼氢化钠26.3mg，在室温下搅拌0.5小时。反应结束后浓缩溶液，用硅胶柱色谱(1.5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，用1mol/l盐酸水溶液处理，得到白色固体状的标题化合物64.2mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝614[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝1.70-1.96(4H，m)，3.02-3.15(2H，m)，4.47(2H，s)，4.60-4.65(1H，m)，4.65(2H，s)，4.75-4.91(3H，m)，7.48-7.52(1H，m)，7.54-7.68(8H，m)，7.70-7.74(2H，m)，7.77(1H，d，J＝7.6Hz)，7.89(1H，d，J＝8.1Hz)，7.97-7.99(1H，m)，8.09-8.12(1H，m)，8.23-8.28(2H，m).
实施例28(S)-2-(4-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№29]的合成将实施例25-3得到的化合物100.3mg溶解在甲醇2ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷2ml，在室温下搅拌4小时。反应结束后浓缩，减压干燥。将其溶解在甲醇2ml中，添加三乙胺51.5μl和1-甲基-2-咪唑羧基醛37.4mg，在室温下搅拌24小时。反应结束后浓缩，减压干燥，然后溶解在无水甲醇2ml中，冷却至0℃。向该溶液中添加硼氢化钠33.1mg，在室温下搅拌0.5小时。反应结束后浓缩溶液，用硅胶柱色谱(1.5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，用1mol/l盐酸水溶液处理，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐75.4mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝643[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.80-1.97(4H，m)，3.02-3.17(2H，m)，3.98(3H，s)，4.01(3H，s)，4.55(2H，s)，4.60-4.66(1H，m)，4.80(2H，s)，4.81(1H，dd，J＝15.6，5.6Hz)，4.85(1H，dd，J＝15.6，5.6Hz)，4.92(2H，s)，7.47-7.51(1H，m)，7.54-7.60(3H，m)，7.63(1H，t，J＝7.1Hz)，7.69(1H，t，J＝7.1Hz)，7.74(1H，d，J＝7.3Hz)，7.76-7.79(4H，m)，7.86-7.89(2H，m)，7.96-7.98(1H，m)，8.10-8.12(1H，m)，8.29(1H，d，J＝8.3Hz)，8.37(1H，d，J，8.5Hz)，8.78(1H，t，J＝5.6Hz)，8.89(1H，d，J＝7.8Hz)，10.21(2H，brs).
实施例29(S)-2-(4-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((1-甲基吡咯-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№30]的制造实施例29-1Nα-(4-(N-Boc-氨基甲基)苯甲酰基-Nδ-Cbz-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XVIII-5)的合成将实施例8-6得到的化合物5.12g溶解在DMF100ml中，添加WSCI盐酸盐2.94g、DMAP1.88g和实施例19-1得到的化合物2.572g，在室温下搅拌16小时。反应结束后馏去溶剂，添加氯仿，用1mol/l盐酸水溶液洗净，馏去溶剂。用己烷/乙酸乙酯＝1/1的混合液洗净所得到的固体，得到白色固体状的标题化合物6.21g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝639[M+1]+实施例29-2(S)-2-(4-(N-Boc-甲基氨基)苯甲酰氨基)-5-((1-甲基吡咯-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺(化合物XXI-1)的合成将实施例29-1得到的化合物209.5mg溶解在甲醇8ml中，添加10％披钯碳209.5mg，在常压和氢气氛中搅拌140分钟。反应结束后用水合无定型硅藻土过滤，馏去触媒和溶剂，将所得到的残渣溶解在无水甲醇5mg中，添加1-甲基-2-吡咯羧基醛49.7μl，然后添加醋酸将反应液的pH调整至5左右。然后添加氰基硼氢化钠61.8mg，在室温下搅拌25小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(12g、氯仿/甲醇＝15/1)提纯所得到的残渣，得到白色固体状的标题化合物101.8mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝598[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.39(9H，s)，1.63-1.90(4H，m)，2.64-2.77(2H，m)，3.57(3H，s)，3.92(2H，m)，4.17(2H，d，J＝6.2Hz)，4.49-4.54(1H，m)，4.76(2H，d，J＝5.6Hz)，5.94(1H，m)，6.06(1H，m)，6.72(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44-7.55(5H，m)，7.83-7.87(3H，m)，7.93-7.96(1H，m)，8.04-8.08(1H，m)，8.49-8.51(1H，m)，8.55-8.57(1H，m).
实施例29-3(S)-2-(4-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((1-甲基吡咯-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№30]的合成将实施例29-2得到的化合物100mg溶解在甲醇2ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷2ml，在室温下搅拌2小时。反应结束后馏去溶剂，然后溶解在无水甲醇4ml中，然后添加三乙胺83.9μl和1-甲基-2-咪唑羧基醛22.1mg，在室温下搅拌3小时。馏去溶剂后添加无水甲醇2ml，冷却至0℃。向该溶液中添加硼氢化钠12.7mg，一面缓慢地恢复到室温一面搅拌62小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝2/1)提纯残渣。将该化合物溶解在1mol/l盐酸水溶液2ml中后馏去水，得到浅红色固体状的标题化合物的盐酸盐71.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝592[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.72-1.87(4H，m)，2.91(2H，m)，3.95(3H，s)，4.08-4.09(2H，m)，4.39(2H，m)，4.53-4.56(3H，m)，4.76(2H，d，J＝5.7Hz)，5.98-5.99(1H，m)，6.22-6.24(1H，m)，6.78-6.79(1H，m)，7.45-7.49(2H，m)，7.53-7.56(2H，m)，7.71-7.73(4H，m)，7.83-7.86(1H，m)，7.93-7.95(1H，m)，7.96-8.01(2H，m)，8.06-8.08(1H，m)，8.71-8.73(2H，m)，9.00(2H，br).
实施例30(S)-2-(4-((咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((1-甲基吡咯-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№31]的制造将实施例29-2得到的化合物106.1mg溶解在甲醇2ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷2ml，然后在室温下搅拌3小时。反应结束后馏去溶剂，然后溶解在无水甲醇8ml中，添加三乙胺89.0μl和2-咪唑羧基醛25.6mg，在室温下搅拌2小时。馏去溶剂后添加无水甲醇4ml，冷却至0℃。向该溶液中添加硼氢化钠13.4mg，一面缓慢地恢复到室温一面搅拌24小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝3/1)提纯残渣。将该化合物溶解在1mol/l盐酸水溶液2ml中后馏去水，得到浅红色固体状的标题化合物的盐酸盐75.0mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝578[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.72-1.91(4H，m)，2.91(2H，m)，4.07-4.10(2H，m)，4.39(2H，s)，4.53-4.57(3H，m)，4.75-4.77(2H，m)，5.98-5.99(1H，m)，6.22-6.24(1H，m)，6.78-6.79(1H，m)，7.45-7.48(2H，m)，7.53-7.56(2H，m)，7.69-7.73(4H，m)，7.83-7.86(1H，m)，7.93-7.99(3H，m)，8.01-8.08(1H，m)，8.71-8.72(2H，m)，8.98(2H，brs).
实施例31(S)-2-(4-((吡唑-3-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((1-甲基吡咯-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№32]的制造将实施例29-2得到的化合物110.0mg溶解在甲醇2ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷2ml，然后在室温下搅拌3小时。反应结束后馏去溶剂，然后溶解在无水甲醇4ml中，添加三乙胺92.2μl和吡唑-3-羧基醛21.2mg，在室温下搅拌16小时。馏去溶剂后添加无水甲醇4ml，冷却至0℃。向该溶液中添加硼氢化钠13.9mg，一面缓慢地恢复到室温一面搅拌25分钟。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝5/1)提纯残渣。将该化合物溶解在1mol/l盐酸水溶液2ml中后馏去水，得到浅橙色固体状的标题化合物的盐酸盐55.6mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝578[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.72-1.91(4H，m)，2.91(2H，br)，3.64(3H，s)，4.07-4.22(6H，m)，4.53-4.57(1H，m)，4.76-4.77(2H，m)，5.98-5.99(1H，m)，6.22-6.23(1H，m)，6.45-6.51(1H，m)，6.78-6.79(1H，m)，7.45-7.49(2H，m)，7.52-7.57(2H，m)，7.63-7.65(2H，m)，7.79-7.80(1H，m)，7.83-7.86(1H，m)，7.93-8.00(3H，m)，8.06-8.08(1H，m)，8.70-8.83(2H，m)，9.00(2H，br)，9.76(2H，br).
实施例32(S)-2-(4-((1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((1-甲基苯并咪唑-2-基)甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№33]的合成将实施例19-2得到的化合物100.4mg溶解在甲醇1ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷1ml，在室温下搅拌3小时。反应结束后馏去溶剂，溶解在甲醇中，用Amberlite IRA-410中和，馏去溶剂。将残渣溶解在无水甲醇1ml中，添加1-甲基-2-甲酰基苯并咪唑53.8mg，在室温下搅拌1.5小时。浓缩反应液，减压干燥，再次溶解在甲醇2ml中，添加硼氢化钠25.6mg，在室温下反应0.5小时。反应结束后浓缩溶剂，溶解在氯仿中，然后用蒸馏水和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯所得到的残渣。向所得到的化合物中添加1mol/l盐酸，浓缩，共沸，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐28.2mg。
MS(Fab，pos.)m/z＝693[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.87-1.97(4H，m)，3.93(3H，s)，3.97(3H，s)，4.46(2H，s)，4.55-4.62(1H，m)，4.64(2H，s)，4.67(2H，s)，4.76(2H，d，J＝5.6Hz)，7.36-7.58(6H，m)，7.71-7.79(7H，m)，7.93-7.95(1H，m)，8.01(2H，d，J＝8.5Hz)，8.05-8.08(1H，m)，8.73-8.76(2H，m)，9.94(2H，brs).
实施例33(S)-2-(4-((1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((1-甲基吡咯-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№34]的制造将实施例29-2得到的化合物156.3mg溶解在甲醇2ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷2ml，然后在室温下搅拌165分钟。反应结束后馏去溶剂，然后溶解在无水甲醇4ml中，添加三乙胺131.1μl和1-甲基-2-甲酰基苯并咪唑62.8mg，在室温下搅拌12小时。馏去溶剂后添加无水甲醇4ml，冷却至0℃。向该溶液中添加硼氢化钠19.8mg，一面缓慢地恢复到室温一面搅拌30分钟。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯残渣。将该化合物溶解在1mol/l盐酸水溶液2ml中后馏去水，得到红白色固体状的标题化合物的盐酸盐44.1mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝642[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.73-1.91(4H，m)，2.09(2H，br)，3.64(3H，s)，3.85(3H，s)，4.08-4.12(2H，m)，4.38-4.43(2H，m)，4.47-4.59(3H，m)，4.76-4.77(2H，m)，5.98-5.99(1H，m)，6.22-6.23(1H，m)，6.79-6.80(1H，m)，7.29-7.59(6H，m)，7.60-7.73(2H，m)，7.84-7.86(1H，m)，7.94-8.08(4H，m)，8.70-8.72(2H，m)，8.96(2H，br).
实施例34(S)-2-(4-((噻唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((1-甲基吡咯-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№35]的制造将实施例29-2得到的化合物161.1mg溶解在甲醇2ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷2ml，然后在室温下搅拌12小时。反应结束后馏去溶剂，然后溶解在无水甲醇4ml中，添加三乙胺135.1μl和2-甲酰基噻唑28.1μl，在室温下搅拌2.5小时。馏去溶剂后添加无水甲醇4ml，冷却至0℃。向该溶液中添加硼氢化钠20.4mg，一面缓慢地恢复到室温一面搅拌20分钟。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯残渣。将该化合物溶解在1mol/l盐酸水溶液2ml中后馏去水，得到浅橙色固体状的标题化合物的盐酸盐81.4mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝595[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.72-1.91(4H，m)，2.91(2H，br)，3.65(3H，s)，4.17-4.32(2H，m)，4.53-4.57(3H，m)，4.76-4.77(2H，m)，5.98-5.99(1H，m)，6.23-6.24(1H，m)，6.78-6.79(1H，m)，7.45-7.52(2H，m)，7.53-7.56(2H，m)，7.65-7.70(2H，m)，7.83-7.86(2H，m)，7.88-7.99(4H，m)，8.00-8.08(1H，m)，8.70-8.74(2H，m)，9.02(2H，br)，10.14(2H，br).
实施例35(S)-2-(4-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№36]的制造实施例35-1(S)-2-((N-Boc-氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((咪唑-2-基甲基)氨基)-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XXI-2)的合成将实施例29-1得到的化合物233.5mg溶解在甲醇8ml中，添加10％披钯碳233.5mg，在常压的氢气氛中搅拌140分钟。反应结束后用水合无定型硅藻土过滤，馏去触媒和溶剂，将所得到的残渣溶解在无水甲醇5ml中，添加2-咪唑羧基醛42.2mg，然后冷却至0℃。添加硼氢化钠27.7mg，在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌1小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(12g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物108.1mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.39(9H，s)，1.42-1.56(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，3.68(2H，s)，4.12-4.17(2H，m)，4.43-4.51(5H，m)，4.75-4.76(2H，m)，5.29-5.31(2H，m)，7.30-7.31(2H，m)，7.44-7.55(5H，m)，7.83-7.86(3H，m)，7.92-7.95(1H，m)，8.04-8.06(1H，m)，8.48-8.56(2H，m).
实施例35-2(S)-2-(4-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№36]的合成将实施例35-1得到的化合物104.2mg溶解在甲醇2ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷2ml，在室温下搅拌2小时。反应结束后馏去溶剂，然后溶解在无水甲醇4ml中，然后添加三乙胺89.3μl和1-甲基-2-咪唑羧基醛29.4mg，在室温下搅拌12小时。馏去溶剂后添加无水甲醇4ml，冷却至0℃。向该溶液中添加硼氢化钠13.5mg，一面缓慢地恢复到室温一面搅拌85分钟。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝1/1)提纯残渣。将该化合物溶解在1mol/l盐酸水溶液2ml中后馏去水，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐34.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝579[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.74-1.91(4H，m)，3.91(3H，s)，4.37-4.59(8H，m)，4.73-4.77(2H，m)，7.44-7.71(10H，m)，7.84-7.86(1H，m)，7.94-8.08(4H，m)，8.69-8.72(2H，m).
实施例36(S)-2-(4-((咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№37]实施例36-1(S)-2-((N-Boc-氨基甲基)苯甲酰氨基)-5-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸-1-萘甲基酰胺(化合物XXI-3)的合成将实施例29-1得到的化合物255.2mg溶解在甲醇10ml中，添加10％披钯碳170mg，在常压的氢气氛中搅拌120分钟。反应结束后用水合无定形硅藻土过滤，馏去触媒和溶剂，将所得到的残渣溶解在无水甲醇8ml中，添加1-甲基-2-咪唑羧基醛52.8mg，然后冷却至0℃。添加硼氢化钠30.2mg，在0℃下搅拌5分钟，在室温下搅拌45分钟。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(13g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物117.4mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝598[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.39(9H，s)，1.73-1.81(2H，m)；3.57(3H，s)，4.16-4.17(2H，m)，4.45-4.49(3H，m)，.71-4.79(2H，m)，5.22(1H，t，J＝5.6Hz)，6.70(1H，d，J＝1.0Hz)，6.75(1H，d，J＝1.0Hz)，7.00(1H，d，J＝1.0Hz)，7.06(1H，d，J＝1.0Hz)，7.29-7.31(2H，m)，7.44-7.49(3H，m)，7.82-7.85(3H，m)，7.92-7.96(2H，m)，8.04-8.07(2H，m)，8.46-8.48(1H，m)，8.53-8.56(1H，m).
实施例36-2(S)-2-(4-((咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№37]的合成将实施例36-1得到的化合物114.4mg溶解在甲醇2ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷2ml，然后在室温搅拌2小时。反应结束后，馏去溶剂，溶解于无水甲醇4ml中，添加三乙胺95.8μl及2-咪唑羧基醛22.0mg，在室温下搅拌16小时。馏去溶胶，然后加入甲醇4ml，冷却至0℃。往溶液中加入硼氢化钠14.5mg，徐徐降至室温，同时搅拌4.5小时。反应完毕后、馏去溶剂，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝2/1)提纯残渣。将该化合物溶解于1mol/l盐酸水溶液2ml中，馏去水，得到淡黄色固体状的标题化合物盐酸盐81.3mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝579[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.77-1.91(4H，m)，3.93(3H，s)，4.37-4.38(2H，m)，4.50-4.59(5H，m)，4.73-4.77(2H，m)，7.44-7.70(10H，m)，7.82-7.88(1H，m)，7.92-8.01(3H，m)，8.06-8.08(1H，m)，8.62-8.75(2H，m)，10.05-10.15(2H，m).
实施例37(2S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№38]实施例37-1Nα-4-(N-Boc-氨基甲基)萘甲酰基-Nδ-Cbz-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XVIII-6)的合成将实施例8-6得到的化合物209.1mg溶解在DMF4ml中，添加WSCI盐酸盐91.5mg、HOBt54.0mg和实施例25-2得到的化合物85.5mg，在室温下搅拌19小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，添加甲醇洗净，滤取后得到白色泡状的标题化合物155.1mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝689[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.41(9H，s)，1.48-1.62(2H，m)，1.63-1.82(2H，m)，2.99-3.10(2H，m)，4.52-4.61(1H，m)，4.62(2H，d，J＝5.9Hz)，4.81(2H，d，J＝5.9Hz)，5.00(2H，s)，7.28-7.39(6H，m)，7.40(1H，d，J＝7.3Hz)，7.45-7.49(1H，m)，7.49-7.61(7H，m)，7.86(1H，d，J＝8.Hz)，7.95-7.98(1H，m)，8.07(1H，d，J＝7.1Hz)，8.15(1H，d，J＝8.1Hz)，8.24(1H，d，J＝8.1Hz)，8.59(1H，br)，8.67(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例37-2Nα-4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基-Nδ-Cbz-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XXIV-1)的合成将实施例37-1得到的化合物149.6mg溶解在甲醇1.5ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷1.5ml，在室温下搅拌2.5小时。反应结束后浓缩，减压干燥。将该化合物70.7mg溶解在甲醇2.8ml中，添加三乙胺48.0μl和2-吡啶醛12.0μl，在室温下搅拌1小时。反应结束后浓缩，减压干燥，然后溶解在无水甲醇6.5ml中，冷却至0℃。向该溶液中添加硼氢化钠22.8mg，在室温下搅拌15分钟。反应结束后浓缩，用硅胶柱色谱(3.5g、氯仿/甲醇＝20/1)提纯残渣，得到白色泡状的标题化合物40.4mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝680[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.52-1，58(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，3.02(2H，m)，3.89(2H，s)，4.21(2H，s)，4.53-4.59(1H，m)，4.81(2H，d，J＝4.9Hz)，4.99(2H，s)，7.21-7.40(7H，m)，7.44-7.52(3H，m)，7.52-7.61(6H，m)，7.78(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，7.86(1H，d，J＝8.1Hz)，7.95-7.98(1H，m)，8.09(1H，d，J＝7.1Hz)，8.21(1H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，d，J＝8.5Hz)，8.47(1H，d，J＝5.6Hz)，8.56(1H，t，J＝5.6Hz)，8.64(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例37-3(2S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№38]将实施例37-2得到的化合物32.7mg溶解在二噁烷/水(＝8/2)溶液1.5ml中，添加10％披钯碳32.4mg，在室温和氢气氛中搅拌24小时。反应结束后用水合无定型硅藻土过滤除去触媒，减压馏去溶剂，得到粗产物24.9mg。将其溶解在甲醇0.5ml中，添加5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮7.9mg和氰基硼氢化钠4.7mg，添加醋酸7滴将pH调整至4-5左右，在室温下搅拌15.5小时。反应结束后浓缩，用硅胶柱色谱(5g、氯仿/甲醇＝10/2)提纯残渣。然后添加1mol/l盐酸，浓缩，减压干燥，得到白色固体状的标题化合物9.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝677[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.62-2.01(7H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.78-2.88(2H，m)，2.95-3.03(1H，m)，3.04-3.22(1H，m)，4.47(3H，m)，4.61-4.70(1H，m)，4.79(2H，s)，4.83(1H，d，J＝15.6，5.6Hz)，4.85(1H，dd，J＝15.6，5.6Hz)，7.37-7.42(1H，m)，7.47-7.51(2H，m)，7.52-7.64(5H，m)，7.67-7.73(3H，m)，7.80(1H，d，J＝7.1Hz)，7.88(1H，d，J＝8.1Hz)，7.93(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，8.07-8.13(1H，m)，8.26-8.33(2H，m)，8.49(1H，d，J＝4.6Hz)，8.71(1H，d，J＝4.8Hz)，8.76(1H，brs)，8.87(1H，d，J＝7.8Hz)，9.10(2H，br)，9.80(2H，br).
实施例38(2S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№39]的制造实施例38-1Nα-4-(氨基甲基)萘甲酰基氨基-Nδ-Cbz-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XXIII-1)的合成将实施例29-1得到的化合物351.2mg溶解在氯仿5ml中，添加三氟乙酸5ml。15分钟后浓缩反应液，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝5/1)提纯所得到的残渣，得到浅褐色固体状的标题化合物363.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝539[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.42-1.56(2H，m)，1.70-1.84(2H，m)，2.96-3.06(2H，m)，4.08-4.13(2H，m)，4.48-4.53(1H，m)，4.74-4.79(2H，m)，4.98(2H，s)，7.26-7.37(6H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.51-7.58(4H，m)，7.84-7.88(1H，m)，7.92-7.98(3H，m)，8.05-8.09(1H，m)，8.20(2H，br)，8.52-8.59(2H，m).
实施例38-2Nα-(4-(N-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基)-Nδ-Cbz-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XXIV-2)的合成将实施例38-1得到的化合物107.2mg溶解在甲醇5ml中，添加三乙胺28μl和2-咪唑羧基醛19mg，搅拌2天后添加硼氢化钠23mg。2 0分钟后向反应液中添加少量硅胶，浓缩，用硅胶柱色谱(5g、氯仿/甲醇＝5/1)提纯所得到的残渣，得到浅黄色固体状的标题化合物72.2mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝619[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.41-1.58(2H，m)，1.70-1.84(2H，m)，2.97-3.05(2H，m)，4.48-4.53(1H，m)，4.75(2H，d，J＝5.6Hz)，4.98(2H，s)，6.79(1H，s)，7.02(1H，s)，7.26-7.38(6H，m)，7.42-7.48(4H，m)，7.51-7.57(2H，m)，7.82-7.90(3H，m)，7.93-7.96(1H，m)，8.04-8，08(1H，m)，8.44(1H，d，J＝8.1Hz)，8.51(1H，t，J＝5.7Hz).
实施例38-3(2S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№39]的合成将实施例38-2得到的化合物71.1mg溶解在二噁烷2.8ml、水0.7ml中，添加5％披钯碳35mg。氢置换反应液，22小时后用玻璃过滤器G4过滤反应液，浓缩滤液。将所得到的残渣溶解在甲醇3.2ml中，添加5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮mg和三乙胺28μl。19小时后向反应液中添加硼氢化钠15mg。15分钟后向反应液中添加少量硅胶并浓缩，用硅胶柱色谱(2.5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯所得到的残渣，将所得到的残渣制成甲醇溶液，添加少量活性炭。滤除活性炭，浓缩滤液，在所得到的黄色糖浆中添加1mol/l盐酸并浓缩，甲醇共沸，减压干燥，得到黄色固体状的标题化合物的盐酸盐21.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝616[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.68-2.03(5H，m)，2.29-2.36(1H，m)，2.50-2.63(2H，m)，2.92-3.17(2H，m)，4.36-4.47(3H，m)，4.48-4.60(3H，m)，4.76(2H，d，J＝5.4Hz)，7.34-7.40(1H，m)，7.42-7.48(2H，m)，7.50-7.56(3H，m)，7.65-7.75(5H，m)，7.82-7.89(1H，m)，7.93-8.08(4H，m)，8.46(1H，t，J＝4.6Hz)，8.59-8.72(2H，m)，9.06(1H，br).
实施例39(S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№40]的制造实施例39-1Nα-4-(氨基甲基)萘甲酰基氨基-Nδ-Cbz-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XXIII-2)的合成将实施例37-1得到的化合物291.0mg溶解在氯仿4.4ml中，添加三氟乙酸4.4ml。1小时后浓缩反应液，甲醇共沸，减压干燥，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯所得到的残渣，得到白色固体状的标题化合物306.2mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝589[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.49-1.64(2H，m)，1.67-1.83(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，4.57-4.63(3H，m)，4.79-4.86(2H，m)，5.00(2H，s)，7.28-7.39(5H，m)，7.48(1H，dd，J＝7.1，8.1Hz)，7.52-7.71(6H，m)，7.87(1H，d，J＝8.1Hz)，7.95-8.00(1H，m)，8.08-8.13(1H，m)，8.18(1H，d，J＝8.5Hz)，8.27(1H，d，J＝8.5Hz)，8.30-8.40(2H，br)，8.62(1H，t，J＝5.8Hz)，8.77(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例39-2Nα-4-(咪唑-2-基甲基氨基甲基)萘甲酰基氨基-Nδ-Cbz-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XXIV-3)的合成将实施例39-1得到的化合物304.0mg溶解在甲醇9ml中，添加2-咪唑羧基醛55mg，搅拌3天后添加硼氢化钠59mg。1小时后向反应液中添加少量硅胶，浓缩，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝10/1)粗提纯所得到的残渣，得到浅黄色固体状的标题化合物204.4mg。
实施例39-3Nα-4-(咪唑-2-基甲基氨基甲基)萘甲酰基氨基-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XXV-1)的合成在实施例39-2得到的化合物70.0mg中添加三氟乙酸1.75ml、茴香硫醚0.49ml和间甲酚0.44ml的混合溶液。30分钟后浓缩反应液，添加水，用少量盐酸使之成为酸性。用氯仿洗净水溶液后浓缩水层，得到白色固体状的标题化合物112.5mg。
实施例39-4(S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№40]的合成将实施例39-3得到的化合物56mg溶解在甲醇1.4ml中，添加吡啶-2-醛7μl和三乙胺11μl，17.5小时后向反应液中添加硼氢化钠6mg。搅拌2小时后向反应液中添加少量硅胶并浓缩，用硅胶柱色谱(1g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)粗提纯所得到的残渣，向所得到的标题化合物中添加1mol/l盐酸，浓缩干固，得到浅褐色固体状的标题化合物的盐酸盐8.3mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝626[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)d＝1.78-1.97(4H，m)，2.47-2.60(4H，m)，3.00-3.12(2H，m)，4.31(2H，t，J＝5.6Hz)，)，4.57-4.67(3H，m)，4.78-4.90(3H，m)，7.44-7.78(12H，m)，7.74-8.00(4H，m)，8.10-8.14(1H，m)，8.28(1H，d，J＝9.3Hz)，8.33(1H，d，J＝8.5Hz)，8.64(1H，d，J＝4.9Hz)，8.73(1H，t，J＝5.6Hz)，8.88(1H，d，J＝8.1Hz)，9.29(2H，br).
实施例40(2S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№41]的制造将实施例39-4得到的化合物13.7mg溶解在甲醇0.69ml中，添加5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮5.7mg、醋酸69μl和氰在硼氢化钠4.8mg。2天后浓缩反应液，用硅胶柱色谱(0.5g、氯仿/甲醇/水-7/3/0.5)提纯所得到的残渣，向所得到的残渣中添加1mol/l盐酸，浓缩干固，得到白色固体状的标题化合物8.2mg。
MS(FAB，Pos.)m/z-666[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.74-2.08(8H，m)，2.79-2.88(2H，m)，2.94-3.19(2H，m)，4.43-4.50(1H，m)，4.57-4.69(3H，m)，4.79-4.90(4H，m)，7.37-7.77(12H，m)，7.79-7.91(2H，m)，7.96-8.00(1H，m)，8.09-8.13(1H，m)，8.28-8.34(2H，m)，8.49(1H，d，J＝4.6Hz)，8.70-8.77(1H，m)，8.87(1H，d，J＝7.1Hz)，9.08(2H，brs).
实施例41(S)-2-((4-胍基甲基)苯甲酰基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№42]的制造实施例41-14-(N-Cbz氨基甲基)苯甲酸(化合物XVII-4)的合成将市售的4-氨基甲基苯甲酸5g溶解在1mol/l氢氧化钠水溶液33ml中，在室温和搅拌下同时缓慢地添加氯甲酸苄酯5.2ml和1mol/l氢氧化钠水溶液40ml。3小时后向反应液中添加1mol/l盐酸使之成为pH3，用玻璃过滤器G4过滤析出物。水洗滤物，用己烷洗净，减压干燥，得到白色固体状的标题化合物8.162g。
1H-NMR(500M]Hz，DMSO-d6)δ＝4.26(2H，d，J＝6.3Hz)，5.05(2H，s)，7.30-7.40(7H，m)，7.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.91(1H，t，J＝6.3Hz).
实施例41-2Nα-(4-(N-Cbz)氨基甲基萘甲酰基)-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XX-1)的合成将实施例23-2得到的化合物350mg溶解在DMF7ml中，添加WSCI盐酸盐265.0g、DMAP169mg和实施例41-1得到的化合物276.0mg，在室温下搅拌24小时。反应结束后馏去溶剂，溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液洗净，重硫酸钠干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱(20g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯。取130mg溶解在甲醇2.6ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷溶液2.6ml，在室温下搅拌70分钟。反应结束后馏去溶剂，真空干燥，得到白色泡状的标题化合物的盐酸盐147mg。
实施例41-3(S)-2-((4-(N-Cbz)氨基甲基苯甲酰基)氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺(化合物XXI-4-1)的合成将实施例41-2得到的化合物0.15g溶解在甲醇3.0ml中，添加2-吡啶醛0.02g、氰基硼氢化钠0.04g、三乙胺0.02g用醋酸将反应液调整为pH5左右，在室温下搅拌48小时，然后浓缩干燥反应液。用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯，得到无色油状的标题化合物0.05g。
MS(FAB，Pos)m/z＝630[M+1]+1H-NMR(500Mz，DMSO-d6)δ＝1.52-1.62(2H，m)，1.78-1.85(2H，m)，2.64(2H，m)，3.90(2H，brs)，4.26(2H，d)，4.49(1H，m)，4.75(2H，m)，5.05(2H，s)，7.27(2H，m)，7.33(2H，d)，7.36(4H，m)，7.38(1H，m)，7.46(2H，m)，7.53(2H，m)，7.75(1H，m)，7.84(3H，m)，8.05(1H，m)，8.50(1H，m)，8.53(2H，m).
实施例41-4(S)-2-((4-(N-Cbz)氨基甲基苯甲酰基)氨基)-5-(N-Boc-2-吡啶甲基氨基甲基)戊酸1-萘甲基酰胺(化合物XXI-4-2)的合成将实施例41-3得到的化合物0.05g溶解在DMF1.0ml、三乙胺0.01g中，在室温下搅拌1.5小时。浓缩干燥反应液，在残渣中添加氯仿，用饱和氯化铵水溶液洗净。浓缩、干燥有机层，用硅胶柱色谱(6g、氯仿/甲醇＝30/1)提纯，所得无色油状的标题化合物0.04g。
MS(FAB，Pos)m/z＝730[M+1]+1H-NMR(500Mz，DMSO-d6)δ＝1.24，1.35(9H，2s)，1.50(1H，m)，1.59(1H，m)，1.73(2H，m)，3.21(1H，m)，3.32(1H，brs)，4.25(2H，d)，4.36，4.40(2H，2s)，4.48(1H，m)，4.73(2H，d)，5.05(2H，s)，7.15(1H，d)，7.23(1H，m)，7.33(3H，m)，7.37(4H，m)，7.45(2H，m)，7.53(2H，m)，7.73(1H，m)，7.84(3H，m)，7.93(2H，m)，8.47(2H，m)，8.53(1H，m).
实施例41-5(S)-2-((4-氨基甲基苯甲酰基)氨基)-5-(N-Boc-2-吡啶甲基氨基甲基)戊酸1-萘甲基酰胺(化合物XXII-1)的合成将实施例41-4得到的化合物0.02g溶解在甲醇0.5ml中，在氮气氛中添加10％披钯碳，在氢气氛和室温下搅拌2小时。反应结束后滤去触媒，浓缩溶剂，真空干燥，得到无色油状的标题化合物0.01g。
实施例41-6(S)-2-((4-胍基甲基苯甲酰基)氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基甲基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№42]的合成将实施例41-5得到的化合物0.01g溶解在DMF0.3ml中，添加二甲基吡唑羧基脒硝酸盐0.01g，用三乙胺使pH成为8，搅拌3天。浓缩反应液后添加氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗净，减压浓缩干燥有机层，用柱色谱(5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯，得到白色泡状物0.01g。将其溶解在甲醇0.3ml，在室温下滴加4mol/l盐酸/二噁烷0.3ml并搅拌3小时。减压浓缩干燥反应液，得到反应粗产物0.01g。用柱色谱(0.5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯，添加1mol/l盐酸后浓缩后得到白色泡状的标题化合物的盐酸盐0.01g。
MS(FAB，Pos)m/z＝538[M+1]+1H-NMR(500Mz，DMSO-d6)δ＝1.75-1.87(4H，m)，2.98(2H，brs)，4.29(2H，s)，4.46(2H，d)，4.55(1H，m)，4.76(2H，d)，7.40-7.45(5H，m)，7.50-7.59(3H，m)，7.84-7.90(2H，m)，7.93-7.97(3H，m)，8.06(1H，m)，8.61(1H，m)，8.66(1H，brs)，9.22(2H，brs).
实施例42Nα-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-L-精氨酸1-萘甲基酰胺[化合物№43]的制造实施例42-1Nα-Fmoc-NG-Pmc-L-精氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XXVII-1)的合成将市售的Nα-Fmoc-NG-Pmc-L-精氨酸301.4mg溶解在DMF6.0ml中，添加WSCI盐酸盐132.1mg和HOBt90.3mg，使之溶解。向该溶液中添加1-萘甲基胺98.0μl，在室温下搅拌20小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(30g、氯仿/甲醇＝20/1)提纯残渣，得到白色泡状的标题化合物259.7mg。
MS(Fab，pos.)m/z＝788[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.24(6H，s)，1.4-1.5(2H，m)，1.6-1.7(3H，m)，1.75-1.84(1H，m)，2.05(3H，s)，2.44(3H，s)，2.47(3H，s)，2.50(2H，t，J＝6.8Hz)，3.0-3.2(2H，m)，4.00(1H，t，J＝7.1Hz)，4.21(2H，d，J＝7.1Hz)，4.2-4.3(1H，m)，4.69(1H，dd，J＝13.4，5.3Hz)，4.81(1H，dd，J＝13.4，5.3Hz)，5.9-6.2(3H，brs)，6.04(1H，brs)，7.15-7.5(11H，m)，7.65(1H，d，J＝8.1Hz)，7.70(2H，d，J＝7.6Hz)，7.91(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例42-2Nα-(4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-NG-Pmc-L-精氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XXIX-1)的合成将实施例42-1得到的化合物200mg溶解在DMF4.0ml中，添加二乙胺0.4ml，在室温下搅拌30分钟。反应结束后馏去溶剂，用真空泵干燥。将其溶解在IDMF4ml中，添加WSCI86.3mg、HOBt51.5mg、实施例1-2得到的化合物131.2mg，在室温下搅拌3.5小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(5g、氯仿/甲醇＝25/1)提纯残渣，得到白色泡状的标题化合物127.1mg。
MS(Fab，pos.)m/z＝904[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.28(6H，s)，1.43and1.45(9H，brs)，1.4-1.5(2H，m)，1.77(2H，t，J＝6.8Hz)，1.8-1.95(2H，m)，2.06(3H，s)，2.46(3H，s)，2.47(3H，s)，2.56(2H，t，J＝6.8Hz)，3.1-3.2(1H，m)，3.3-3.4(1H，m)，4.44(1H，brs)，4.48(1H，brs)，4.56(2H，brs)，4.70(1H，dd，J＝15.4，5.8Hz)，4.88(1H，dd，J＝15.4，5.8Hz)，5.9-6.2(3H，brs)，7.1-7.35(6H，m)，7.35-7.45(4H，m)，7.64(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，7.65-7.75(3H，m)，7.8(1H，m)，7.95(1H，d，J＝5.6Hz)，8.52(1H，brs).
实施例42-3Nα-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-L-精氨酸1-萘甲基酰胺[化合物№43]的合成将实施例42-2得到的化合物90.2mg溶解在氯仿0.45ml中，添加三氟乙酸0.45ml，在室温下搅拌-夜。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，添加1mol/l盐酸水溶液，共沸，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐16.4mg。
MS(Fab，pos.)m/z＝538[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.4-1.6(2H，m)，1.7-1.8(1H，m)，1.8-1.9(1H，m)，3.1-3.2(2H，m)，4.31(2H，s)，4.54(2H，dd，J＝14.0，5.6Hz)，4.77(2H，d，J＝5.6Hz)，7.4-7.7(11H，m)，7.8-8.1(7H，m)，8.4-8.55(3H，m)，9.5-9.7(2H，brs).
实施例43Nα-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基)-L-精氨酸1-萘甲基酰胺[化合物№44]的制造实施例43-14-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)-1-萘羧酸甲酯(化合物VI-8)的合成将实施例17-3得到的化合物1.50g溶解在DMF30ml中，添加碳酸钾750.9mg、2-吡啶甲基胺1.63ml，在室温下搅拌12小时。反应结束后浓缩溶剂，溶解在氯仿中，用蒸馏水洗净。用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，减压干燥后得到橙色油状的粗产物1.87g。将其溶解在DMF30ml中，添加三乙胺1.5ml和二叔丁基二碳酸酯1.85ml(8.06mmol)，在室温下搅拌22小时。反应结束后浓缩，用硅胶柱色谱(100g、己烷/乙酸乙酯＝3/2)提纯残渣，得到黄色粘稠油状的标题化合物1.60g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝407[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.45(9H，s)，4.00(3H，s)，4.43and4.61(2H，2s)，5.04and5.11(2H，2s)，7.10-7.33(2H，m)，7.34-7.40(1H，m)，7.52-7.65(3H，m)，8.00-8.23(2H，m)，8.51(1H，d，J＝4.4Hz)，8.91-8.96(1H，m).
实施例43-24-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)-1-萘羧酸(化合物VII-11)的合成将实施例43-1得到的化合物1.60g溶解在THF16ml和甲醇16ml中，添加1mol/l氢氧化钠水溶液16ml，在室温下搅拌16小时。反应结束后馏去溶剂，溶解在蒸馏水中，用1mol/l盐酸水溶液酸析。滤取析出的固体并干燥，得到白色固体状的标题化合物1.3537g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝393[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.33and1.37(9H，2s)，4.41and4.51(2H，2s)，5.02and5.07(2H，2s)，7.19-7.28(2H，m)，7.36-7.45(1H，m)，7.62(1H，td，J＝6.9，1.4Hz)，7.67(1H，td，J＝6.9，1.4Hz)，7.75(1H，td，J＝7.6，1.8Hz)，8.09-8.23(2H，m)，8.51(1H，brs)，8.91(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例43-3Nα-(4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基)-NG-Pmc-L-精氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XXIX-2)的合成将实施例42-1得到的化合物253.4mg溶解在DMF5ml中，添加二乙胺0.5ml，在室温下搅拌4小时。反应结束后馏去溶剂，真空干燥。将其溶解在DMF5ml中，添加WSCI盐酸盐91.8mg、HOBt54.1mg和实施例43-2得到的化合物141.2mg，在室温下搅拌17小时。反应结束后馏去溶剂，溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸、1mol/l氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，用硅胶柱色谱(15g、氯仿/甲醇＝30/1)提纯残渣，得到黄色粘稠油状的标题化合物252.5mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝954[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.28(6H，s)，1.44and1.49(9H，2s)，1.52-1.65(2H，m)，1.70-1.82(3H，m)，1.83-1.98(1H，m)，2.05(3H，s)，2.44and2.45(6H，2s)，2.54(2H，t，J＝6.6Hz)，3.10-3.33(2H，m)，4.37and4.51(2H，2s)，4.69-4.91(3H，m)，4.96and5.00(2H，2s)，6.14(3H，br)，7.08-7.16(2H，m)，7.20-7.35(3H，m)，7.37-7.57(6H，m)，7.58-7.61(1H，m)，7.69(1H，d，J＝8.1Hz)，7.77-7.82(1H，m)，7.97(1H，br)，8.10-8.21(2H，m)，8.49(1H，br).
实施例43-4Nα-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基)-L-精氨酸1-萘甲基酰胺[化合物№44]的合成将实施例43-3得到的化合物119.7mg溶解在氯仿1.2ml中，冷却至0℃，添加三氟乙酸1.2ml，在室温下搅拌4小时。反应结束后馏去溶剂，用真空泵干燥，用硅胶柱色谱(5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，浓缩分馏部分。将其溶解在1mol/l盐酸水溶液中，浓缩，用水共沸，然后用醚洗净固体，得到白色固体状的标题化合物25.5mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝588[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.53-1.70(2H，m)，1.70-1.80(1H，m)，1.80-1.92(1H，m)，3.09-3.20(2H，m)，4.47(2H，s)，4.55-4.70(1H，m)，4.78(2H，s)，4.80-4.95(2H，m)，6.8(1H，br)，7.40(2H，br)，7.46-7.50(2H，m)，7.54-7.64(5H，m)，7.67-7.72(2H，m)，7.80(2H，d，J＝7.3Hz)，7.87(1H，d，J＝8.3Hz)，7.93(1H，td，J＝7.8，1.7Hz)，7.96-7.99(1H，m)，8.11-8.13(1H，m)，8.26(1H，d，J＝8.5Hz)，8.30(1H，d，J＝8.5Hz)，8.71(1H，d，J＝4.9Hz)，8.74(1H，t，J＝5.9Hz)，8.85(1H，d，J＝7.8Hz)，9.84(2H，br).
实施例44Nα-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基萘甲酰基)-L-精氨酸1-萘甲基酰胺[化合物№45]的制造实施例44-1Nα-(4-((N-Boc-N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基)-NG-Pmc-L-精氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XXIX-3)的合成将实施例42-1得到的化合物110.0mg溶解在DMF2.2ml中，添加二乙胺0.22ml，在室温下搅拌2小时。反应结束后馏去溶剂，真空干燥。将其溶解在DMF2ml中，添加WSCI盐酸盐40.0mg、HOBt22.5mg和实施例17-4得到的化合物53.3mg，在室温下搅拌17小时。反应结束后馏去溶剂，溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸、1mol/l氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，用硅胶柱色谱(7g、氯仿/甲醇＝25/1)提纯残渣，得到黄色粘稠油状的标题化合物59.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝943[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.28(6H，s)，1.49(9H，s)，1.50-1.70(2H，m)，1.76(2H，t，J＝6.8Hz)，1.70-1.81(1H，m)，1.83-1.97(1H，m)，2.06(3H，s)，2.45and2.46(6H，2s)，2.55(2H，t，J＝6.6Hz)，3.08-3.30(2H，m)，4.25(2H，s)，4.70-4.80(2H，m)，4.81-4.95(3H，m)，6.17(3H，br)，6.87(2H，s)，7.18(1H，d，J＝7.3Hz)，7.31(1H，tJ＝7.8Hz)，7.36-7.51(7H，m)，7.65-7.78(1H，m)，7.71(1H，d，J＝8.1Hz)，7.80-7.83(1H，m)，7.93-8.00(1H，m)，8.13(1H，d，J＝8.5Hz).
实施例44-2Nα-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基)-L-精氨酸1-萘甲基酰胺[化合物№45]的合成将实施例44-1得到的化合物53.7mg溶解在氯仿1ml中，冷却至0℃，添加三氟乙酸1ml，在室温下搅拌5小时。反应结束后馏去溶剂，用真空泵干燥，用硅胶柱色谱(2.5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，浓缩分馏部分。将其溶解在1mol/l盐酸水溶液中，浓缩，用水共沸，然后用醚洗净固体，得到白色固体状的标题化合物6.0mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝577[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ＝1.53-1.70(2H，m)，1.70-1.80(1H，m)，1.80-1.90(1H，m)，3.08-3.20(2H，m)，4.55-4.62(3H，m)，4.77-4.95(4H，m)，7.47-7.51(1H，m)，7.54-7.65(5H，m)，7.66(1H，d，J＝7.3Hz)，7.71(1H，t，J＝7.1Hz)，7.75(1H，d，7.3Hz)，7.89(1H，d，J＝8.1Hz)，7.97-8.00(1H，m)，8.09-8.12(1H，m)，8.22(1H，d，J＝8.5Hz)，8.26(1H，d，J＝8.5Hz).
实施例45Nα-(2-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡啶-5-基羰基)-L-精氨酸1-萘甲基酰胺[化合物№46]的制造实施例45-1Nα-(2-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡啶-5-基羰基)-NG-Pmc-L-精氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XXIX-4)的合成将实施例42-1得到的化合物116.8mg溶解在DMF2ml中，添加二乙胺0.2ml，在室温下搅拌2小时。反应结束后馏去溶剂，真空干燥。将其溶解在DMF2ml中，添加WSCI盐酸盐44.5mg、HOBt24.4mg和实施例12-3得到的化合物50.1mg，在室温下搅拌17小时。反应结束后馏去溶剂，溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸、1mol/l氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝15/1)提纯残渣，得到黄色粘稠油状的标题化合物118.0mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝905[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.23(6H，s)，1.31(9H，s)，1.49-1.68(2H，m)，1.73(2H，t，J＝6.8Hz)，1.69-1.79(1H，m)，1.79-1.90(1H，m)，2.00(3H，s)，2.45and2.46(6H，2s)，2.55(2H，t，J＝6.6Hz)，2.99-3.12(2H，m)，4.47-4.55(1H，m)，4.52，4.56，4.60and4.65(4H，4s)，4.73(1H，dd，J＝15.2，5.6Hz)，4.78(1H，dd，J＝15.2，5.6Hz)，6.37(2H，br)，6.67(1H，br)，7.25-7.40(3H，m)，7.45-7.47(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.78(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，7.82-7.86(1H，m)，7.92-7.96(1H，m)，8.03-8.06(1H，m)，8.21(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.51(1H，d，J＝4.9Hz)，8.58(1H，br)，8.73(1H，d，J＝7.1Hz)，8.98-8.99(1H，m).
实施例45-2Nα-(2-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡啶-5-基羰基)-L-精氨酸1-萘甲基酰胺[化合物№46]的合成将实施例45-1得到的化合物45.0mg溶解在氯仿0.5ml中，冷却至0℃，添加三氟乙酸0.5ml，在室温下搅拌5小时。反应结束后馏去溶剂，用真空泵干燥，用硅胶柱色谱(2g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，浓缩分馏部分。将其溶解在1mol/l盐酸水溶液中，浓缩，用水共沸，然后用醚洗净固体，得到白色固体状的标题化合物10.1mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝539[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.48-1.64(2H，m)，1.78-1.95(2H，m)，3.09-3.19(2H，m)，4.43(2H，s)，4.49(2H，s)，4.50-4.58(1H，m)，4.77(1H，d，J＝5.6Hz)，6.90(2H，br)，7.40(1H，br)，7.45-7.50(3H，m)，7.52-7.57(3H，m)，7.64(1H，d，J＝8.1Hz)，7.78-7.88(2H，m)，7.91(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，7.92-7.98(1H，m)，8.05-8.10(1H，m)，8.39(1H，d，J＝7.1Hz)，8.66(1H，d，J＝4.9Hz)，8.98(1H，br)，9.14(1H，br)，9.83(2H，br).
实施例46Nα-(5-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)噻吩-2-基羰基)-L-精氨酸1-萘甲基酰胺[化合物№47]的制造实施例46-1Nα-(5-(N-Boc-N-2-吡啶甲基)氨基甲基噻吩-2-基羰基)-NG-Pmc-L-精氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XXIX-5)的合成将实施例42-1得到的化合物199.5mg溶解在DMF4ml中，添加二乙胺0.4ml，在室温下搅拌4小时。反应结束后馏去溶剂，真空干燥。将其溶解在DMF2ml中，添加WSCI盐酸盐72.9mg、HOBt40.4mg和实施例14-2得到的化合物93.0mg，在室温下搅拌17小时。反应结束后馏去溶剂，溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸、1mol/l氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝30/1)提纯残渣，得到浅黄色泡状的标题化合物142.1mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝910[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.2-1.6(2H，m)，1.23(6H，s)，1.30and1.47(9H，2s)，1.63-1.82(2H，m)，1.73(2H，t，J＝6.8Hz)，2.00(3H，s)，2.45(3H，s)，2.46(3H，s)，2.54(2H，t，J＝6.8Hz)，2.99-3.10(2H，m)，4.38-4.45(3H，m)，4.58and4.65(2H，2s)，4.73(1H，dd，J＝15.1，5.4Hz)，4.76(1H，dd，J＝15.1，5.4Hz)，6.39(2H，brs)，6.68(1H，brs)，7.00(1H，d，J＝12.9Hz)，7.18-7.24(1H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.74(1H，m)，7.77(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，7.83-7.86(1H，m)，7.92-7.96(1H，m)，8.02-8.05(1H，m)，8.51-8.58(3H，m).
实施例46-2Nα-(5-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)噻吩-2-基羰基)-L-精氨酸1-萘甲基酰胺[化合物№47]的合成将实施例46-1得到的化合物121.6mg溶解在氯仿1ml中，冷却至0℃，添加三氟乙酸1ml，在室温下搅拌7小时。反应结束后馏去溶剂，用真空泵干燥，用硅胶柱色谱(4g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，浓缩分馏部分。将其溶解在1mol/l盐酸水溶液中，浓缩，用水共沸，然后用醚洗净固体，得到白色固体状的标题化合物51.6mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝544[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.42-1.61(2H，m)，1.74-1.90(2H，m)，3.05-3.19(2H，m)，4.30(2H，s)，4.43-4.51(3H，m)，4.75(2H，d，J＝5.9Hz)，6.80-7.10(2H，brs)，7.32-7.60(1H，brs)，7.36(1H，d，J＝3.7Hz)，7.43-7.52(4H，m)，7.52-7.57(2H，m)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，7.82-7.89(2H，m)，7.92(1H，td，J＝7.8，2.0Hz)，7.93-7.96(1H，m)，7.99(1H，d，J＝3.7Hz)，8.05-8.08(1H，m)，8.66(1H，dd，J＝4.9，1.7Hz)，8.73(1H，d，J＝5.9Hz)，8.81(1H，d，J＝8.1Hz)，9.94(2H，brs).
实施例47Nα-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基萘甲酰基)-L-精氨酸2-(3-吲哚基)乙基酰胺[化合物№48]的制造实施例47-1Nα-Fmoc-NG-Pmc-L-精氨酸2-(3-吲哚基)乙基酰胺(化合物XXVII-2)的合成在市售的Nα-Fmoc-NG-Pmc-L-精氨酸2.0g、色胺0.798g和HOBt0.673g的无水DMF20ml溶液中添加WSCI盐酸盐0.954g，搅拌16小时后馏去溶剂。将残渣溶解在氯仿20ml中，依次用1mol/l盐酸30ml和饱和碳酸氢钠水溶液30ml洗净，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，用硅胶柱色谱(75g、2％甲醇/氯仿)提纯所得到的混合物，得到浅黄色固体状的标题化合物1.606g。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.26(6H，s)，1.24-1.29(2H，m)，1.42-1.52(1H，m)，1.55-1.65(1H，m)，1.74(2H，t，J＝6.8Hz)，2.09(3H，s)，2.55(3H，s)，2.55-2.58(2H，m)，2.58(3H，s)，2.91(3H，m)，3.00-3.18(2H，m)，3.42-3.52(1H，m)，3.60-3.70(1H，m)，4.00-4.08(1H，m)，4.08(1H，t，J＝6.8Hz)，4.25-4.32(2H，m)，5.8-5.9(1H，bs)，6.0-6.1(2H，bs)，6.6-6.7(1H，bs)，6.95(1H，s)，7.01(1H，t，J＝7.3Hz)，7.10(1H，t，J＝8.1Hz)，7.21-7.32(4H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(1H，d，J＝7.6Hz)，7.73(2H，d，J＝7.6Hz)，8.64(1H，s).
实施例47-2Nα-(4-(N-Boc-N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基萘甲酰)-NG-Pmc-L-精氨酸2-(3-吲哚基)乙基酰胺(化合物XXIX-6)的合成将实施例47-1得到的化合物0.322g溶解在无水DMF10ml中，添加二乙胺0.059g，搅拌2.5小时后馏去溶剂。向其中添加实施例17-4得到的化合物0.153g和HOBt0.0595g，溶解在无水DMF10ml中后添加WSCI盐酸盐0.084g，搅拌12小时。向反应液中添加水0.5ml后浓缩，添加氯仿5ml，用0.25mol/l盐酸4ml·饱和碳酸氢钠水溶液4ml洗净后，用硅藻土柱处理，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(5g、0-6％甲醇/氯仿)提纯所得到的混合物，得到白色泡状的标题化合物0.0579g。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.23-1.38(1H，m)，1.29(6H，s)，1.45-1.75(2H，m)，1.52(9H，s)，1.78(2H，t，J＝6.6Hz)，1.78-1.88(1H，m)，2.09(3H，s)，2.55(3H，s)，2.56(3H，s)，2.60(2H，t，J＝6.8Hz)，2.90-3.00(2H，m)，3.10-3.30(2H，m)，3.44-3.54(1H，m)，3.60-3.70(1H，m)，4.27(2H，s)，4.58-4.65(1H，m)，4.85(1H，m)，4.93(1H，d，J＝15.9Hz)，6.05-6.12(1H，bs)，6.12-6.20(1H，bs)，6.80-6.96(2H，bs)，6.99(1H，s)，7.05(1H，dt，1.5Hz，9.3Hz)，7.13(1H，t，J＝7.3Hz)，7.21(1H，d，J＝6.3Hz)，7.34(2H，d，J＝7.8Hz)，7.44-7.52(2H，m)，7.56(1H，d，J＝7.3Hz)，7.97(1H，d，J＝7.3Hz)，8.23(1H，d，J＝7.6Hz).
实施例47-3Nα-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基萘甲酰基)-L-精氨酸2-(3-吲哚基)乙基酰胺[化合物№48]的合成将实施例47-2得到的化合物0.0499g的氯仿1ml溶液冰冷却，滴加三氟乙酸0.5ml。在室温下搅拌5小时后馏去溶剂，添加1mol/l盐酸3ml和氯仿2ml，分离水相，用氯仿2ml洗净并馏去溶剂。在所得到的残渣中添加1mol/l盐酸甲醇溶液后馏去溶剂，添加水0.25ml和丙酮5ml，收集生成的固形物，用硅胶柱色谱(1.5g、氯仿/甲醇/32％醋酸水溶液＝7/3/0.5)提纯。将所得到的油状物溶解在1mol/l盐酸1ml中，馏去溶剂后溶解在甲醇中，添加乙酸乙酯使之析出，馏去溶剂并真空干燥，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐0.0040g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝580[M+1]+实施例48Nα-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基萘甲酰基)-L-精氨酸(1’S)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺[化合物№49]的制造实施例48-1Nα-Fmoc-NG-Pmc-L-精氨酸(1’S)-(1，-(1-萘基)乙基)酰胺(化合物XXVII-3)的合成在市售的Nα-Fmoc-NG-Pmc-L-精氨酸1.334g、(S)-1-(1-萘基)乙基胺0.568g和HOBt0.449g的无水DMF13ml溶液中添加WSCI盐酸盐0.636g，搅拌16小时后馏去溶剂。将残渣溶解在氯仿20ml中，依次用1mol/l盐酸30ml和饱和碳酸氢钠水溶液30ml洗净，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，用硅胶柱色谱(50g、2％甲醇/氯仿)提纯所得到的混合物，得到无色油状的标题化合物1.949g。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.26(3H，s)，1.27(3H，s，Hz)，1.26-1.42(2H，m)，1.43-1.55(1H，m)，1.58(3H，d，J＝6.8Hz)，1.75(2H，t，J＝6.6Hz)，2.07(3H，s，)，2.51(3H，s，)，2.52(3H，s，)，2.57(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00-3.10(2H，m)，4.10(1H，t，J＝7.3Hz)，4.25-4.55(3H，m)，5.65-5.70(1H，bs)，5.70-5.80(1H，bs)，5.91(1H，d，J＝8.5Hz)，7.23-7.26(2H，m)，7.35-7.45(5H，m)，7.28-7.45(3H，m)，7.70(1H，d，J＝8.3Hz)，7.74(2H，d，J＝7.6Hz)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.88-7.98(1H，bs).
实施例48-2Nα-(4-(N-Boc-N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基萘甲酰基)-NG-Pmc-L-精氨酸(1’S)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺(化合物XXIX-7)的合成将实施例48-1得到的化合物0.326g溶解在无水DMF10ml中，添加二乙胺0.064g，搅拌2.5小时后馏去溶剂。向其中添加实施例17-4得到的化合物0.157g和HOBt0.0610g，溶解在无水DMF10ml中后添加WSCI盐酸盐0.0861g，搅拌12小时。向反应液中添加水0.5ml后浓缩，添加氯仿5ml，用0.25mol/l盐酸4ml·饱和碳酸氢钠水溶液4ml洗净后，用硅藻土柱处理，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(5g、0-6％甲醇/氯仿)提纯所得到的混合物，得到白色泡状的标题化合物0.0672g。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.25-1.36(1H，m)，1.29(6H，s)，1.48(9H，s)，1.60(3H，d，J＝6.8Hz)，1.77(2H，t，J＝6.6Hz)，2.07(3H，s)，2.49(6H，s)，2.58(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00-3.30(2H，m)，4.20-4.35(2H，m)，4.72-4.82(1H，m)，4.85-4.95(2H，m)，5.80-5.90(1H，m)，6.05-6.15(1H，bs)，6.15-6.25(2H，bs)，6.82-7.00(2H，m)，7.21(1H，d，J＝7.3Hz)，7.38(2H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.60(5H，m)，7.74(1H，d，J＝8.3Hz)，7.83(1H，d，J＝6.8Hz)，7.94-8.06(2H，m)，8.22(1H，d，J＝7.6Hz).
实施例48-3Nα-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基萘甲酰基)-L-精氨酸(1’S)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺[化合物№49]的合成将实施例48-2得到的化合物0.172g的氯仿1.7ml溶液冰冷却，滴加三氟乙酸1.7ml。在室温下搅拌5小时后馏去溶剂。向浓缩物中添加1mol/l盐酸5ml和氯仿3ml，分离水相，用氯仿3ml洗净并馏去溶剂后添加1mol/l盐酸甲醇溶液后馏去溶剂。将所得到的油状物溶解在水0.5ml中，添加丙酮5ml，离心分离生成的固形物，然后除去上清液，馏去溶剂。将所得到的固形物溶解在1mol/l盐酸1ml中，馏去溶剂，溶解在甲醇中后添加乙酸乙酯使固形物析出，馏去溶剂，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐0.0891g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝591[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.50-1.63(2H，m)1.56(3H，d，J＝6.8Hz)，1.64-1.76(1H，m)1.78-1.86(1H，m)3.08-3.18(2H，m)4.58-4.65(3H，m)，4.82(2H，s)，5.78(1H，quint，J＝7.3Hz)，7.28-7.71(9H，m)7.74(1H，t，J＝5.4Hz)，7.79(1H，d，J＝7.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.96(1H，d，J＝8.1Hz)，8.15(1H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，d，J＝7.6Hz)，8.30(1H，d，J＝8.5Hz)，8.72(1H，d，J＝8.1Hz)，8.80(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例49Nα-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基萘甲酰基)-L-精氨酸(1’R)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺[化合物№50]的制造实施例49-1Nα-Fmoc-NG-Pmc-L-精氨酸(1’R)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺(化合物XXVII-4)的合成在市售的Nα-Fmoc-NG-Pmc-L-精氨酸2.00g、(R)-1-(1-萘基)乙基胺0.853g和HOBt0.674g的无水DMF20ml溶液中添加WSCI盐酸盐0.954g，搅拌16小时后馏去溶剂。将残渣溶解在氯仿20ml中，依次用1mol/l盐酸30ml和饱和碳酸氢钠水溶液30ml洗净，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，用硅胶柱色谱(50g、2％甲醇/氯仿)提纯所得到的混合物，得到无色油状的标题化合物1.122g。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.26(3H，s)，1.26(3H，s)，1.45-1.78(3H，m)，1.56 3H，d，J＝6.8Hz)，1.75(2H，t，J＝6.8Hz)，1.80-1.90(1H，m)，2.08(3H，s)，2.52(3H，s)，2.55(3H，s)，2.52-2.57(2H，m)，3.1-3.2(1H，m)，3.2-3.3(1H，m)，4.04(1H，t，J＝7.1Hz)，4.18-4.28(3H，m)，5.81(1H，t，J＝7.3Hz)，5.9-6.0(1H，bs)，6.0-6.1(2H，bs)，7.18-7.55(10H，m)，7.67(1H，d，J＝8.3Hz)，7.72(2H，d，J＝7.6Hz)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz)，8.04(1H，d，J＝8.3Hz).
实施例49-2Nα-(4-(N-Boc-N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基萘甲酰基)-NG-Pmc-L-精氨酸(1’R)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺(化合物XXIX-8)的合成将实施例49-1得到的化合物0.326g溶解在无水DMF10ml中，添加二乙胺0.0604g，搅拌2.5小时后馏去溶剂。向其中添加实施例17-4得到的化合物0.157g和HOBt0.0610g，溶解在无水DMF10ml中后添加WSCI盐酸盐0.0861g，搅拌12小时。向反应液中添加水0.5ml后浓缩，添加氯仿5ml，用0.25mol/l盐酸4ml·饱和碳酸氢钠水溶液4ml洗净后，用硅藻土柱处理，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(5g、0-6％甲醇/氯仿)提纯所得到的混合物，得到白色泡状的标题化合物0.0780g。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.22-1.32(1H，m)，1.29(3H，s)，1.48(9H，s)，1.40-1.70(2H，m)，1.60(3H，d，J＝6.8Hz)，1.77(2H，t，J＝6.8Hz)，1.85-2.00(1H，m)，2.08(3H，s)，2.50(3H，s)，2.52(3H，s)，2.57(2H，t，J＝6.8Hz)，3.06-3.26(2H，m)，4.23(2H，s)，4.62-4.72(2H，m)，4.80-4.95(2H，m)，5.80-5.90(1H，m)，6.08-6.18(1H，bs)，6.80-6.98(2H，bs)，7.12(1H，d，J＝7.1Hz)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.46(5H，m)，7.52(1H，d，J＝7.3Hz)，7.67(1H，d，J＝8.3Hz)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.94(1H，d，J＝9Hz)，8.02-8.12(2H-m).
实施例49-3Nα-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基萘甲酰基)-L-精氨酸(1’R)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺[化合物№50]的合成将实施例49-2得到的化合物0.1328g的氯仿1.3ml溶液冰冷却，滴加三氟乙酸1.3ml。在室温下搅拌5小时后馏去溶剂。向浓缩物中添加1mol/l盐酸5ml和氯仿3ml，分离水相，用氯仿3ml洗净并馏去溶剂后添加1mol/l盐酸甲醇溶液后馏去溶剂。将所得到的油状物溶解在水0.25ml中，添加丙酮5ml，离心分离生成的固形物，然后除去上清液，馏去溶剂。将所得到的固形物溶解在1mol/l盐酸1ml中，馏去溶剂，溶解在甲醇中后添加乙酸乙酯使固形物析出，馏去溶剂，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐0.0891g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝591[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.55(3H，d，J＝6.8Hz)，1.50-1.70(2H，m)，1.70-1.80(1H，m)，1.80-1.90(1H，m)，3.18(2H，q，J＝6.3Hz)，4.58-4.64(3H，m)，4.83(2H，s)，5.75(1H，quint.，J＝7.1Hz)，7.46-7.72(9H，m)，7.78(2H，d，J＝7.1Hz)，7.86(1H，d，J＝8.1Hz)，7.94-7.97(1H，m)8.14-8.17(1H，m)8.19(1H，d，J＝8.5Hz)，8.29(1H，d，J＝8.8Hz)，8.80(2H，d，J＝8.1Hz).
实施例50Nα-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基萘甲酰基)-L-精氨酸4-十六烷基氨基苄基酰胺[化合物№51]的制造实施例50-1Nα-Fmoc-NG-Pmc-L-精氨酸4-十六烷基氨基苄基酰胺(化合物XXVII-5)的合成在市售的Nα-Fmoc-NG-Pmc-L-精氨酸2.18g、4-十六烷基氨基苄基胺1.883g和HOBt0.735g的无水DMF20ml溶液中添加WSCI盐酸盐1.040g，搅拌16小时后馏去溶剂。将残渣溶解在氯仿20ml中，依次用1mol/l盐酸30ml和饱和碳酸氢钠水溶液30ml洗净，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，用硅胶柱色谱(50g、2％甲醇/氯仿)提纯所得到的混合物，得到无色油状的标题化合物1.321g。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.20-1.40(34H，m)，1.45-1.60(4H，m)，1.76(2H，t，J＝6.8Hz)，2.08(3H，s)，2.53(3H，s)，2.55(3H，s)，2.58(2H，t，J＝6.8Hz)，2.99(2H，t，J＝7.1Hz)，3.10-3.20(1H，bs)，3.20-3.30(1H，bs)，4.10(1H，t，J＝7.1Hz)，4.15-4.25(3H，m)，4.31(2H，d，J＝7.3Hz)，5.90-6.00(1H，bs)，6.05-6.15(2H，bs)，6.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04(2H，d，J＝7.1Hz)，7.23-7.26(2H，m)，7.36(2H，t，J＝7.8Hz)，7.54(2H，d，J＝7.6Hz)，7.55(2H，d，J＝7.3Hz).
实施例50-2Nα-(4-(N-Boc-N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基萘甲酰基)-NG-Pmc-L-精氨酸4-十六烷基氨基苄基酰胺(化合物XXIX-9)的合成将实施例50-1得到的化合物0.397g溶解在无水DMF10ml中，添加二乙胺0.0604g，搅拌2.5小时后馏去溶剂。向其中添加实施例17-4得到的化合物0.157g和HOBt0.0610g，溶解在无水DMF10ml中后添加WSCI盐酸盐0.0861g，搅拌12小时。向反应液中添加水0.5ml后浓缩，添加氯仿5ml，用0.25mol/l盐酸4ml·饱和碳酸氢钠水溶液4ml洗净后，用硅藻土柱处理，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(5g、0-6％甲醇/氯仿)提纯所得到的混合物，得到无色粘稠的标题化合物0.164g。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.20-1.40(34H，m)，1.49(9H，s)，1.45-1.70(3H，m)，1.78(H，，6.6Hz)，2.08(3H，s)，2.51(3H，s)，2.52(3H，s)，2.59(2H，t，J＝6.8Hz)，3.03(2H，t，J＝7.1Hz)，3.10-3.25(1H，m)，3.25-3.35(1H，m)，4.20-4.35(4H，m)，4.65-4.75(1H，m)，4.93(2H，s)，6.16-6.26(2H，bs)，6.49(2H，d，J＝8.5Hz)，6.85-6.95(2H，bs)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(1H，d，J＝7.3Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.98(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例50-3Nα-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基萘甲酰基)-L-精氨酸4-十六烷基氨基苄基酰胺[化合物№51]的合成将实施例50-2得到的化合物0.139g的氯仿1.4ml溶液冰冷却，滴加三氟乙酸1.4ml。在室温下搅拌5.5小时后馏去溶剂。向浓缩物中添加1mol/l盐酸5ml和氯仿3ml，分离水相，用氯仿3ml洗净并馏去溶剂。将所得到的油状物溶解在1mol/l盐酸甲醇溶液中，馏去溶剂后溶解在水0.25ml中，添加丙酮5ml，离心分离生成的固形物，使之沉淀，除去上清液，真空干燥，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐0.0846g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝766[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.85(3H，t，J＝6.6Hz)，1.18-1.40(26H，m)，1.52-1.70(4H，m)，1.70-1.80(1H，m)，1.80-1.90(1H，m)，3.10-3.20(4H，m)，4.33(2H，s)，4.54(1H，dd，J＝13.2，7.6Hz)，4.66(2H，s)，4.86(2H，s)，6.8-7.6(6H，m)，7.32(2H，bs)，7.62-7.75(4H，m)，7.78(1H，t，J＝5.6Hz)，7.82(1H，d，J＝7.3Hz)，8.28(1H，dd，8.6Hz，1.0Hz)，8.31(1H，d，J＝7.8Hz)，8.68(1H，bs)，8.84(1H，d，J＝7.6Hz).
实施例51Nα-(4-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基甲基)苯甲酰基)-L-精氨酸1-萘甲基酰胺[化合物№52]制造实施例51-1Nα-(4-(N-Cbz氨基甲基)苯甲酰基)-NG-Pmc-L-精氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XXX-1)的合成将实施例42-1得到的化合物2.187g和WSCI0.95g和HOBt0.67g溶解在DMF33ml中，添加1-萘甲基胺0.51ml。18小时后浓缩反应液，添加1mol/l盐酸，用氯仿萃取。在有机层中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗净有机层。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩，将所得到的残渣溶解在DMF50ml中，添加二乙胺5ml。1小时后浓缩反应液，将所得到的残渣悬浮于DMF40ml中，添加WSCI0.95g、DMAP0.60g和实施例41-1得到的化合物0.75g。3天后浓缩反应液，添加1mol/l盐酸，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩，用硅胶柱色谱(80g、氯仿/甲醇＝20/1)提纯所得到的残渣，得到浅黄色固体状的标题化合物2.47g。
实施例51-2Nα-(4-(氨基甲基)苯甲酰基)-NG-Pmc-L-精氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XXXI-1)的合成将实施例51-1得到的化合物407.3mg溶解在乙醇20ml中，添加10％披钯碳41mg。氢置换，反应3天后用玻璃过滤器过滤反应液，浓缩滤液，用硅胶柱色谱(12g、氯仿/甲醇＝5/1)提纯所得到的残渣，得到白色固体状的标题化合物113.4mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝713[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.28(6H，s)，1.45-1.95(2H，m)，2.05(3H，s)，2.44(3H，s)，2.45(3H，s)，2.50-2.60(2H，m)，3.08-3.19(1H，m)，3.23-3.32(1H，m)，3.85(2H，s)，4.60-4.73(2H，m)，4.83-4.92(1H，m)，6.14-6.32(2H，br)，7.20-7.47(6H，m)，7.61-7.82(4H，m)，7.92-7.99(1H，m).
实施例51-3Nα-(4-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基甲基)苯甲酰基)-NG-(2，2，6，7，8-五甲基色满-6-基磺酰基)-L-精氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XXXII-1)的合成将实施例51-2得到的化合物109.8mg溶解在甲醇2ml中，添加5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮34mg和三乙胺21μl。4小时后浓缩反应液，再次溶解在甲醇2ml，添加硼氢化钠18mg。反应2小时后向反应液中添加少量的水，浓缩，用硅胶柱色谱(5g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯所得到的残渣，得到褐色固体状的标题化合物61.8mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝844[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.23(6H，s)，1.38-2.09(9H，m)，2.00(3H，s)，2.45(3H，s)，2.46(3H，s)，2.50-2.56(2H，m)，2.67-2.82(2H，m)，2.99-3.10(2H，m)，3.17(2H，d，J＝4.4Hz)，3.90(2H，dd，J＝14.2，23.4Hz)，4.08-4.12(1H，m)，4.43-4.50(1H，m)，4.75(2H，d，J＝4.9Hz)，7.17-7.21(1H，m)，7.40-7.55(7H，m)，7.83(1H，t，J＝4.7Hz)，7.87(2H，d，J＝8.1Hz)，7.90-7.95(1H，m)，8.00-8.06(1H，m)，8.36(1H，dd，J＝1.7，2.9Hz)，8.45(1H，d，J＝7.8Hz)，8.53(1H，t，J＝5.7Hz).
实施例51-4Nα-(4-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基甲基)苯甲酰基)-L-精氨酸1-萘甲基酰胺[化合物№52]的合成将实施例51-3得到的化合物41.7mg溶解在氯仿0.4ml中，添加三氟乙酸0.4ml。反应结束后浓缩反应液，用硅胶柱色谱(1.5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯所得到的残渣，在所得到的标题化合物中添加活性炭，过滤后添加过量的1mol/l盐酸，浓缩，得到浅黄色固体状的标题化合物的盐酸盐3.5mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝578[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.45-1.63(2H，m)，1.71(3H，m)，1.95(2H，m)，2.34(1H，m)，2.77-2.85(2H，m)，3.08-3.15(2H，m)，4.28-4.43(3H，m)，4.49-4.56(1H，m)，4.76(2H，d，J＝5.6.Hz)，7.40(1H，dd，J＝4.7，7.7Hz)，7.46(2H，d，J＝4.9Hz)，7.51-7.57(2H，m)，7.66-7.78(4H，m)，7.84(1H，t，J＝4.8Hz)，7.95(1H，t，J＝4.8Hz)，8.01(2H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，t，J＝4.8Hz)，8.53(1H，d，J＝4.2Hz)，8.66(2H，d，J＝7.8Hz).
实施例52Nα-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲酰基)-L-精氨酸1-萘甲基酰胺[化合物№53]的制造实施例52-1Nα-(4-((咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基)-NG-Pmc-L-精氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XXXII-2)的合成将实施例51-2得到的化合物85.5mg溶解在甲醇1.7ml中，添加2-咪唑羧基醛12.2mg，在室温下搅拌2天零15.5小时。反应结束后馏去溶剂，真空干燥后添加无水甲醇17ml，冷却至0℃，添加硼氢化钠10.7mg，在室温下搅拌3小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(5g、氯仿/甲醇＝5/1)提纯所得到的残渣，得到白色泡状的标题化合物75.6mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝793[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.23(6H，s)，1.38-1.58(2H，m)，1.65-1.82(2H，m)，1.73(2H，t，J＝6.8Hz)，2.00(3H，s)，2.45(3H，s)，2.46(3H，s)，2.50-2.58(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00-3.08(2H，m)，3.66(2H，s)，3.73(2H，s)，4.46-4.55(1H，m)，4.75(2H，d，J＝5.1Hz)，6.37(1H，brs)，6.70(1H，brs)，6.79(1H，s)，7.02(1H，s)，7.41-7.50(4H，m)，7.52-7.58(2H，m)，7.84(1H，t，J＝4.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.5Hz)，7.93-7.96(1H，m)，8.02-8.06(1H，m)，8.44(1H，d，J＝7.8Hz)，8.53(1H，t，J＝5.6Hz).
实施例52-2Nα-(4-((咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基)-L-精氨酸1-萘甲基酰胺[化合物№53]的合成将实施例52-1得到的化合物35.7mg溶解在氯仿0.7ml中，添加三氟乙酸0.7ml，在室温下搅拌5小时。反应结束后馏去溶剂后用真空泵干燥，用硅胶柱色谱(1.5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，浓缩馏分。将其溶解在1mol/l盐酸水溶液中，浓缩，用水共沸后用醚洗净固体，得到白色固体状的标题化合物9.1mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝527[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.45-1.62(2H，m)，1.70-1.90(2H，m)，3.02-3.15(2H，m)，4.36(2H，s)，4.49(2H，s)，4.45-4.60(1H，m)，4.76(2H，d，J＝5.9Hz)，6.90(2H，br)，7.39(1H，br)，7.43-7.50(2H，m)，7.52-7.57(2H，m)，7.67(4H，d，J＝8.1Hz)，7.77(1H，brs)，7.82-7.87(1H，m)，7.93-7.97(1H，m)，7.99(2H，d，J＝8.1Hz)，8.03-8.09(1H，m)，8.60-8.70(2H，m).
实施例53(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№54]的制造实施例53-1Nα-Boc-L-谷氨酸1-萘甲基酰胺γ-苄基酯(化合物XXXV-1)的合成将市售的Nα-Boc-L-谷氨酸γ-苄基酯3.168g溶解在DMF64ml中，添加WSCI2.7g、DMAP1.7g和1-萘甲基胺2.06ml。15小时后浓缩反应液，添加1mol/l盐酸，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗净有机层。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩，得到浅黄色固体状的标题化合物的粗提纯物6.087g。
实施例53-2Nα-4-(N-Boc--N-2-吡啶甲基氨基甲基苯甲酰基)-L-谷氨酸1-萘甲基酰胺γ-甲基酯(化合物XXXVII-1)的合成将实施例53-1得到的化合物1.125g溶解在甲醇11ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷溶液5.5ml。反应1.5小时后浓缩反应液，氯仿共沸，减压干燥，将所得到的残渣1.13g溶解在DMF23ml中，添加WSCI0.50g、DMAP0.32g和实施例1-2得到的化合物0.65g。27小时后浓缩反应液，添加1mol/l盐酸，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗净有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩，用硅胶柱色谱(50g、己烷/乙酸乙酯＝1/3)提纯所得到的残渣，得到黄色糖浆状的标题化合物678mg。
MS(Fab，pos.)m/z＝625[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.44and1.46(9H，2s)，2.05-2.28(2H，m)，2.37-2.44(1H，m)，2.57-2.64(1H，m)，3.62(3H，s)，4.46(1H，s)，4.50(1H，s)，4.59(2H，s)，4.63-4.70(1H，m)，4.86-4.98(2H，m)，6.90(1H，br)，7.45-7.20(1H，m)，7.23-7.51(8H，m)，7.65(1H，t，J＝7.5Hz)，7.70(2H，d，J＝5.6Hz)，7.80(1H，d，J＝8.1Hz)，7.87(1H，d，J＝7.1Hz)，7.97(1H，d，J＝6.8Hz)，8.01(2H，s)，8.53(1H，d，J＝4.4Hz).
实施例53-3(S)-2-(4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰胺基)-5-(喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺(XIII-13)的合成将氢化锂铝109mg悬浮于PHF13ml中，在冰冷却下添加实施例53-2得到的化合物672.1mg的THF3.5ml溶液。反应1小时后向反应液中缓慢加水，浓缩，再加水，添加饱和酒石酸钠钾水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗净有机层。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩，得到浅黄色固体状的中间体醇566.4mg。
在DMSO52μl中添加二氯甲烷3.3ml，在-78℃下滴加草酰氯32μl。5分钟后滴加上面得到的中间体醇110.3mg的二氯甲烷0.6ml溶液，25分钟后添加三乙胺0.21ml。然后缓慢升温，1.5小时后在-15℃下添加水，用氯仿萃取有机层，用无水硫酸钠干燥后浓缩。将所得到的残渣溶解在甲醇2.2ml中，添加8-氨基喹啉32mg和三乙胺26μl，静置一夜。浓缩反应液，减压干燥后再次溶解于甲醇2.2ml中，依次添加乙酸0.2ml和氰基硼氢化钠35mg。反应7天后浓缩反应液，添加水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥的机层，浓缩，用硅胶柱色谱(5g、己烷/乙酸乙酯＝1/4)提纯所得到的残渣，得到黄色固体状的标题化合物19.9mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝723[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.44and1.46(9H，2s)，1.83-1.95(2H，m)，1.95-2.02(1H，m)，2.11-2.20(1H，m)，3.35(2H，t，J＝6.6Hz)，4.41-4.72(6H，m)，4.82-4.96(2H，m)，6.49(1H，br)，6.63(1H，d，J＝7.3Hz)，6.93(1H，br)，7.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12-7.62(6H，m)，7.60-7.68(3H，m)，7.73-7.97(3H，m)，8.04(1H，d，J＝7.1Hz)，8.53(1H，d，J＝4.4Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.1，1.7Hz).
实施例53-4(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№54]的合成将实施例53-3得到的化合物19.0mg溶解在甲醇0.19ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷0.19ml。2.5小时后浓缩反应液，甲醇共沸。用硅胶柱色谱(1g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯所得到的残渣，将所得到的标题化合物溶解在甲醇中，添加活性炭4mg，过滤，浓缩，向所得到的残渣中添加1mol/l盐酸和少量的甲醇，浓缩，减压干燥，得到黄色固体状的标题化合物的盐酸盐17.9mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝623[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)6＝1.70-1.89(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，3.30(2H，t，J＝7.6Hz)，4.30(4H，s)，4.57-4.63(1H，m)，4.71-4.82(2H，m)，6.77(1H，brd，J＝5.9Hz)，7.15(1H，d，J＝8.1Hz)，7.38-7.60(8H，m)，7.65(2H，d，J＝8.5Hz)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)，7.86-7.96(2H，m)，7.99(2H，d，J＝8.5Hz)，8.06(1H，m)，8.34(1H，brd，J＝7.3Hz)，8.62-8.70(3H，m)，8.77(1H，d，J＝2.9Hz)，9.79(2H，s).
实施例54(2S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-((8R)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№55]的制造实施例54-18-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉·L-酒石酸盐的合成将按照Journal of Medicinal Chemistry，vol.20，No.10，pp1351-1354(1977)中记载的方法合成的5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇3.53g溶解在苯18ml中，添加三溴化膦6.74ml。反应1小时后向反应液中添加1mol/l氢氧化钠水溶液使之达到约pH10，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将所得到的残渣溶解在DMF50ml中，添加邻苯二甲酰亚胺钾4.38g。搅拌3天后浓缩反应液，添加水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶柱色谱(60g、己烷/乙酸乙酯＝1/1)提纯所得到的残渣，得到中间体。从中取500mg悬浮于乙醇2.5ml中，添加肼1水合物0.44ml。反应5小时后向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，从所得到的残渣中取61.7mg溶解在甲醇中，添加L-酒石酸62.5mg。向溶液中追加氯仿，静置一夜，滤取析出的结晶并干燥，得到白色针状结晶的标题化合物102.1mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝149[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.69-1.85(2H，m)，1.87-2.03(1H，m)，2.17-2.24(1H，m)，2.72-2.88(2H，m)，3.97-4.03(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝4.7，7.6Hz)，7.38(1H，d，J＝7.6Hz)，8.42(1H，d，J＝4.7Hz).
实施例54-2(R)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉·L-酒石酸盐的合成将实施例54-1得到的化合物99.8mg再次溶解在甲醇5ml中，添加氯仿5ml，静置3天。滤取析出的结晶，得到白色针状结晶30.1mg。从中取18.4mg溶解在甲醇1ml中，添加氯仿0.18ml，滤取析出的结晶，得到白色针状结晶的标题的胺的旋光体9.8mg。经X射线结构分析确定所得到的结晶是R体。[α]0＝-25.5°(H2O，c＝0.2)实施例54-3(2S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基-N-Boc氨基甲基)萘甲酰氨基)-5-((8R)-5.6.7.8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺(化合物XIII-14)的合成将实施例53-1得到的化合物669.3mg溶解在甲醇6.7ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷溶液3.3ml。室温下搅拌1小时。反应结束后馏去溶剂，减压干燥后溶解在DMF12ml中，添加WSCI盐酸盐404mg、DMAP257mg和实施例43-2得到的化合物606mg。在室温下搅拌11小时。反应结束后馏去溶剂，溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后馏去溶剂，将所得到的残渣溶解在THF20ml中，添加氢化锂160mg的THF溶液10ml，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后添加乙酸乙酯，用水合无定形硅藻土过滤，馏去溶剂后用硅胶柱色谱(30g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯，得到中间体464.7mg。在-78℃的DMS0.26μl和草酰氯16μl的二氯甲烷1.8ml溶液中滴加先前得到的中间体58.9mg的二氯甲烷0.3ml溶液，搅拌1小时后添加三乙胺0.1ml，升温至室温。添加氯仿，水洗后用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(3g、乙酸乙酯)提纯残渣，将所得到的中间体溶解在甲醇0.79ml中，添加实施例54-2得到的化合物8.8mg、醋酸0.03ml和NaBH3CN6mg，反应2天。浓缩反应液，用硅胶柱色谱(0.5g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯所得到的残渣，得到无色糖浆状的标题化合物7.9mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝777[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.46 and 1.49(9H，2s)，1.70-2.50(6H，m)，2.80-2.92(2H，m)，3.09-3.18(1H，m)，3.24-3.31(1H，m)，4.32-4.45(2H，m)，4.52-4.59(1H，m)，4.85-5.10(5H，m)，7.08-7.62(15H，m)，7.79(1H，d，J＝7.8Hz)，7.86(1H，d，J＝8.1Hz)，8.00-8.07(1H，m)，8.12(1H，d，J＝8.8Hz)，8.17-8.23(1H，m)，8.40(1H，brs)，8.51(1H，brs).
实施例54-4(2S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((8R)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№55]的合成将实施例54-3得到的化合物7.2mg溶解在甲醇0.15ml，添加4mol/l盐酸/二噁烷0.15ml。2小时后浓缩反应液，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯所得到的残渣，向所得到的残渣中添加1mol/l盐酸，浓缩，甲醇共沸，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐6.3mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝677[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.62-2.01(7H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.78-2.88(2H，m)，2.95-3.03(1H，m)，3.04-3.22(1H，m)，4.47(3H，m)，4.61-4.70(1H，m)，4.79(2H，s)，4.83(1H，d，J＝15.6，5.6Hz)，4.85(1H，dd，J＝15.6，5.6Hz)，7.37-7.42(1H，m)，7.47-7.51(2H，m)，7.52-7.64(5H，m)，7.67-7.73(3H，m)，7.80(1H，d，J＝7.1Hz)，7.88(1H，d，J＝8.1Hz)，7.93(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，8.07-8.13(1H，m)，8.26-8.33(2H，m)，8.49(1H，d，J＝4.6Hz)，8.71(1H，d，J＝4.8Hz)，8.76(1H，brs)，8.87(1H，d，J＝7.8Hz)，9.10(2H，br)，9.80(2H，br).
实施例55(S)-2-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸(1’S)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺[化合物№56]的制造实施例55-1Nα-Boc-L-谷氨酸(1”S)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺γ-苄基酯(化合物XXXV-2)的合成将市售的Nα-Boc-L-谷氨酸γ-苄基酯1.05mg溶解在DMF21.0ml中，添加市售的(S)-1-(1-萘基)乙胺0.799g、WSCI盐酸盐0.894g和HOBt0.631g，在室温下放置1天。用TLC确认反应结束后减压浓缩反应系，在残渣中添加1当量盐酸水溶液，用氯仿分液萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗净所得到的有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(50g、氯仿/乙酸乙酯＝5/1)提纯所得到的残渣，得到白色固体状的标题化合物1.42g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝491[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.40(9H，s)，1.63(3H，d，J＝6.8Hz)，1.84-1.91(1H，m)，2.01-2.10(1H，m)，2.32-2.36(1H，m)，2.45-2.51(1H，m)，4.05-4.15(1H，m)，5.07(2H，s)，5.22-5.30(1H，m)，5.90(1H，t，J＝7.3Hz)，6.42-6.50(1H，m)，7.23-7.53(9H，m)，7.78(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)，8.04(1H，d，J＝8.5Hz).
实施例55-2Nα-(4-(N-Boc-氨基甲基)萘甲酰基)-L-谷氨酸(1”S)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺γ-甲基酯(化合物XL-1)的合成将实施例55-1得到的化合物1.01g溶解在甲醇15.1ml中，添加10％盐酸/甲醇溶液15.1ml，在室温下放置1天。用TLC确认反应结束后减压浓缩反应系，真空干燥。将其溶解在DMF12.9ml中，添加实施例25-2得到的化合物0.620g、WSCI盐酸盐0.592g和DMAP0.752g，在室温下放置1天。用TLC确认反应结束后减压浓缩反应系，向残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿分液萃取，用无水硫酸钠干燥所得到的有机相，减压浓缩。用硅胶柱色谱(50g、氯仿/甲醇＝40/1)提纯所得到的残渣，得到白色固体状的标题化合物1.12g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝598[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.47(9H，s)，1.69(3H，d，J＝6.6Hz)，2.01-2.08(1H，m)，2.15-2.22(1H，m)，2.35-2.42(1H，m)，2.56-2.63(1H，m)，3.62(3H，s)，4.74-4.87(3H，m)，5.95(1H，quintet，J＝7.0Hz)，6.82-6.90(1H，m)，6.96-7.02(1H，m)，7.40-7.60(9H，m)，7.81(1H，d，J＝8.3Hz)，7.88(1H，d，J＝7.8Hz)，8.04-8.10(2H，m)，8.29(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例55-3(S)-2-(4-(N-Boc-氨基甲基)萘甲酰基氨基)-4-甲酰基-丁酸(1”S)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺(化合物XLI-1)的合成将氢化锂铝0.213g悬浮于无水四氢呋喃11.2ml中，添加在无水四氢呋喃22.4ml中，溶解实施例55-2得到的化合物1.12g而形成的溶液，在室温下搅拌0.5小时。用TLC确认反应结束后，依次向反应液中添加乙酸乙酯、甲醇和10％酒石酸钠钾，搅拌1小时，然后用氯仿分液萃取，用无水硫酸钠干燥所得到的有机相，减压干燥。用硅胶柱色谱(80g、氯仿/甲醇＝20/1)提纯残渣，得到白色固体状的中间体醇1.44g。
在-78℃和搅拌下向二氯甲烷20.1ml中，添加草酰氯0.151ml和二甲亚砜0.251ml，搅拌0.5小时后，添加将预先得到的中间体醇0.670g溶解于二氯甲烷6.70ml的溶液，搅拌0.5小时后添加三乙胺0.738ml，在冰冷却下搅拌1.5小时。向反应液中加水，用氯仿分液萃取，用无水硫酸钠干燥所得到的有机相，减压干燥。用硅胶柱色谱(50g、氯仿/甲醇＝30/1)提纯残渣，得到浅橙色固体状的标题化合物0.450g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝568[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.47(9H，s)，1.73(3H，d，J＝6.8Hz)，1.82-1.99(2H，m)，2.28-2.40(1H，m)，3.56-3.62(2H，m)，4.62-4.92(4H，m)，5.98(1H，t，J＝7.3Hz)，7.08-7.20(2H，m)，7.36-7.60(8H，m)，7.79(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84-7.90(1H，m)，8.04-8.16(3H，m).
实施例55-4(S)-2-(4-(N-Boc-氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸(1”S)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺(化合物XXI-5)的合成将实施例55-3得到的化合物200.0mg溶解在甲醇6.0ml中，在室温下添加2-氨基甲基吡啶44.3mg和氰基硼氢化钠44.3mg，用醋酸使之成为pH＝4至5，搅拌2天。用TLC确认原料消失后减压浓缩反应液，添加水，用氯仿分液萃取，用无水硫酸钠干燥所得到的有机相，减压干燥。用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝15/1)提纯残渣，得到浅黄色固体状的标题化合物91.5mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝660[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.47(9H，s)，1.67(3H，d，J＝6.8Hz)，1.70-1.90(2H，m)，1.90-2.04(2H，m)，2.88-3.00(2H，m)，3.87(2H，s)，4.62-4.75(2H，m)，4.82-4.88(2H，m)，5.90-6.00(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.34(1H，d，J＝7.1Hz)，7.40-7.58(7H，m)，7.77(1H，m，J＝8.1Hz)，7.87(1H，d，J＝7.6Hz)，7.90-8.02(2H，m)，8.12(1H，d，J＝8.5Hz)，8.20-8.32(2H，m).
实施例55-5(S)-2-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸(1”S)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺[化合物№56]的合成将实施例55-4得到的化合物91.5mg溶解在甲醇2ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷2ml，在室温下搅拌1小时。反应结束后馏去溶剂，真空干燥。将其溶解在无水甲醇中，添加三乙胺58.0ml和2-咪唑羧基醛16.0mg，在室温下搅拌5小时。反应结束后浓缩，减压干燥后溶解在无水甲醇2ml中，冷却至0℃，向该溶液中添加硼氢化钠10.5mg，在室温下搅拌0.5小时。反应结束后浓缩反应液，用硅胶柱色谱(5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，用1mol/l盐酸水溶液处理，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐63.5mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝640[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.56(3H，d，J＝6.8Hz)，1.66-1.90(4H，m)，2.96-3.08(2H，m)，4.26-4.32(2H，m)，4.62-4.78(2H，m)，4.82-4.94(2H，m)，5.74-5.82(1H，m)，7.40-7.96(14H，m)，8.14(1H，d，J＝8.5Hz)，8.28(1H，d，J＝8.5Hz)，8.30-8.36(1H，m)，8.63(1H，d，J＝7.1Hz)，8.83(1H，d，J＝7.6Hz)，8.80-8.84(1H，m).
实施例56(S)-2-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸(1’S)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺[化合物№57]的制造实施例56-1(S)-2-(4-(N-Boc-氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸(1”S)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺(化合物XXI-6)的合成将实施例55-3得到的化合物200.0mg溶解在甲醇6.0ml中，在室温下添加实施例54-1得到的胺126.1mg和氰基硼氢化钠44.3mg，用醋酸使之成为pH＝4至5，搅拌23小时。用TLC确认原料消失后减压浓缩反应液，添加水，用氯仿分液萃取，用无水硫酸钠干燥所得到的有机相，减压浓缩。用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝15/1)提纯残渣，得到浅黄色固体状的标题化合物162.9mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝700[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.47(9H，s)，1.68(3H，d，J＝6.6Hz)，1.76-2.10(8H，m)，2.20-2.40(2H，m)，2.60-2.78(2H，m)，3.02-3.38(4H，m)，4.62-4.96(4H，m)，5.84-5.96(1H，m)，7.00-7.34.(8H，m)，7.73-7.90(2H，m)，7.94-8.40(4H，m).
实施例56-2(S)-2-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸(1’S)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺[化合物№57]的合成将实施例56-1得到的化合物162.9mg溶解在甲醇2ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷2ml，在室温下搅拌1小时。反应结束后馏去溶剂，真空干燥。将其溶解在无水甲醇中，添加三乙胺97.3μl和2-咪唑羧基醛26.8mg，在室温下搅拌5小时。反应结束后浓缩，减压干燥后溶解在无水甲醇2ml中，冷却至0℃，向该溶液中添加硼氢化钠17.6mg，在室温下搅拌0.5小时。反应结束后浓缩反应液，用硅胶柱色谱(5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，用1mol/l盐酸水溶液处理，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐102.0mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝680[M+1]+1H-NMR(500MHz.DMSO-d6)δ＝1.56(3H，d，J＝6.8Hz)，1.70-1.94(6H，m)，2.24-2.36(2H，m)，2.78-2.82(1H，m)，4.60-4.76(2H，m)，4.82-4.90(2H，m)，5.76-5.80(1H，m)，7.36-7.40(1H，m)，7.44-7.66(12H，m)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)，7.96(1H，d，J＝7.6Hz)，8.14(1H，d，J＝8.5Hz)，8.24-8.36(2H，m)，8.42-8.46(1H，m)，8.68-8.32(2H，m).
实施例57(S)-2-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸(1’R)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺[化合物№58]的制造实施例57-1Nα-Boc-L-谷氨酸(1’R)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺γ-苄基酯(化合物XXXV-3)的合成将市售的Nα-Boc-L-谷氨酸γ-苄基酯1.12g溶解在DMF21.0ml中，添加市售的(R)-1-(1-萘基)乙胺0.853g、WSCI盐酸盐0.955g和HOBt0.673g，在室温下放置1天。用TLC确认反应结束后减压浓缩反应系，在残渣中添加1当量盐酸水溶液，用氯仿分液萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗净所得到的有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(50g、氯仿/乙酸乙酯＝5/1)提纯所得到的残渣，得到白色固体状的标题化合物1.63g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝491[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.33(9H，s)，1.63(3H，d，J＝6.8Hz)，1.88-1.98(1H，m)，2.12-2.22(1H，m)，2.45(1H，dt，J＝6.8，16.6Hz)，2.50-2.58(1H，m)，4.08-4.20(1H，m)，5.11(2H，s)，5.04-5.09(1H，m)，5.88(1H，t，J＝7.1Hz)，6.48-6.62(1H，m)，7.23-7.53(9H，m)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)，8.04(1H，d，J＝8.3Hz).
实施例57-2Nα-(4-(N-Boc-氨基甲基)萘甲酰基)-L-谷氨酸(1”R)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺γ-甲基酯(化合物XL-2)的合成将实施例57-1得到的化合物1.15g溶解在甲醇17.3ml中，添加10％盐酸/甲醇溶液17.3ml，在室温下放置1天。用TLC确认反应结束后减压浓缩反应系，真空干燥，得到白色固体状的标题化合物。将其溶解在DMF14.7ml中，添加实施例25-2得到的化合物0.706g、WSCI盐酸盐0.674g和DMAP0.859g，在室温下放置1天。用TLC确认反应结束后减压浓缩反应系，向残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿分液萃取，用无水硫酸钠干燥所得到的有机相，减压浓缩。用硅胶柱色谱(50g、氯仿/甲醇＝40/1)提纯所得到的残渣，得到浅黄色固体状的标题化合物1.03g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝598[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.47(9H，s)，1.69(d，3H，J＝6.8Hz)，2.11-2.19(1H，m)，2.28-2.35(1H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2.66-2.72(1H，m)，3.67(3H，s)，4.70-4.84(3H，m)，5.95(1H，quintet，J＝7.0Hz)，6.82-6.92(1H，d，J＝7.8Hz)，6.99(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.57(9H，m)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz)，7.85(1H，d，J＝7.8Hz)，8.03(1H，d，J＝8.3Hz)，8.09(1H，d，J＝8.3Hz)，8.15(1H，d，J＝8.5Hz).
实施例57-3(S)-2-(4-(N-Boc-氨基甲基)萘甲酰基氨基)-4-甲酰基-丁酸(1’R)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺(化合物XLI-2)的合成将氢化锂铝0.196g悬浮于无水四氢呋喃10.3ml中，添加在无水四氢呋喃20.6ml中，溶解实施例57-2得到的化合物1.03g而形成的溶液，在室温下搅拌0.5小时。用TLC确认反应结束后，依次向反应液中添加乙酸乙酯、甲醇和10％酒石酸钠钾，搅拌1小时，然后用氯仿分液萃取，用无水硫酸钠干燥所得到的有机相，减压浓缩。用硅胶柱色谱(80g、氯仿/甲醇＝15/1)提纯残渣，得到白色固体状的中间体醇0.785g。
在-78℃和搅拌下向二氯甲烷23.6ml中，添加草酰氯0.177ml和二甲亚砜0.294ml，搅拌0.5小时后，添加将预先得到的中间体醇0.670g溶解于二氯甲烷6.70ml的溶液，搅拌0.5小时后添加三乙胺0.864ml，在冰冷却下搅拌1.5小时。向反应液中加水，用氯仿分液萃取，用无水硫酸钠干燥所得到的有机相，减压浓缩。用硅胶柱色谱(50g、氯仿/甲醇＝30/1)提纯残渣，得到浅橙色固体状的标题化合物0.446g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝568[M+1]+1H-NNR(500MHz，CDCl3)δ＝1.45(9H，s)，1.63(3H，d，J＝6.8Hz)，1.80-2.42(4H，m)，3.37(2H，m)，4.40-5.04(4H，m)，5.90-5.98(1H，m)，7.05(1H，d，J＝7.1Hz)，7.12-7.60(8H，m)，7.64-8.16(5H，m).
实施例57-4(S)-2-(4-(N-Boc-氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸(1”R)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺(化合物XXI-7)的合成将实施例57-3得到的化合物200.0mg溶解在甲醇6.0ml中，在室温下添加2-氨基甲基吡啶44.3mg和氰基硼氢化钠44.3mg，用醋酸使之成为pH＝4至5，搅拌3天。用TLC确认原料消失后减压浓缩反应液，添加水，用氯仿分液萃取，用无水硫酸钠干燥所得到的有机相，减压浓缩。用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯残渣，得到浅黄色固体状的标题化合物66.6mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝660[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.47(9H，s)，1.68(3H，d，J＝6.8Hz)，1.90-2.20(4H，m)，3.00-3.16(2H，m)，3.86-4.00(2H，m)，4.64-4.88(4H，m)，5.90-6.00(1H，m)，7.00-7.18(2H，m)，7.28-7.60(8H，m)，7.73(1H，d，J＝8.1Hz)，7.83(1H，d，J＝8.1Hz)，7.90-8.02(2H，m)，8.14(1H，d，J＝8.3Hz)，8.22(2H，d，J＝8.3Hz).
实施例57-5(S)-2-(4-(1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸(1’R)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺[化合物№58]的合成将实施例57-4得到的化合物66.6mg溶解在甲醇2ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷2ml，在室温下搅拌1小时。反应结束后馏去溶剂，真空干燥。将其溶解在无水甲醇中，添加三乙胺42.2μl和2-咪唑羧基醛11.6mg，在室温下搅拌5小时。反应结束后浓缩，减压干燥后溶解在无水甲醇2ml中，冷却至0℃，向该溶液中添加硼氢化钠7.6mg，在室温下搅拌0.5小时。反应结束后浓缩反应液，用硅胶柱色谱(5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，用1mol/l盐酸水溶液处理，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐27.6mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝640[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.55(3H，d，J＝6.8Hz)，1.78-1.94(4H，m)，3.00-3.08(2H，m)，4.34-4.38(2H，m)，4.58-4.76(2H，m)，4.80-4.96(2H，m)，5.74(1H，t，J＝7.0Hz)，7.40-7.96(14H，m)，8.14(1H，d，J＝8.5Hz)，8.20(1H，d，J＝8.5Hz)，8.31(1H，d，J＝9.0Hz)，8.65(1H，d，J＝7.1Hz)，8.78-8.84(2H，m).
实施例58(S)-2-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸(1’R)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺[化合物№59]的制造实施例58-1(S)-2-(4-(N-Boc-氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸(1”R)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺(化合物XXI-8)的合成将实施例57-3得到的化合物200.0mg溶解在甲醇6.00ml中，在室温下添加实施例54-1得到的胺126.1mg和氰基硼氢化钠44.3mg，用醋酸调整成为pH＝4，搅拌3天。用TLC确认原料消失后减压浓缩反应液，添加水，用氯仿分液萃取，用无水硫酸钠干燥所得到的有机相，减压浓缩。用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝15/1)提纯残渣，得到浅黄色固体状的标题化合物123.3mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝700[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.47(9H，s)，1.68(3H，d，J＝6.8Hz)，1.76-2.40(8H，m)，2.60-2.78(2H，m)，3.04-3.40(4H，m)，4.62-4.90(4H，m)，5.86-5.96(1H，m)，7.04-7.12(1H，m)，7.22-7.58(7H，m)，7.73-7.84(3H，m)，7.90-8.04(4H，m)，8.08-8.20(1H，m)，8.24-8.36(1H，m).
实施例58-2(S)-2-(4-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)戊酸(1’R)-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺[化合物№59]的合成将实施例58-1得到的化合物123.3mg溶解在甲醇2ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷2ml，在室温下搅拌1小时。反应结束后馏去溶剂，真空干燥。将其溶解在无水甲醇3.17ml中，添加三乙胺73.7μl和2-咪唑羧基醛20.3mg，在室温下搅拌5小时。反应结束后浓缩，减压干燥后溶解在无水甲醇2ml中，冷却至0℃，向该溶液中添加硼氢化钠13.3mg，在室温下搅拌0.5小时。反应结束后浓缩反应液，用硅胶柱色谱(5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，用1mol/l盐酸水溶液处理，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐75.5mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝680[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.55(3H，d，J＝6.8Hz)，1.70-2.04(6H，m)，2.32-2.40(2H，m)，2.78-2.82(1H，m)，4.40-4.64(2H，m)，4.68-4.76(2H，m)，4.82-4.94(2H，m)，5.74(1H，t，J＝7.0Hz)，7.38-7.42(1H，m)，7.46-7.78(12H，m)，7.80-7.88(2H，m)，7.96(1H，d，J＝7.0Hz)，8.14(1H，d，J＝7.5Hz)，8.20(2H，d，J＝8.3Hz)，8.31(1H，d，J＝8.1Hz)，8.50(1H，d，J＝4.6Hz)，8.80-8.88(2H，m).
实施例59(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№60]的制造将实施例19-3得到的化合物48.8mg溶解在甲醇1.0ml中，添加三乙胺30.0ml和2-吡啶醛17.5μl，室温下搅拌30分钟。馏去溶剂后添加无水甲醇1.0ml，冷却至0℃。向其中添加硼氢化钠26.6mg，一面缓慢地恢复到室温一面搅拌40分钟。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(2g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣。将该化合物溶解在1mol/l盐酸水溶液中后馏去水，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐24.8mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝587[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.75-1.90(4H，m)，2.90-3.10(2H，m)，4.29and4.30(6H，s)，4.54-4.58(1H，m)，4.76(2H，d，J＝5.6Hz)，7.40-7.49(4H，m)，7.52-7.61(4H，m)，7.67(2H，d，J＝8.1Hz)，7.84-7.86(1H，m)，7.91-7.96(3H，m)，7.99(2H，d，J＝8.1Hz)，8.05-8.08(1H，m)，8.62(1H，d，J＝4.9Hz)，8.66(1H，d，J＝4.9Hz)，8.69-8.73(2H，m)，9.37(2H，brs)，9.95(2H，brs).
实施例60(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基)甲基苯甲酰基氨基)-4-(N-2-吡啶甲基氨基)丁酸1-萘甲基酰胺[化合物№61]的制造实施例60-1(S)-2-(N-Fmoc氨基)-4-(N-Boc氨基)丁酸1-萘甲基酰胺(化合物X-36)的合成将市售的(S)-2-(N-Fmoc氨基)-4-(N-Boc氨基)丁酸201.9mg溶解在DMF2.0ml中，添加WSCI盐酸盐106.1mg和HOBt71.0mg使之溶解。向该反应液中添加1-萘甲基胺67ml，在室温下搅拌16小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝30/1)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物231.8mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝580[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.37(9H，s)，1.65-1.73(1H，m)，1.78-1.83(1H，m)，2.97-3.03(2H，m)，4.05-4.10(1H，m)，4.20-4.28(3H，m)，4.75(2H，brs)，6.75(1H，brs)，7.30-7.37(2H，m)，7.42(2H，t，J＝7.4Hz)，7.43-7.49(2H，m)，7.50-7.57(2H，m)，7.64(1H，d，J＝8.3Hz)，7.74(1H，t，J＝6.7Hz)，7.84(1H，d，J＝7.3Hz)，7.90(2H，d，J＝7.4Hz)，7.93(1H，m)，8.02(1H，d，J＝6.3Hz)，8.42(1H，t，J＝5.6Hz).
实施例60-2(S)-2-(4-(N-Boc氨基甲基)苯甲酰基氨基)-4-(N-Boc氨基)丁酸1-萘甲基酰胺(化合物XVIII-8)的合成将实施例60-1得到的化合物152.2mg溶解在DMF3.0ml中，添加二乙胺0.3ml，在室温下搅拌50分钟。反应结束后馏去溶剂，用真空泵干燥。所得到的化合物不进行提纯直接用于后续的反应。将所得到的混合物141.7mg溶解在DMF3ml中，添加WSCI盐酸盐75.6mg、HOBt35.5mg和实施例19-1得到的化合物79.3mg，在室温下搅拌22小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸水溶液、1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(7.5g、氯仿/甲醇＝30/1)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物109.1mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝591[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.35(9H，s)，1.39(9H，s)，1.83-1.87(1H，m)，1.91-1.95(1H，m)，2.98-3.03(2H，m)，4.17(2H，d，J＝6.3Hz)，4.48-4.52(1H，m)，4.75(2H，d，J＝5.6Hz)，6.78(1H，t，J＝5.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.44-7.49(3H，m)，7.52-7.56(2H，m)，7.83-7.86(3H，m)，7.93-7.96(1H，m)，8.04-8.06(1H，m)，8.47-8.49(2H，m).
实施例60-3(S)-2-(4-氨基甲基苯甲酰基氨基)-4-氨基丁酸1-萘甲基酰胺(化合物XIX-2)的合成将实施例60-2得到的化合物49.7mg溶解在甲醇0.5ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷0.5ml，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后馏去溶剂，用真空泵干燥，得到白色固体状的标题化合物52.4mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝391 M+1]+实施例60-4(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基)甲基苯甲酰基氨基)-4-(N-2-吡啶甲基氨基)丁酸1-萘甲基酰胺[化合物№61]的合成将实施例60-3得到的化合物45.1mg溶解在甲醇0.9ml中，添加三乙胺24.4μl和2-吡啶醛14.4μl，在室温下搅拌70分钟。反应结束后馏去溶剂，添加无水甲醇1.0ml，冷却至0℃。向该溶液中添加硼氢化钠23.4mg，一面缓慢恢复到室温一面搅拌35分钟。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣。将该化合物溶解在1mol/l盐酸水溶液中后馏去溶剂，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐28.4mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝573[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝2.20-2.37(4H，m)，3.0-3.15(2H，m)，4.22-4.37(6H，m)，4.61-4.67(1H，m)，4.74(1H，dd，J＝15.6，5.9Hz)，4.79(1H，dd，J＝15.6，5.9 Hz)，7.44-7.49(4H，m)，7.52-7.58(3H，m)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.67(2H，d，J＝8.5Hz)，7.86(1H，dd，J＝7.3，1.9Hz)，7.89-7.96(3H，m)，7.99(2H，d，J＝8.5Hz)，8.06-8.09(1H，m)，8.62(1H，dd，J＝4.9，1.7Hz)，8.67(1H，dd，J＝4.9，1.7Hz)，8.74(1H，t，J＝5.6Hz)，8.86(1H，d，J＝7.8Hz)，9.46(2H，brs)，9.96(2H，brs).
实施例61(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基)甲基苯甲酰基氨基)-3-(N-2-吡啶甲基氨基)丙酸1-萘甲基酰胺[化合物№62]的制造实施例61-1(S)-2-(N-Fmoc氨基)-3-(N-Boc氨基)丙酸1-萘甲基酰胺(化合物X-4)的合成将市售的(S)-2-(N-Fmoc氨基)-4-(N-Boc氨基)丙酸201.6mg溶解在DMF2.0ml中，添加WSCI盐酸盐110.0mg和HOBt75.6mg使之溶解。向该反应液中添加1-萘甲基胺29μl，在室温下搅拌16小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇＝30/1)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物226.3mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝566[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.37(9H，s)，3.26-3.29(2H，m)，4.10-4.25(2H，m)，4.27-4.29(2H，m)，4.76(2H，d，J＝5.6Hz)，6.80(1H，t，J＝5.6Hz)，7.30-7.37(2H，m)，7.43(2H，t，J＝7.3Hz)，7.44(2H，d，J＝5.8Hz)，7.71(2H，d，J＝7.7Hz)，7.88(1H，t，J＝4.3Hz)，7.90(2H，d，J＝7.6Hz)，7.93(1H，m)，8.03(1H，d，J＝6.8Hz)，8.51(1H，t，J＝5.6Hz).
实施例61-2(S)-2-(4-N-Boc氨基甲基)苯甲酰基氨基)-3-(N-Boc氨基)丙酸1-萘甲基酰胺(化合物XVIII-9)的合成将实施例61-1得到的化合物151.6mg溶解在DMF3.0ml中，添加二乙胺0.3ml，在室温下搅拌60分钟。反应结束后馏去溶剂，用真空泵干燥。所得到的化合物不进行提纯直接用于后续的反应。将所得到的混合物136.0mg溶解在DMF3ml中，添加WSCI盐酸盐76.6mg、HOBt35.3mg和实施例19-1得到的化合物79.7mg，在室温下搅拌23小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(7.5g、氯仿/甲醇＝30/1)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物46.2mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝577[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.35(9H，s)，1.39(9H，s)，3.34-3.72(2H，m)，4.16(2H，d，J＝6.3Hz)，4.54-4.57(1H，m)，4.74(1H，dd，J＝11.7，5.6Hz)，4.78(1H，dd，J＝11.7，5.6Hz)，7.05(1H，t，J＝5.6Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44-7.49(3H，m)，7.51-7.57(2H，m)，7.81-7.85(3H，m)，7.93-7.95(1H，m)，8.02-8.05(1H，m)，8.33(1H，d，J＝7.8Hz)，8.54(1H，t，J＝5.6Hz).
实施例61-3(S)-2-(4-氨基甲基苯甲酰基氨基)-3-氨基丙酸1-萘甲基酰胺(化合物XIX-3)的合成将实施例3-(2)得到的化合物43.2mg溶解在甲醇0.86ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷0.86ml，在室温下搅拌100分钟。反应结束后馏去溶剂，用真空泵干燥，得到白色固体状的标题化合物42.1mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝377[M+1]+实施例61-4(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基)甲基苯甲酰基氨基)-3-(N-2-吡啶甲基氨基)丙酸1-萘甲基酰胺[化合物№62]的合成将实施例61-3得到的化合物36.8mg溶解在甲醇0.8ml中，添加三乙胺22.1μl和2-吡啶醛13.0μl，在室温下搅拌70分钟。反应结束后馏去溶剂，添加无水甲醇1.0ml，冷却至0℃。向该溶液中添加硼氢化钠20.8mg，一面缓慢恢复到室温一面搅拌35分钟。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(2g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣。将该化合物溶解在1mol/l盐酸水溶液中后馏去溶剂，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐25.9mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝559[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝3.4-3.7(4H，m)，4.34(4H，brs)，4.42(2H，s)，4.77(1H，d，J＝5.9Hz)，5.00-5.05(1H，m)，7.43-7.50(4H，m)，7.52-7.56(2H，m)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz)，7.62(1H，d，J＝7.8Hz)，7.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，dd，J＝7.3，2.0Hz)，7.90-7.96(3H，m)，8.05(2H，d，J＝8.3Hz)，8.05-8.06(1H，m)，8.62(1H，dd，J＝4.9，1.7Hz)，8.67(1H，dd，J＝4.9，1.7Hz)，8.85(1H，t，J＝5.6Hz)，9.16(1H，d，J＝7.8Hz)，9.58(2H，brs)，9.99(2H，brs).
实施例62(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)癸酸1-萘甲基酰胺[化合物№63]的制造实施例62-1Nα-4-(N-Fmoc氨基甲基)苯甲酰基-Nε-Boc-L-赖氨酸1-萘甲基酰胺(化合物X-5)的合成将市售的Nα-Fmoc-Nδ-Boc-L-丙氨酸510.0mg溶解在DMF1.0ml中，添加WSCI盐酸盐255.4mg和HOBt177.6mg使之溶解。向该反应液中添加1-萘甲基胺157μl，在室温下搅拌2天。反应结束后馏去溶剂将残渣溶解在氯仿中，用1当量盐酸水溶液和饱和食盐水。洗净用无水硫酸钠干燥有机层，馏去溶剂，用硅胶柱色谱(25g、氯仿/乙酸乙酯＝2/1)提纯残渣，得到白色泡状的标题化合物455.9mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝608[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.36(9H，s)，1.22-1.40(4H，m)，1.55-1.65(2H，m)，2.86(2H，d，J＝6.1，5.6Hz)，4.02(1H，m)，4.20-4.30(3H，m)，4.75(2H，m)，6.78(1H，t，J＝5.6Hz)，7.31-7.35(2H，m)，7.41(2H，t，J＝7.6Hz)，7.43-7.47(2H，m)，7.50-7.55(3H，m)，7.73(2H，d，J＝7.6Hz)，7.84(1H，m)，7.90(2H，d，J＝7.6Hz)，7.94(1H，m)，7.93(1H，m)，8.03(1H，m)，8.45(1H，t，J＝5.6Hz).
实施例62-2Nα-4-(N-Boc氨基甲基)苯甲酰基-Nε-Boc-L-赖氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XVIII-10)的合成将实施例62-1得到的化合物301.0mg溶解在DMF6ml中，添加二乙胺0.6ml，在室温下搅拌140分钟。反应结束后馏去溶剂，用真空泵干燥。将其溶解在DMF6ml中，添加WSCI盐酸盐143.8mg、HOBt75.4mg和实施例19-1得到的化合物137.0mg，在室温下搅拌13.5小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(15g、氯仿/乙酸乙酯＝1/1)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物125.2mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝619[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.35(9H，s)，1.39(9H，s)，1.20-1.45(4H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.86(2H，m)，4.17(2H，d，J＝6.1Hz)，4.46(1H，m)，4.75(2H，m)，6.77(1H，t，J＝5.6Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43-7.49(3H，m)，7.51-7.56(2H，m)，7.83-7.86(3H，m)，7.93-7.96(1H，m)，8.04-8.60(1H，m)，8.40(1H，d，J＝7.6Hz)，8.52(1H，t，J＝5.6Hz).
实施例62-3Nα-(4-氨基甲基苯甲酰基)-L-赖氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XIX-4)的合成将实施例62-2得到的化合物53.7mg溶解在甲醇2.0ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷2.0ml，在室温下搅拌20小时。反应结束后馏去溶剂，用真空泵干燥，得到白色固体状的标题化合物51.9mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝419[M+1]+实施例62-4(S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)癸酸1-萘甲基酰胺[化合物№63]的合成将实施例62-3得到的化合物51.9mg溶解在甲醇1.0ml中，添加三乙胺29.3μl和2-吡啶醛17.5μl，在室温下搅拌90分钟。反应结束后馏去溶剂，添加无水甲醇1.0ml，冷却至0℃。向该溶液中添加硼氢化钠26.6mg，一面缓慢恢复到室温一面搅拌60分钟。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(2.5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣。将该化合物溶解在1mol/l盐酸水溶液中后馏去水，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐31.1mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝601[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.30-1.46(2H，m)，1.60-1.75(2H，m)，1.80-1.83(2H，m)，2.80-3.00(2H，m)，4.30(6H，brs)，4.52(1H，m)，4.73(1H，dd，J＝15.3，5.6Hz)，4.78(1H，dd，J＝15.3，5.6Hz)，7.44-7.49(3H，m)，7.52-7.55(2H，m)，7.59(2H，t，J＝7.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.5Hz)，7.83-7.86(1H，m)，7.91-7.96(3H，m)，7.99(2H，d，J＝8.5Hz)，8.05-8.09(1H，m)，8.64-8.68(4H，m)，9.36(2H，brs)，9.95(2H，brs).
实施例63(2S)-2-(4-((5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№64]的制造将实施例19-3得到的化合物25.0mg溶解在甲醇0.5ml中，添加三乙胺11mg和5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮16.0mg，在室温下搅拌120分钟。反应结束后馏去溶剂，添加无水甲醇0.5ml，冷却至0℃。向该溶液中添加硼氢化钠12.0mg，一面缓慢恢复到室温一面搅拌40分钟。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(1g、氯仿/甲醇＝5/1)提纯残渣。将该化合物溶解在1mol/l盐酸水溶液中后馏去水，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐10.2mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝667[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.76-1.83(4H，m)，1.85-1.91(3H，m)，1.98-2.05(3H，m)，2.23-2.36(1H，m)，2.36-2.41(1H，m)，2.78-2.82(4H，m)，2.90-2.99(1H，m)，3.04-3.17(1H，m)，4.37(2H，m)，4.41(2H，m)，4.54-4.58(1H，m)，4.77(2H，m)，7.36-7.41(2H，m)，7.47(2H，m)，7.55(2H，m)，7.65-7.73(4H，m)，7.84(1H，m)，7.94(1H，m)，8.00(2H，m)，8.06(1H，m)，8.45(1H，m)，8.53(1H，m)，8.70(2H，m)，9.12(2H，m).
实施例64(2S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№65]的制造实施例64-1Nα-4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基-(Nδ-2-环苄氧基羰基)-L-鸟氨酸1-萘甲基酰胺(化合物XI-10)的合成将Nα-Fmoc-(Nδ-2-环苄氧基羰基)-L-鸟氨酸2.03g、WSCI盐酸盐1.10g和HOBt0.79g溶解在DMF40ml中，添加1-萘甲基胺0.63ml。17小时后浓缩反应液，添加1mol/l盐酸，用氯仿萃取。向有机层中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩，得到浅黄色固体的粗产物2.47g。取1.12g该粗产物溶解在DMF20ml中，添加二乙胺2ml。1小时后浓缩反应液，减压干燥，将所得到的糖浆、WSCI盐酸盐0.49g、DMAP0.31g和实施例1-2合成的化合物0.58g溶解在DMF15ml中。15小时后浓缩反应液，添加1mol/l盐酸，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱色谱(50g、氯仿/甲醇＝20/1)提纯所得到的残渣，得到黄色固体状的标题化合物1.24g。
MS(Fab，pos.)m/z＝765[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.44and1.46(9H，2s)，1.48-1.80(3H，m)，1.85-1.93(1H，m)，3.08-3.15(1H，m)，3.46-3.57(1H，m)，4.45(1H，s)，4.50(1H，s)，4.58(2H，s)，4.72-4.80(2H，m)，4.84-5.00(3H，m)，7.10-7.52(15H，m)，7.65(1H，t，J＝7.8Hz)，7.73(3H，d，J＝8.1Hz)，7.97(1H，d，J＝8.3Hz)，8.53(1H，d，J＝4.2Hz).
实施例64-2(2S)-2-(4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基-5-((5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺(化合物XIII-15)的合成将实施例64-1得到的化合物130mg溶解在甲醇6ml中，添加10％披钯碳130mg，在3个大气压下反应。反应结束后滤除披钯碳，然后馏去溶剂，得到残渣0.15g。将其溶解在甲醇2ml中，添加5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮27.5mg，在室温下搅拌1小时。馏去溶剂后溶解在无水甲醇2ml中，在0℃下添加硼氢化钠20.7mg，一面缓慢升温至室温一面搅拌30分钟。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(7g、氯仿/甲醇＝20/1)提纯，得到浅褐色固体状的标题化合物18.4mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝727[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.31and1.38(9H，s)，1.48-1.68(3H，m)，1.85(3H，m)，1.98(1H，m)，2.35-2.72(5H，m)，4.39(1H，brs)，4.47(4H，brs)，4.55(1H，brs)，4.76(2H，brs)，7.18-7.29(6H，m)，7.42-7.54(5H，m)，7.77(1H，m)，7.85(3H，m)，7.94(1H，m)，8.06(1H，m)，8.33(1H，m)，8.44-8.63(3H，m).
实施例64-3(2S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-((5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№65]的合成将实施例64-2得到的化合物18.4mg溶解在甲醇0.4ml中，在室温和搅拌下添加4mol/l盐酸/二噁烷0.6ml，搅拌2小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(1g、氯仿/甲醇＝1/1)提纯，得到13.1mg。将其用1mol/l盐酸水溶液处理后馏去盐酸，得到浅黄色固体状的标题化合物的盐酸盐14.0mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝627[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.84(6H，m)，1.98(1H，m)，2.39(1H，m)，2.81(1H，m)，2.97(1H，m)，3.09(1H，m)，4.32(4H，brs)，4.42(1H，m)，4.56(1H，m)，4.77(2H，d)，7.37(1H，m)，7.47(3H，m)，7.51(1H，m)，7.55(2H，m)，7.66(3H，m)，7.85-7.91(2H，m)，7.94(3H，m)，8.05(1H，m)，8.46(1H，m)，8.66(1H，m)，8.72(2H，m)，9.18(2H，brs)，9.98(2H，brs).
实施例65(S)-2-(4-(3-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(3-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№66]的合成实施例65-1(S)-2-(4-(3-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(3-吡啶甲基氨基)戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№66]的合成将实施例19-2得到的化合物98.2mg溶解在甲醇1ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷1ml，在室温下搅拌2小时。反应结束后馏去溶剂，溶解在甲醇中，用Amberlite IRA-410中和后馏去溶剂。将残渣溶解在无水甲醇1ml，添加3-吡啶醛34.2μl，在室温下反应4.5小时。浓缩反应液，减压干燥，再次溶解在甲醇1.4ml中，添加硼氢化钠25mg，在室温下搅拌1小时。反应结束后馏去溶剂，溶解在氯仿中后用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(4g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯所得到的残渣，在所得到的化合物中添加1mol/l盐酸，浓缩，共沸，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐33.6mg。
MS(Fab，pos.)m/z＝587[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.72-1.95(4H，m)，2.90-3.02(2H，m)，4.28(2H，s)，4.33(2H，t，J＝5.6Hz)，4.41(2H，s)4.31(6H，s)，4.55-4.61(1H，m)，4.76(2H，d，J＝5.9Hz)，7.43-7.48(2H，m)，7.51-7.57(2H，m)，7.71(2H，d，J＝8.1Hz)，7.82-7.87(1H，m)，7.92-7.95(1H，m)，7.99(2H，d，J＝8.1Hz)，7.99-8.04(2H，m)，8.06-8.09(1H，m)，8.68-8.80(4H，m)，8.90(1H，d，J＝6.1Hz)，8.91(1H，d，J＝5.9Hz)，9.09(1H，s)，9.12(1H，s)，9.88(2H，brs)，10.45(2H，brs).
实施例66(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸3-(正丁氧基)丙基酰胺[化合物№67]的制造实施例66-1Nα-Fmoc-Nδ-Boc-L-鸟氨酸甲酯(XLII-1)的合成将市售Nα-Fmoc-Nδ-Boc-L-鸟氨酸1.00g、WSCI盐酸盐0.633g和HOBt0.446g溶解在甲醇20ml，在室温下反应23小时。反应结束后除去甲醇，用氯仿萃取残渣。萃取液用水洗、饱和碳酸氢钠水溶液洗净，进行饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠除去水分。除去溶剂后用硅胶柱色谱(50g、氯仿/乙酸乙酯＝5/1)分离提纯所得到的糖浆状物质，得到白色固体状的标题化合物1.06g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝469[M+1]+实施例66-2Nα-(4-(N-Boc-N-(2-吡啶甲基)氨基甲基)苯甲酰基)-Nδ-Boc-L-鸟氨酸甲酯(化合物XLIV-1)的合成使实施例66-1得到的化合物0.300g、二乙胺0.136ml和DMF5ml在室温下反应1小时，馏去溶剂后真空干燥，向其中添加实施例1-2得到的化合物0.241g、WSCI盐酸盐0.184g、HOBt0.130g和DMF5ml，在室温下反应25小时，反应结束后用水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净萃取溶液，用无水硫酸钠除去水分。除去溶剂后用硅胶柱色谱(50g、氯仿/乙酸乙酯＝1/1)分离提纯所得到的糖浆状物质，得到无色油状的标题化合物0.337g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝571[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.44and1.46(18H，2s)，1.56-1.60(2H，m)，1.78-1.85(1H，m)，1.97-2.04(1H，m)，3.17-3.18(2H，m)，3.79(3H，s)，4.46and4.51(2H，2s)，4.59(2H，brs)，4.65(1H，br)，4.80-4.84(1H，m)，6.93(1H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.29-7.30(1H，m)，7.34-7.36(1H，m)，7.64-7.67(1H，m)，7.78-7.79(2H，m)，8.53(1H，d，J＝4.2Hz).
实施例66-3(S)-2-(4-(N-Boc-N-(2-吡啶甲基)氨基甲基)苯甲酰基)-5-(N-Boc-2-吡啶甲基氨基)戊酸甲酯(化合物XLVI-1)的合成将实施例66-2得到的化合物0.337g溶解在甲醇5ml中，添加4mol/l盐酸的二噁烷溶液5ml，在室温下反应1.5小时。反应结束后馏去溶剂，将其溶解在甲醇5ml中，加入2-吡啶醛0.085ml和三乙胺0.247ml，在室温下反应2小时，然后用冰水浴冷却反应溶液，达到约4℃时添加硼氢化钠0.04g。反应0.5小时后除去甲醇，得到粗产物，将其溶解在DMF5ml中，加入二叔丁基二碳酸酯0.256g和三乙胺0.242ml，在室温下反应1.5小时。反应结束后用大量的水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净萃取液，然后用无水硫酸钠除去水分。除去溶剂后，用硅胶柱色谱(35g、氯仿/MeOH＝40/1)分离提纯所得到的油状物质，得到无色油状的标题化合物0.236g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝662[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.39，1.44and1.46(18H，3s)，1.61-1.95(4H，m)，3.26-3.42(2H，m)，3.76(3H，s)，4.46-4.59(6H，m)，4.76-4.79(1H，m)，6.70(1H，brs)，7.15-7.20(4H，m)，7.23-7.35(2H，m)，7.64-7.67(2H，m)，7.73-7.74(1H，m)，7.81-7.82(1H，m)，8.49(1H，m)，8.53(1H，d，J＝4.2Hz).
实施例66-4(S)-2-(4-(N-Boc-N-(2-吡啶甲基)氨基甲基)苯甲酰基)-5-(N-Boc-2-吡啶甲基氨基)戊酸(化合物XLVII-1)的合成将实施例66-3得到的化合物8.96g溶解在甲醇134.4ml中，在室温下添加1当量氢氧化钠水溶液134.4ml，搅拌1天。用TLC确认反应结束后减压浓缩反应液，向残渣中添加1当量氢氧化钠水溶液使之溶解，用二异丙基醚。洗净向所得到的水层中添加1当量盐酸水溶液使之成为pH＝2-3，用乙酸乙酯分液萃取，所得到的有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，真空干燥，得到浅褐色固体状的标题化合物8.04g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝648[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.44(9H，s)，1.46(9H，s)，1.62-2.04(4H，m)，3.20-3.42(2H，m)，4.38-4.84(7H，m)，7.18-7.48(6H，m)，7.64-7.82(4H，m)，8.42-8.56(2H，m).
实施例66-52-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸3-(正丁氧基)丙基酰胺[化合物№67]的合成分别制备实施例66-4得到的化合物0.600g的DMF10ml溶液、HOBt0.2508g的DMF10ml溶液和WSCI盐酸盐0.3552g的DMF50ml溶液。取3-(正丁氧基)丙基胺19.7mg放入试管中，分别添加事先制备的实施例59-5得到的化合物的DMF溶液0.83ml和HOBt的DMF溶液0.83ml。在-20℃和搅拌下分别添加预先冷却的WSCI的DMF溶液4.2ml，不除去制冷剂浴放置，升温至室温，在室温下搅拌63.5小时。离心浓缩反应液，向残渣中添加氯仿2ml，用1当量盐酸水溶液2ml洗净，用氯仿2ml萃取水相。用饱和碳酸氢钠水溶液2ml洗净，然后用Chem-Elut(バリアン公司制造)进行脱水处理，浓缩所得到的有机相。用固相萃取柱(Sep-Pak Vac-silica(ウォ-タ-ズ公司制造)，2g，氯仿/苯/甲醇)萃取该残渣。在所得到的缩合生成物中添加4mol/l盐酸/二噁烷溶液1.5ml和水1.5ml，搅拌2小时，离心浓缩反应液用乙醇共沸，真空干燥，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐90.5mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝561[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.86(3H，t，J＝7.6Hz)，1.22-1.35(2H，m)，1.42-1.50(2H，m)，1.60-1.70(2H，m)，1.70-1.90(4H，m)，2.94-3.04(2H，m)，3.08-3.16(2H，m)，3.30-3.40(4H，m)，4.30(6H，s)，4.40-4.48(1H，m)，7.47(1H，t，J＝7.8Hz)，7.48(1H，t，J＝7.6Hz)，7.60(2H，t，J＝8.3Hz)，7.67(2H，d，J＝8.1Hz)，7.90-7.95(2H，m)，7.98(2H，d，J＝8.3Hz)，8.17(1H，t，J＝5.4Hz)，8.60-8.68(2H，m)，9.39(2H，bs)，9.97(2H，bs).
实施例67[化合物№68]～[化合物№82]的制造按下面所述，与实施例66-5同样操作，分别得到标题化合物的盐酸盐。
(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸四氢糠基酰胺[化合物№68]的合成使用四氢糖胺15.6mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐9.0mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝531[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.45-1.55(1H，m)，1.70-2.00(7H，m)，2.90-3.08(2H，m)，3.12-3.18(1H，m)，3.50-3.56(1H，m)，3.68-3.78(2H，m)，3.80-3.86(1H，m)，4.30(6H，s)，4.45-4.52(1H，m)，7.42-7.48(2H，m)，7.54(2H，t，J＝8.3Hz)，7.66(2H，d，J＝8.3Hz)，7.88-7.94(2H，m)，7.97(2H，d，J＝8.3Hz)，8.15(1H，t，J＝6.1Hz)，8.58-8.68(3H，m)，9.24(2H，bs)，9.82(2H，bs).
(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸苯基酰肼[化合物№69]的合成使用苯基肼16.7mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐34.4mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝538 [M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.74-2.00(4H，m)，3.00-3.10(1H，m)，4.31(6H，s)，4.40-4.46(1H，m)，6.60-7.40(5H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7.50-7.60(2H，m)，7.60-7.74(2H，m)，7.88-8.02(4H，m)，8.60-8.70(2H，m)，9.41(2H，bs)，9.99(2H，bs).
(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸2-(3-吲哚基)乙基酰胺[化合物№70]的合成使用色胺24.7mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐45.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝590[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.60-1.90(4H，m)，2.80-3.10(4H，m)，3.20-3.40(2H，m)，4.30(6H，s)，4.40-4.55(1H，m)，6.84-7.40(5H，m)，7.40-7.56(4H，m)，7.56-7.70(4H，m)，7.84-8.06(4H，m)，8.58-8.72(2H，m)，9.43(2H，bs)，10.03(2H，bs).
(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸(1-苄基哌嗪-4-基)酰胺[化合物№71]的合成使用4-氨基-1-苄基哌嗪29.4mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐40.5mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝620[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.68-2.10(8H，m)，2.94-3.08(4H，m)，3.24-3.34(2H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.64-3.80(2H，m)，4.20-4.33(6H，m)，4.41-4.48(1H，m)，7.40-7.52(5H，m)，7.58-7.70(6H，m)，7.88-8.00(4H，m)，8.45(1H，d，J＝7.3Hz)，8.60-8.70(2H，m)，9.44(2H，bs)，9.99(2H，bs).
(2S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸(1’S)-1’-(2-萘基)氨基羰基苯乙基酰胺[化合物№72]的合成使用苯基丙氨酸2-萘基酰胺44.8mg，同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐39.8mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝720[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.60-1.95(4H，m)，2.86-3.08(2H，m)，3.45-3.55(1H，m)，3.64-3.76(1H，m)，4.48-4.55(1H，m)，4.70-4.77(1H，m)，7.14-7.25(3H，m)，7.24(2H，d，J＝7.3Hz)，7.40-7.56(6H，m)，7.56-7.70(3H，m)，7.76-8.10(8H，m)，8.46(1H，d，J＝7.8Hz)，8.60-8.72(4H，m)，9.33(1H，bs)，9.93(1H，bs).
(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸4-十六烷基氨基苄基酰胺[化合物№73]的合成使用4-十六烷基氨基苄基胺53.5mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐19.0mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝777[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.85(3H，t，J＝6.8Hz)，1.10-1.38(26H，m)，1.65(2H，quint.，J＝7.8Hz)，1.70-1.96(4H，m)，2.95-3.05(2H，m)，3.19(2H，t，J＝7.8Hz)，8.30(8H，s)，4.48-4.56(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42-7.50(2H，m)，7.59(2H，t，J＝8.1Hz)，7.68(2H，d，J＝8.3Hz)，7.86-7.94(2H，m)，8.01(2H，d，J＝8.3Hz)，8.60-8.68(2H，m)，8.70-8.78(2H，m)，9.39(2H，bs)，9.96(2H，bs).
(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸4-(N-(1，2，3，4-四氢-1，4-二羰基-酞嗪-6-基)-N-乙基氨基)丁基酰胺[化合物№74]的合成使用N-(4-氨基丁基)-N-乙基异鲁米诺42.7mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐40.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝706[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.85(3H，t，J＝6.8Hz)，1.10-1.38(26H，m)，1.65(2H，quint.，J＝7.8Hz)，1.70-1.96(4H，m)，2.95-3.05(2H，m)，3.19(2H，t，J＝7.8Hz)，8.30(8H，s)，4.48-4.56(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42-7.50(2H，m)，7.59(2H，t，J＝8.1Hz)，7.68(2H，d，J＝8.3Hz)，7.86-7.94(2H，m)，8.01(2H，d，J＝8.3Hz)，8.60-8.68(2H，m)，8.70-8.78(2H，m)，9.39(2H，bs)，9.96(2H，bs).
(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸2，4，6-三氯苯基酰肼[化合物№75]的合成使用2，4，6-三氯苯基肼32.6mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐61.4mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝640，642，644[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.68-1.98(4H，m)，2.92-3.08(2H，m)，4.31(6H，bs)，4.56-4.60(1H，m)，4.72-4.52(4H，m)，7.50(2H，s)，7.59(2H，t，J＝8.3Hz)，7.66(2H，d，J＝8.5Hz)，7.88-7.98(4H，m)，8.60-8.68(2H，m)，9.38(2H，bs)，10.32(2H，bs).
(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸2-吡啶甲基酰胺[化合物№76]的合成使用2-吡啶甲基胺16.7mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐61.5mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝538[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.75-2.00(4H，m)，2.95-3.06(2H，m)，4.31(6H，bs)，4.50-4.58(1H，m)，4.66(1H，dd，J＝17.0，5.6Hz)，4.72(1H，dd，J＝17.0，5.6Hz)，7.46-7.56(2H，m)，7.62-7.75(6H，m)，7.88-8.00(6H，m)，8.05(2H，d，J＝8.3Hz)，8.53(1H，t，J＝7.6Hz)，8.65-8.70(2H，m)，8.97(1H，d，J＝7.8Hz)，9.13(1H，t，J＝6.1Hz)，9.56(2H，bs)，10.14(2H，bs).
(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸2-(N，N-二乙氨基)乙基酰胺[化合物№77]的合成使用N，N-二乙基亚乙二胺17.9mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐58.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝546[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.21(3H，t，J＝4.6Hz)，1.22(3H，t，J＝4.6Hz)，1.70-1.90(4H，m)，2.95-3.05(2H，m)，3.05-3.20(2H，m)，3.44(2H，q，J＝7.1Hz)，2.46-2.56(6H，m)，4.46(1H，q，J＝4.4Hz)，7.46-7.52(2H，m)，7.63(2H，d，J＝7.8Hz)，7.66(2H，d，J＝7.8Hz)，7.69(2H，d，J＝8.5Hz)，7.90-7.98(2H，m)，8.04(2H，d，J＝8.3Hz)，8.55(1H，t，J＝5.6Hz)，8.64(1H，dt，J＝3.2，1.0Hz)，8.67(1H，dt，J＝3.9，1.0Hz)，8.87(1H，d，J＝8.1Hz)，2.47(2H，bs)，10.08(2H，bs)，11.01(1H，bs).
(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸3-(吗啉-1-基)丙基酰胺[化合物№78]的合成使用N-(3-氨基丙基)吗啉22.3mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐59.6mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝574[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.70-1.95(6H，m)，2.95-3.10(6H，m)，3.09(2H，q，J＝5.6Hz)，3.15(2H，q，J＝6.6Hz)，3.38(2H，q，J＝7.3Hz)，3.82(2H，td，J＝12.2，3.2Hz)，3.93(2H，d，J＝12.5Hz)，4.26-4.36(6H，m)，4.42(1H，q，J＝5.1Hz)，7.50(1H，t，J＝5.1Hz)，7.51(1H，t，J＝4.9Hz)，7.64-7.74(4H，m)，7.97(2H，td，J＝7.6，1.5Hz)，8.01(2H，d，J＝8.3Hz)，8.43(1H，t，J＝5.9Hz)，8.66(1H，d，J＝4.9Hz)，8.68(1H，d，J＝4.6Hz)，8.75(1H，d，J＝8.1Hz)，9.56(2H，bs)，10.10(2H，bs)，11.22(1H，bs).
(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸2-(N，N-甲氨基)乙基酰胺[化合物№79]的合成使用N，N-二甲基亚乙二胺13.6mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐53.8mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝518[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.70-2.00(4H，m)，2.76(5H，d，J＝4.9Hz)，2.81(1H，d，J＝4.9Hz)，2.92-3.06(2H，m)，3.15(2H，q，J＝5.8Hz)，3.30-3.60(2H，m)，4.26-4.36(6H，m)，4.50(1H，q，J＝4.2Hz)，7.49(1H，t，J＝8.1Hz)，7.50(1H，t，J＝7.8Hz)，7.64(1H，d，J＝8.1Hz)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.95(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，7.97(1H，td，J＝7.3，1.7Hz)，8.05(2H，d，J＝8.3Hz)，8.48(1H，t，J＝5.6Hz)，8.65(1H，d，J＝4.2Hz)，8.68(1H，d，J＝4.2Hz)，8.90(1H，d，J＝8.3Hz)，9.48(2H，bs)，10.11(2H，bs)，10.62(1H，bs).
(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸4-(2，4-二叔戊基苯氧基)丁基酰胺[化合物№80]的合成使用4-(2，4-二叔戊基苯氧基)丁基胺47.2mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐59.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝735[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.53(3H，t，J＝7.6Hz)，0.60(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20(6H，s)，1.28(6H，s)，1.53-1.63(4H，m)，1.68-1.88(8H，m)，2.82-3.04(2H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.30(2H，t，J＝6.1Hz)，4.26-4.36(6H，m)，4.44-4.52(1H，m)，6.83(1H，d，J＝8.3Hz)，7.06(1H，d，J＝7.8Hz)，7.07(1H，s)，7.44-7.50(2H，m)，7.60(2H，t，J＝8.5Hz)，7.67(2H，d，J＝8.3Hz)，7.92(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，7.93(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz)，8.25(1H，t，J＝5.6Hz)，8.63(1H，s)，8.62-8.68(1H，m)，8.67(1H，td，J＝4.9，1.0Hz)，9.39(2H，bs)，9.97(2H，bs).
(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸3-氨基丙基酰胺[化合物№81]的合成使用3-(Boc氨基)丙基胺26.9mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐35.2mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝504[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.65-1.95(2H，m)，2.95-3.05(2H，m)，3.15(2H，q，J＝6.3Hz)，4.25-4.35(6H，m)，4.35-4.45(1H，m)，7.44-7.54(2H，m)，7.58-7.68(2H，m)，7.68(2H，d，J＝8.3Hz)，7.90-8.00(2H，m)，8.00(2H，d，J＝8.3Hz)，8.05(3H，bs)，8.42(1H，t，J＝5.9Hz)，8.64(1H，dd，J＝4.2，0.7Hz)，8.67(1H，td，J＝3.4，0.7Hz)，8.73(1H，d，J＝7.8Hz)，9.50(2H，bs)，10.06(2H，bs).
(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基氨基)-5-(N-2-吡啶甲基氨基)戊酸5-吲唑酰胺[化合物№82]的合成使用5-氨基吲唑20.6m，同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐59.0mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝563[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.75-1.95(4H，m)，2.95-3.05(2H，m)，4.31(6H，bs)，4.35-4.40(1H，m)，7.36(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.48(1H，t，J＝6.8Hz)，7.49(1H，t，J＝6.6Hz)，7.62(1H，d，J＝9.3Hz)，7.64(1H，d，J＝8.1Hz)，7.65-7.70(3H，m)，7.84(1H，dd，J＝2，0.7Hz)，7.92-7.96(2H，m)，7.96(2H，d，J＝8.3Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，8.65(1H，dq，J＝4.9，0.7Hz)，8.68(1H，dq，J＝4.9，0.7Hz)，8.80(1H，d，J＝7.8Hz)，9.43(2H，bs)，10.01(2H，bs)，10.41(2H，bs).
实施例68(2S)-2-(2-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡啶-5-基羰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№83]的制造实施例68-1Nα-Fmoc-Nε-Boc-鸟氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙酰胺(化合物IX-4)的合成将市售的Nα-Fmoc-Nδ-Boc-鸟氨酸3.00g溶解在DMF60ml中，添加WSCI盐酸盐1.6784g和HOBt0.9561g，使之溶解。向该反应液中添加(1S)-1-(1-萘基)乙胺0.165ml，在室温下搅拌3天。反应结束后馏去溶剂将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层，馏去溶剂，真空干燥，得到白色固体状的标题化合物3.6698g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝608[M+1]+实施例68-2Nα-(2-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡啶-5-基羰基)-Nε-Boc-L-鸟氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺(化合物XI-11)的合成将实施例68-1得到的化合物502.5mg溶解在DMF10ml中，添加二乙胺1.0ml，在室温下搅拌4小时。反应结束后馏去溶剂，用真空干燥。将其溶解在DMF10ml中，添加WSCI盐酸盐237.4mg、HOBt124.8mg和实施例12-3得到的化合物305.2mg，在室温下搅拌21小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸水溶液、1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(35g、氯仿/甲醇＝25/1)提纯残渣，得到白色泡状的标题化合物490mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝711[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.27-1.58(2H，m)，1.31(9H，s)，1.36(9H，s)，1.51(3H，d，J＝7.1Hz)，1.62-1.69(2H，m)，2.83-2.95(2H，m)，4.45-4.68(5H，m)，5.71(1H，quint.，J＝7.1Hz)，6.78(1H，t，J＝5.6Hz)，7.25-7.40(3H，m)，7.46-7.58(4H，m)，7.78(1H，td，J＝7.8，1.7Hz)，7.93-7.95(1H，m)，8.10(1H，d，J＝8.3Hz)，8.20(1H，d，J＝8.1Hz)，8.50(1H，dd，J＝4.9，1.7Hz)，8.60-8.67(2H，m)，8.97(1H，d，J＝2.0Hz).
实施例68-3(2S)-2-(2-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡啶-5-基羰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№83]的合成将实施例68-2得到的化合物209.6mg溶解在甲醇2ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷2ml，在室温下搅拌8.5小时。反应结束后馏去溶剂，用真空干燥，将其溶解在甲醇4ml中，添加三乙胺0.119ml、5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮50.8mg和氰基硼氢化钠26.5mg，添加醋酸25滴将pH调整至5左右，在室温下搅拌22小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物108.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝642[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.52(3H，d，J＝6.8Hz)，1.65-2.02(7H，m)，2.24-2.35(1H，m)，2.75-2.85(2H，m)，2.90-3.01(1H，m)，3.02-3.13(1H，m)，4.38-4.50(1H，m)，4.44(2H，s)，4.50(2H，s)，4.58-4.65(1H，m)，5.71(1H，quint.，J＝6.8Hz)，7.35-7.41(1H，m)，7.42-7.73(10H，m)，7.81(1H，d，J＝8.3Hz)，7.92-8.00(2H，m)，8.11(1H，d，J＝8.5Hz)，8.35(1H，d，J＝8.1Hz)，8.45(1H，ddd，J＝10.8，4.9，1.7Hz)，8.68(1H，ddd，J＝4.9，1.7，1.0Hz)，8.90-9.07(2H，m)，9.13(1H，s)，9.2(2H，br)，9.9(2H，br).
实施例69(2S)-2-(2-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡啶-5-基羰基)氨基-5-((1-甲基-咪唑-2-基)甲基氨基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№84]的制造将实施例68-2得到的化合物150.1mg溶解在甲醇1.5ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷1.5ml，在室温下搅拌2小时。反应结束后馏去溶剂，用真空干燥，将其溶解在甲醇3ml中，添加三乙胺0.119ml和1-甲基-2-咪唑羰基醛23.6mg，在室温下搅拌12小时。反应结束后馏去溶剂，真空干燥后溶解在无水甲醇3ml中，添加硼氢化钠16mg，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物110.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝605[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.52(3H，d，J＝6.8Hz)，1.74-1.95(4H，m)，3.02-3.17(2H，m)，3.98(3H，s)，4.44(2H，s)，4.49(2H，s)，4.53(1H，s)，4.59-4.68(1H，m)，5.71(1H，quint.，J＝6.8Hz)，7.45-7.58(6H，m)，7.65(1H，d，J＝8.3Hz)，7.76-7.78(2H，m)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，7.90-7.96(2H，m)，8.11(1H，d，J＝8.3Hz)，8.39(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.67(1H，ddd，J＝4.9，1.7，1.0Hz)，8.94(1H，d，J＝8.3Hz)，8.95(1H，d，J＝7.8Hz)，9.14(1H，d，J＝2.2Hz)，9.88(2H，br)，10.25(2H，br).
实施例70＝(2 S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№85]的制造实施例70-1Nα-(4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基)-Nε-Boc-L-鸟氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺(化合物XI-12)的合成将实施例68-1得到的化合物499.9mg溶解在DMF10ml中，添加二乙胺1.0ml，在室温下搅拌1小时。反应结束后馏去溶剂，用真空干燥。将其溶解在DMF10ml中，添加WSCI盐酸盐239.0mg、HOBt123.7mg和实施例43-2得到的化合物340.1mg，在室温下搅拌24小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸水溶液、1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(30g、氯仿/甲醇＝25/1)提纯残渣，得到白色泡状的标题化合物349.1mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝760[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.33and1.37(18H，2s)，1.25-1.78(4H，m)，1.55(3H，d，J＝6.8Hz)，2.92(2H，m)，4.36and4.44(2H，2s)，4.50-4.59(1H，m)，4.98and5.02(2H，2s)，5.75(1H，quint.，J＝6.8Hz)，6.80(1H，t，J＝5.6Hz)，7.19-7.40(4H，m)，7.49(1H，t，J＝7.8Hz)，7.51-7.62(8H，m)，7.77(1H，td，J＝7.8，1.7Hz)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)，7.94-8.00(2H，m)，8.08-8.02(2H，m)，8.26(1H，d，J＝7.8Hz)，8.52(1H，brs)，8.61(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例70-2(2S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№85]的合成将实施例70-1得到的化合物200.0mg溶解在甲醇2ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷2ml，在室温下搅拌2.5小时。反应结束后馏去溶剂，用真空干燥，将其溶解在甲醇4ml中，添加5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮51.6mg和氰基硼氢化钠27.1mg，添加醋酸35滴将pH调整为5左右，在室温下搅拌13小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物83.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝691[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.56(3H，d，J＝6.8Hz)，1.64-2.02(7H，m)，2.28-2.35(1H，m)，2.78-2.83(2H，m)，2.92-3.01(1H，m)，3.05-3.20(1H，m)，4.35-4.47(1H，m)，4.48(2H，s)，4.65-4.70(1H，m)，4.78(2H，s)，5.77(1H，quint.，J＝6.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，7.41-7.75(10H，m)，7.80-7.87(2H，m)，7.93-8.00(2H，m)，8.15(1H，d，J＝8.5Hz)，8.28(1H，d，J＝8.5Hz)，8.30(1H，d，J＝8.3Hz)，8.48(1H，dd，J＝4.6，0.7Hz)，8.72(1H，dd，J＝4.9，1.0Hz)，8.70(1H，d，J＝8.3Hz)，8.88(1H，t，d＝6.8Hz)，9.27(2H，br)，9.96(2H，br).
实施例71Nα-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-L-精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№86]的制造实施例71-1Nα-Fmoc-NG-Pbf-L-精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺(化合物XXVI-6)的合成将市售的Nα-Fmoc-NG-Pbf-L-精氨酸2.6467g溶解在DMF53ml中，添加WSCI盐酸盐1.1830g和HOBt0.6609g，使之溶解。向该反应液中添加(1S)-1-(1-萘基)乙胺762.5mg，在室温下搅拌2天。反应结束后馏去溶剂将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层，馏去溶剂，真空干燥，得到白色固体状的标题化合物3.62g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝802[M+1]+实施例71-2Nα-(4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-NG-Pbf-精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺(化合物XXIX-10)的合成将实施例71-1得到的化合物624.7mg溶解在DMF12.8ml中，添加二乙胺1.28ml，在室温下搅拌2小时。反应结束后馏去溶剂，用真空干燥。将其溶解在DMF12ml中，添加WSCI盐酸盐228.0mg、HOBt116.3mg和实施例1-2得到的化合物284.5mg，在室温下搅拌12.5小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸水溶液、1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，用硅胶柱色谱(30g、氯仿/甲醇＝25/1)提纯残渣，得到黄色粘稠油状的标题化合物582.5mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝904[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.25-1.55(2H，m)，1.31(6H，s)，1.37(9H，s)，1.51(3H，d，J＝7.1Hz)，1.60-1.81(2H，m)，1.91(3H，s)，2.40(3H，s)，2.45(3H，s)，2.90(2H，s)，2.98-3.05(2H，m)，4.35-4.40(5H，m)，5.70(1H，quint，J＝6.8Hz)，7.19-7.38(4H，m)，7.47(1H，t，J＝7.8Hz)，7.49-7.58(3H，m)，7.78(1H，td，J＝7.8，1.7Hz)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.92-7.96(2H，m)，8.08(1H，d，J＝8.1Hz)，8.36(1H，d，J＝8.1Hz)，8.52(1H，d，J＝4.9Hz)，8.65(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例71-3Nα-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-L-精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№86]的合成将实施例71-2得到的化合物250.3mg溶解在氯仿2.5ml中，添加三氟乙酸2.5ml，在室温下搅拌3.5小时。反应结束后馏去溶剂，用真空泵干燥，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，浓缩馏分。将其溶解在1mol/l盐酸水溶液中，浓缩，用乙醇共沸，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐59.5mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝552[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.51(3H，d，J＝7.1Hz)，1.41-1.59(2H，m)，1.68-1.85(2H，m)，3.02-3.15(2H，m)，4.31(4H，s)，4.54-4.59(1H，m)，5.71(1H，quint.，J＝7.1Hz)，7，45(1H，ddd，J＝7.6，4.5，1.0Hz)，7.46-7.59(5H，m)，7.64(2H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，brs)，7.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.90(1H，td，J＝7.8，1.7Hz)，7.94(1H，d，J＝7.8Hz)，7.98(2H，d，J＝8.5Hz)，8.10(1H，d，J＝8.3Hz)，8.57(1H，d，J＝8.1Hz)，8.66(1H，ddd，J＝4.9，1.7，1.0Hz)，8.81(1H，d，J＝8.1Hz)，9.76(2H，brs).
实施例72(2S)-2-(4-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基-5-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№87]的制造实施例72-1Nα-(4-(N-Boc-氨基甲基)萘甲酰基)-Nδ-Boc-L-鸟氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺(化合物XVIII-11)的合成将实施例68-1得到的化合物503.1mg溶解在DMF10ml中，添加二乙胺1.0ml，在室温下搅拌1小时。反应结束后馏去溶剂，用真空干燥。将其溶解在DMF10ml中，添加WSCI盐酸盐236.9mg、HOBt132.1mg和实施例25-2得到的化合物268.6mg，在室温下搅拌1天。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸水溶液、1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(17g、氯仿/乙酸乙酯＝1/1)提纯残渣，得到白色泡状的标题化合物434.4mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝669[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.30-1.80(4H，m)，1.37(9H，s)，1.41(9H，s)，1.54(3H，d，J＝6.8Hz)，2.85-3.00(2H，m)，4.55-4.62(1H，m)，4.60(2H，d，J＝6.1Hz)，5.75(1H，quint，J＝6.8Hz)，6.80(1H，t，J＝5.6Hz)，7.40(1H，d，J＝7.3Hz)，7.43-7.61(8H，m)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)，7.94-7.98(1H，m)，8.13(1H，d，J＝8.1Hz)，8.15(1H，d，J＝8.3Hz)，8.24(1H，d，J＝8.1Hz)，8.51(1H，d，J＝8.1Hz)，8.60(1H，d，J＝7.6Hz).
实施例72-2(2S)-2-(4-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基氨基-5-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基)戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№87]的合成将实施例72-1得到的化合物204.3mg溶解在甲醇2ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷2ml，在室温下搅拌4小时。反应结束后浓缩，减压干燥。将该粗产物109.8mg溶解在甲醇2ml中，添加三乙胺51.5ml和1-甲基-2-咪唑羧基醛72.2mg，在室温下搅拌15小时。反应结束后浓缩，减压干燥后溶解在无水甲醇2ml中，冷却至0℃，向该溶液中添加硼氢化钠46.2mg，在室温下搅拌0.5小时。反应结束后浓缩溶液，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，用1mol/l盐酸水溶液处理，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐156.4mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝657[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.55(3H，d，J＝6.8Hz)，1.70-1.97(4H，m)，3.07-3.20(2H，m)，3.97(3H，s)，3.99(3H，s)，4.54(2H，s)，4.63-4.70(1H，m)，4.77(2H，s)，4.90(2H，s)，5.76(1H，d，J＝6.8Hz)，7.50-7.80(11H，m)，7.54-7.60(3H，m)，7.83(1H，d，J＝8.3Hz)，7.86(1H，d，J＝7.6Hz)，7.95-7.97(1H，m)，8.14(1H，d，J＝8.3Hz)，8.29(1H，d，J＝8.3Hz)，8.35(1H，d，J＝8.3Hz)，8.77(1H，d，J＝8.3Hz)，8.89(1H，d，J＝7.8Hz)，10.19(2H，br).
实施例73(2S)-2-(2-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡啶-5-基羰基)氨基-5-(N-甲基吡咯-2-基甲基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№88]的制造将实施例68-2得到的化合物87.2mg溶解在甲醇1ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷1ml，在室温下搅拌2小时。反应结束后馏去溶剂，真空干燥。将其溶解在甲醇2ml中，添加三乙胺0.069ml和N-甲基-2-吡咯羧基醛0.0145ml，在室温下搅拌14小时。馏去溶剂后减压干燥后，溶解在无水甲醇2ml中，冰冷却反应液后添加硼氢化钠9.1mg，在室温下反应5小时。反应结束后浓缩溶液，用硅胶柱色谱(5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物65.0mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝604[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.52(3H，d，J＝6.8Hz)，1.65-1.84(4H，m)，2.84-2.93(2H，m)，4.07(2H，t，J＝5.6Hz)，4.44(2H，s)，4.50(2H，s)，4.58-4.63(1H，m)，5.71(1H，quint.，J＝6.8Hz)，5.97(1H，dd，J＝3.6，2.7Hz)，6.23(1H，dd，J＝3.6，2.0Hz)，6.78(1H，dd，J＝2.7，2.0Hz)，7.43-7.58(5H，m)，7.62(1H，d，J＝7.8Hz)，7.66(1H，d，8.1Hz)，7.81(1H，d，J＝8.3Hz)，7.91-8.99(2H，m)，8.11(1H，d，J＝8.5Hz)，8.38(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.68(1H，ddd，J＝4.9，1.7，1.0Hz)，8.97(1H，d，J＝7.8Hz)，9.14(1H，d，J＝2.2Hz)，9.20(2H，brs).
实施例74Nα(4-(N-(1-甲基咪唑-2-基)甲基氨基甲基)-1-萘羰基)-L-精氨酸2-(1-萘基)异丙基酰胺[化合物№89]的制造实施例74-14-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘-1-羧酸(化合物V-6)的合成将实施例17-3得到的化合物0.8568g溶解在甲醇25ml中，添加1-甲基-2-咪唑羧基醛0.526g和三乙胺1.11ml，搅拌63小时，添加硼氢化钠0.329g，搅拌1.5小时。馏去溶剂，用硅胶柱色谱(5g、3％甲醇/47％氯仿/50％苯)提纯，得到浅橙色粘稠液体状的标题化合物0.9489g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝310[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝3.58(3H，s)，3.94(2H，s)，3.99(3H，s)，4.32(2H，s)，6.83(1H，d，J＝1.2Hz)，6.95(1H，d，J＝1.2Hz)，7.53-7.63(3H，m)，8.11(1H，d，J＝7.6Hz)，8.16(1H，dd，J＝7.8，0.7Hz)，8.93(1H，dd，J＝8.10.7Hz).
实施例74-24-(N-Boc-(1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘-1-羧酸甲酯(化合物VI-10)的合成将实施例74-1得到的化合物0.9452g溶解在DMF10ml中，添加二叔丁基二碳酸酯0.767g和三乙胺0.464g，搅拌22小时。反应结束后添加水，馏去溶剂。向残渣中添加氯仿和水，使之分液，用无水硫酸镁干燥后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(25g、50％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到黄色粘稠液体状的标题化合物1.0569g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝410[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.42(9H，s)，3.55and3.70(3H，bs)，4.00(3H，s)，4.45and4.59(2H，bs)，6.82(1H，bs)，6.93(1H，s)，7.35(1H，bs)，7.55(1H，td，J＝8.1，1.2Hz)，7.62(1H，t，J＝7.1Hz)，8.07and8.21(1H，bs)，8.13(1H，d，J＝7.3Hz)，8.94(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例74-34-(N-Boc-(1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘-1-羧酸(化合物VII-14)的合成将实施例74-2得到的化合物1.0526g溶解地甲醇10ml中，添加1N-氢氧化钠水溶液10ml和THF10ml，搅拌2.5小时。一面向反应液中加水一面馏去溶剂，将水层的pH调整为6，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，真空干燥，得到浅黄色固体状的标题化合物0.8551g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝396[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.51and1.58(9H，s)，3.76and3.78(3H，s)，4.74and4.85(4H，s)，6.95(1H，s)，7.19and7.22(1H，s)，7.33(1H，d，J＝7.3Hz)，7.39-7.48(2H，m)，7.92and8.19(1H，d，J＝7.8Hz)，8.01(1H，d，J＝8.1Hz)，8.89and9.00(1H，d，J＝7.8Hz)实施例74-42-(1-萘基)丙基胺的合成一面搅拌氯化铈水合物14.594g，一面在150℃(0.5mm)下干燥2小时，缓慢导入氮气。用冰浴冷却，添加THF80ml，在25℃下搅拌1.5小时后一面冷却至-50℃以下，一面在30分钟内添加甲基锂0.861g。搅拌30分钟后添加1-氰基萘2g的THF5ml溶液，室温下搅拌2小时。向反应液中添加浓氨水(25ml)后用水合无定形硅藻土过滤，用硫酸镁干燥后馏去溶剂，溶解在甲苯30ml中，用1mol/l盐酸萃取。用浓氨水将水层调整为碱性，用氯仿萃取，用硫酸镁干燥后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(10g、5％甲醇/氯仿)提纯，得到浅褐色液体状的标题化合物0.2640g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝186[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.78(6H，s)，7.40(1H，dd，J＝8.1，7.3Hz)，7.46(1H，ddd，J＝8.1，6.8，1.2Hz)，7.50(1H，ddd，J＝8.8，7.1，1.7Hz)，7.60(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz)，7.75(1H，d，8.1Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.1，1.7Hz)，8.89(1H，dd，J＝8.1，1.0Hz)实施例74-5Nα-Fmoc-NG-Pmc-L-精氨酸2-(1-萘基)异丙基酰胺(化合物XXVII-7)的合成将市售的Nα-Fmoc-NG-Pmc-L-精氨酸487.1mg溶解在DMF10ml中，添加WSCI盐酸盐0.2516g和HOBt0.1578mg(1.17mmol)，使之溶解。向该溶液中添加实施例74-4得到的化合物119.8mg，在室温下搅拌13小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸水溶液、1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(25g、氯仿/乙酸乙酯＝1/1)提纯残渣，得到白色泡状的标题化合物348.8mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝830[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.23(6H，s)，1.20-1.40(3H，m)，1.50-1.62(1H，m)，1.74(2H，t，J＝6.8Hz)，1.77(3H，s)，1.78(3H，s)，2.02(3H，s)，2.55(2H，t，J＝6.8Hz)，2.89-3.01(2H，m)，3.98-4.06(1H，m)，4.18-4.21(1H，m)，4.21-4.29(2H，m)，6.30-6.80(3H，br)，7.21(1H，d，J＝8.5Hz)，7.27-7.31(2H，m)，7.30-7.42(4H，m)，7.52(1H，d，J＝7.3Hz)，7.69(2H，dd，J＝7.3，4.6Hz)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz)，7.82-7.90(3H，m)，8.40(1H，s)，8.49(1H，d，J＝9.3Hz).
实施例74-6Nα-(4-(N-Boc-N-(1-甲基咪唑-2-基)甲基氨基甲基)-1-萘羰基)-NG-Pbf-L-精氨酸2-(1-萘基)异丙基酰胺(化合物XXIX-11)的合成将实施例74-5得到的化合物343.7mg溶解在DMF7ml中，添加二乙胺0.7ml，在室温下搅拌2小时。反应结束后馏去溶剂，用真空干燥。将其溶解在DMF7ml中，添加WSCI盐酸盐126.4mg、HOBt65.9mg和实施例74-3得到的化合物179.3mg，在室温下搅拌16.5小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸水溶液、1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠洗净。减压浓缩，用硅胶柱色谱(20g、氯仿/甲醇＝30/1)提纯残渣，得到白色泡状的标题化合物311.5mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝985[M+1]+实施例74-7Nα-(4-(N-(1-甲基咪唑-2-基)甲基氨基甲基)-1-萘羰基)-L-精氨酸2-(1-萘基)异丙基酰胺[化合物№89]的合成将实施例74-6得到的化合物308.7mg溶解在氯仿3.1ml中，添加三氟乙酸3.1ml，在室温下搅拌5小时。反应结束后馏去溶剂，用真空泵干燥，添加1mol/l盐酸水溶液。用氯仿洗净水层，馏去水。将残渣溶解在甲醇中，然后添加丙酮，倾析上清液，用1mol/l盐酸水溶液处理所得到的残渣，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐49.2mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝619[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.40-1.65(3H，m)，1.68-1.82(1H，m)，1.85(6H，s)，3.05-3.18(2H，m)，3.96(3H，s)，4.59-4.64(1H，m)，4.73(2H，s)，2.96(2H，s)，6.90(2H，br)，7.20(1H，br)，7.40-7.55(4H，m)，7.58-7.62(2H，m)，7.64-7.81(6H，m)，7.85(1H，d，J＝7.7Hz)，8.11(1H，d，J＝8.5Hz)，8.28(1H，d，J＝8.3Hz)，8.51(1H，d，J＝8.3Hz)，8.64(1H，d，J＝8.5Hz)，8.79(1H，s).
实施例75Nα-(2-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡啶-5-基羰基)-L-精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№90]的制造实施例75-1Nα-(2-(N-Boc-2-吡啶甲基氨基甲基)吡啶-5-基羰基)-NG-pbf-L-精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺(化合物XXIX-12)的合成将实施例71-1得到的化合物504.2mg溶解在DMF10ml中，添加二乙胺1ml，在室温下搅拌2小时。反应结束后馏去溶剂，用真空干燥。将其溶解在DMF12ml中，添加WSCI盐酸盐180.3mg、HOBt96.0mg和实施例12-3得到的化合物225.6mg，在室温下搅拌12.5小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸水溶液、1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠洗净。减压浓缩，用硅胶柱色谱(30g、氯仿/甲醇＝25/1)提纯残渣，得到黄色粘稠油状的标题化合物404.6mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝906[M+1]+实施例75-2Nα-(2-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)吡啶-5-基羰基)-L-精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№90]的合成将实施例75-1得到的化合物200.0mg溶解在氯仿2ml中，添加三氟乙酸2ml，在室温下搅拌12.5小时。反应结束后馏去溶剂，用真空泵干燥，添加1mol/l盐酸水溶液。用氯仿洗净水层，馏去水。将残渣溶解在甲醇中，添加丙酮后倾析，将所得到的残渣溶解在1mol/l盐酸水溶液中，浓缩。用甲醇共沸处理，干燥后得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐114.2mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝553[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.52(3H，d，J＝7.1Hz)，1.41-1.60(2H，m)，1.66-1.87(2H，m)，3.02-3.17(2H，m)，4.44(2H，s)，4.50(2H，s)，4.56-4.60(1H，m)，5.72(1H，quint.，J＝7.1Hz)，6.9(2H，br)，7.4(1H，br)，7.40-7.61(6H，m)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，7.86(1H，brs)，7.91-7.96(2H，m)，8.11(1H，d，J＝8.3Hz)，8.38(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.67(1H，ddd，J＝4.9，1.7，1.0Hz)，8.88(1H，d，J＝7.8Hz)，8.91(1H，d，J＝8.1Hz)，9.14(1H，d，J＝2.2Hz).
实施例76(2S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№91]的制造实施例76-1Nα-(4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-Nδ-Boc-L-鸟氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺(化合物XI-13)的合成将实施例68-1得到的化合物997.9mg溶解在DMF20ml中，添加二乙胺2.0ml，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后馏去溶剂，用真空干燥。将其溶解在DMF20ml中，添加WSCI盐酸盐469.3mg、HOBt245.0mg和实施例1-2得到的化合物598.9mg，在室温下搅拌21小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸水溶液、1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(50g、氯仿/甲醇＝30/1)提纯残渣，得到白色泡状的标题化合物603.4mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝710[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.22-1.55(2H，m)，1.31，1.36and1.38(18H，s)，1.51(3H，d，J＝7.1Hz)，1.60-1.72(2H，m)，2.80-2.92(2H，m)，4.39-4.60(5H，m)，5.70(1H，quint.，J＝7.1Hz)，6.78(1H，t，J＝5.6Hz)，7.18-7.37(4H，m)，7.46-7.57(4H，m)，7.78(1H，td，J＝7.8，1.7Hz)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.09(1H，d，J＝8.1Hz)，8.34(1H，d，J＝7.8Hz)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz)，8.61(1H，d，J＝7.6Hz).
实施例76-2(2S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№91]的合成将实施例76-1得到的化合物408.9mg溶解在甲醇4ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷4ml，在室温下搅拌3.5小时。反应结束后馏去溶剂，真空干燥。将其溶解在甲醇4ml中，添加5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮124.8mg和氰基硼氢化钠73.2mg，添加醋酸50滴将pH调整为4-5左右，在室温下搅拌12.5小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物211.5mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝641[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.51(3H，d，J＝6.8Hz)，1.68-2.02(7H，m)，2.22-2.33(1H，m)，2.77-2.85(2H，m)，2.90-3.00(1H，m)，3.01-3.15(1H，m)，4.31(2H，s)，4.32(2H，s)，4.38-4.47(1H，m)，4.57-4.63(1H，m)，5.70(1H，quint.，J＝6.8Hz)，7.37-7.41(1H，m)，7.43-7.61(5H，m)，7.63-7.70(2H，m)，7.68(2H，d，J＝7.8Hz)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，7.94(1H，d，J＝7.8Hz)，7.97(1H，t，J＝7.8Hz)，7.99(2H，d，J＝7.8Hz)，8.10(1H，d，J＝8.3Hz)，8.44(1H，m)，8.64-8.67(2H，m)，8.90(1H，d，J＝7.1Hz)，9.23(2H，br)，10.07(2H，br).
实施例77(2 S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸2-(3-吲哚基)乙基酰胺[化合物№92]的制造实施例77-1Nα-(4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基)-Nδ-Boc-L-鸟氨酸2-(3-吲哚基)乙基酰胺(化合物XI-14)的合成将实施例17-5得到的化合物1.006g溶解在DMF20ml中，添加二乙胺2.0ml，在室温下搅拌4小时。反应结束后馏去溶剂，用真空干燥。将其溶解在DMF20ml中，添加WSCI盐酸盐499.0mg、HOBt255.2mg和实施例43-2得到的化合物696.7mg，在室温下搅拌16小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸水溶液、1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(50g、氯仿/甲醇＝30/1)提纯残渣，得到白色泡状的标题化合物860.9mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝749[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.25-1.80(4H，m)，1.33，1.37and1.43(18H，2s)，2.83-2.92(2H，m)，2.92-3.02(2H，m)，3.32-3.52(2H，m)，4.34-4.52(3H，m)，4.95-5.08(2H，m)，6.82(1H，t，J＝5.6Hz)，6.98(1H，td，J＝7.0，1.0Hz)，7.05(1H，td，J＝7.0，1.0Hz)，7.19(1H，s)，7.20-7.40(3H，m)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz)，7.66-7.64(4H，m)，7.77(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，8.09-8.21(2H，m)，8.24-8.31(1H，m)，8.52-8.64(2H，m)，10.83(1H，d，J＝1.7Hz).
实施例77-2(2S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸2-(3-吲哚基)乙基酰胺[化合物№92]的合成将实施例77-1得到的化合物469.7mg溶解在甲醇4.7ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷4.7ml，在室温下搅拌2小时。反应结束后馏去溶剂，真空干燥。将其溶解在甲醇4ml中，添加5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮143.9mg和氰基硼氢化钠78.7mg，添加醋酸55滴将pH调整为5左右，在室温下搅拌17小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在甲醇中，添加Amberlite IRA-410中和，然后浓缩，用硅胶柱色谱(15g、氯仿/甲醇＝10/2)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物191.8mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝680[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.50-1.73(4H，m)，1.73-1.91(4H，m)，1.97-2.05(1H，m)，2.61-2.78(4H，m)，2.83-2.94(2H，m)，3.37-3.52(2H，m)，3.89(2H，s)，4.20(2H，s)，4.47-4.53(1H，m)，6.98(1H，t，J＝7.0Hz)，7.05(1H，t，J＝7.0Hz)，7.13-7.22(2H，m)，7.24-7.28(1H，m)，7.33(1H，d，J＝8.1Hz)，7.43-7.61(7H，m)，7.76(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，8.08-8.17(1H，m)，8.20-8.30(2H，m)，8.34(1H，d，J＝4.4Hz)，8.52(1H，ddd，J＝4.9，1.7，1.0Hz)，8.62-8.72(1H，m)，10.85(1H，s).
实施例78Nα-4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基-NG-硝基精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№93]的制造实施例78-1Nα-Boc-NG-硝基精氨酸(1’S)-1'-(1-萘基)乙基酰胺(化合物XXVII-8)的合成将市售的Nα-Boc-NG-硝基精氨酸3.00g溶解在二氯甲烷中，添加三乙胺3.96ml和(S)-1-(1-萘基)乙胺1.69g。冰冷却该溶液，在60分钟内滴加2-氯-1，3-二甲基咪唑啉翁氯化物(以下简称DMC)2.38g的二氯甲烷溶液20ml。滴加完毕后使反应液恢复到室温，搅拌70分钟。反应结束后添加1mol/l盐酸水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝25/1)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物4.10g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝473[M+1]+实施例78-2Nα-4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基-NG-硝基-L-精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺(化合物XXIX-13的合成将实施例78-1得到的化合物1.0009g溶解在甲醇中，添加4mol/l盐酸/二噁烷，在室温下搅拌2小时。反应结束后浓缩干固，真空干燥，然后添加二氯甲烷20ml将其溶解，添加三苯甲基胺1.25ml和实施例1-2得到的化合物721.4mg，冰冷却。在20分钟内滴入DMC439.1mg的二氯甲烷溶液5ml，在冰冷却下搅拌35分钟。反应结束后添加1mol/l盐酸水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(50g、氯仿/丙酮＝2/1)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物745.3mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝697[M+1]+实施例78-3Nα-4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基-NG-硝基精氨酸(1’S)-1-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№93]的合成将实施例78-2得到的化合物204.1mg溶解在甲醇1ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷1ml，在室温下搅拌2.5小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣与甲醇共沸后减压干燥，得到白色固体状的标题化合物196.1mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝597[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.51(3H，d，J＝6.8Hz)，1.45-1.60(2H，m)，1.62-1.81(2H，m)，3.09-3.23(2H，m)，4.30(2H，s)，4.31(2H，s)，4.51-4.58(1H，m)，5.70(1H，quint.，J＝6.8Hz)，7.42-7.58(6H，m)，7.62(2H，d，J＝8.1Hz)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)，7.90(1H，td，J＝7.8，2.0Hz)，7.94(1H，d，J＝7.8Hz)，7.96(2H，d，J＝8.1Hz)，8.09(1H，d，J＝8.SHz)，8.49(2H，brs)，8.66(1H，ddd，J＝4.9，1.7，1.0Hz)，8.73(1H，brs)，9.60-9.78(1H，br).
实施例79(2R)-2-(4-(N-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№94]的制造实施例79-14-(N-Boc-(N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酸(化合物VII-12)的合成将市售的溴甲基苯甲酸甲酯10.01g溶解在DMF100ml中，添加邻苯二甲酰亚胺钾9.70g，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后浓缩，添加水，用用氯仿萃取。用饱和食盐水洗净，用硫酸氢钠干燥后馏去溶剂，得到白色固体12.91g。取7.56g溶解在甲醇100ml中，添加肼1水合物6.25ml，在60℃下搅拌1.5小时。反应结束后滤取析出的固体，馏去溶剂。添加水，用氯仿萃取，用0.3mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。添加甲醇120ml和2-咪唑羧基醛2.35g，在室温下搅拌2天。反应结束后滤取析出的固体。浓缩干燥液层后添加无水甲醇30ml洗净，滤取固体。将该固体与先前滤取的固体合并，悬浮于甲醇86ml中，在冰冷却下添加硼氢化钠1.42g。在室温下搅拌1小时，馏去溶剂。添加水后用氯仿萃取，用饱和食盐水洗净有机层。用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，进行干燥，得到无色粘稠液体4.32g。从中取4.28g溶解在DMF65ml中，添加二叔丁基二碳酸酯8.9ml，在室温下搅拌1小时。反应结束后馏去溶剂，溶解在氯仿中，用饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥后馏去溶剂，添加THF43ml、甲醇43ml和1mol/l氢氧化钠水溶液43ml，在室温下搅拌14小时。反应结束后馏去溶剂，添加水5ml，小心地添加1mol/l盐酸水溶液，滤取酸析物，干燥，得到白色固体状的标题化合物4.87g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝332[M+1]+实施例79-2Nα-(4-(N-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘甲酰基)-Nε-Boc-D-鸟氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺(化合物XI-15)的合成将市售的(S)-1-(1-萘基)乙胺414.6mg溶解在DMF10ml中，添加市售的Nα-Fmoc-Nδ-Boc-D-鸟氨酸1.0006g、WSCI盐酸盐414.6mg和HOBt375.5mg，在室温下搅拌3小时。反应结束后馏去溶剂，添加氯仿，用1mol/l盐酸水溶液、1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥溶液，馏去溶剂，得到白色固体1.38g。将其溶解在DMF27ml中，添加二乙胺2.7ml，在室温下搅拌40分钟后馏去溶剂，减压干燥。再次溶解在DMF27ml中，添加WSCI盐酸盐633.5mg、HOBt335.9mg和实施例79-1得到的化合物734.7mg，在室温下搅拌12小时。反应结束后馏去溶剂，添加氯仿，用蒸馏水、1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥溶液，馏去溶剂，用硅胶柱色谱(55g、氯仿/甲醇＝25/1)提纯所得到的残渣，得到白色固体状的标题化合物906.2mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝699[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.35and1.38(9H，2s)，1.35-1.60(2H，m)，1.50(3H，d，J＝6.8Hz)，1.68-1.82(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，4.30-4.55(5H，m)，5.70(1H，quint，J＝6.8Hz)，6.84(1H，t，J＝5.6Hz)，6.95(2H，brs)，7.19-7.31(2H，m)，7.44-7.59(3H，m)，7.60(1H，d，J＝7.1Hz)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.93(1H，d，J＝7.6Hz)，8.09(1H，d，J＝7.8Hz)，8.35(1H，d，J＝7.8Hz)，8.55(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例79-3(2R)-2-(4-(N-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№94]的合成将实施例79-3得到的化合物504.9mg溶解在甲醇2.5ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷溶液2.5ml，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后馏去溶剂，再次溶解在甲醇中，用Amberlite IRA-410中和。馏去溶剂，再次溶解在甲醇50ml中，添加5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮0.1928g、醋酸0.5ml和氰基硼氢化钠0.0861g，在室温下搅拌3天。反应结束后馏去溶剂，将残渣悬浮于氯仿中，然后用0.5mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥有机层。浓缩该溶液，用硅胶柱色谱(25g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物312.3mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝630[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.48(3H，d，J＝6.8Hz)，1.42-1.70(4H，m)，1.75-1.90(2H，m)，1.80-1.93(1H，m)，1.95-2.05(1H，m)，2.65-2.75(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，3.66(2H，s)，3.71(2H，s)，3.62-3.70(1H，m)，4.49-4.55(1H，m)，5.69(1H，quint，J＝6.8Hz)，6.81and6.99(2H，br)，7.15-7.19(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.4 4-7.55(2H，m)，7.59(1H，d，J-7.3Hz)，7.79(1H，d，J＝8.3Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.9 2(1H，d，J＝7.6Hz)，8.09(1H，d，J＝8.1Hz)，8.32-8.36(1H，m)，8.38 and8.45(1H，d，J＝8.1Hz)，8.56and8.58(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例80Nα-4-(N-2-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基-L-精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№95]的制造实施例80-1Nα-(4-(N-Boc-N-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基-NG-Pmc-L-精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺(化合物XXIX-14)的合成将实施例71-1得到的化合物750.5mg(0.920mmol)溶解在DMF15ml，在室温下搅拌30分钟后馏去溶剂，减压干燥。再次溶解在DMF15ml中，添加WSCI盐酸盐269.0mg、HOBt140.4mg和实施例79-1得到的化合物326.4mg，在室温下搅拌2天。反应结束后馏去溶剂，添加氯仿，用0.5mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥溶液，馏去容剂，用硅胶柱色谱(50g、氯仿/甲醇＝20/1)提纯所得到的残渣，得到白色固体状的目的化合物237.4mg(28.5％)。
MS(FAB，Pos.)m/z＝907[M+1]+实施例80-2Nα-4-(N-2-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基-L-精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№95]的合成将实施例80-1得到的化合物210.1mg溶解在氯仿4.2ml中，添加甲磺酸0.45ml，在室温下搅拌1天。反应结束后浓缩干固，用二乙醚洗净残渣，添加甲醇，再次馏去溶剂。用硅胶柱色谱(5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯所得到的残渣，浓缩馏分，减压干燥，得到白色固体状的标题化合物的甲磺酸盐99.6mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝541[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.41-1.61(2H，m)，1.51(3H，d，J＝6.8Hz)，1.65-1.82(2H，m)，2.38(12H，s)，3.02-3.12(2H，m)，4.34(2H，s)，4.48(2H，s)，4.52-4.58(1H，m)，5.71(1H，quint，J＝6.8Hz)，6.7-7.4(4H，br)，7.46-7.58(5H，m)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(2H，s)，7.83(1H，d，J＝8.3Hz)，7.95(1H，d，J＝7.1Hz)，7.98(2H，d，J＝8.3Hz)，8.10(1H，d，J＝8.1Hz)，8.50(1H，d，J＝8.1Hz)，8.70(1H，d，J＝7.6Hz).
实施例81(2S)-2-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘甲基酰胺[化合物№96]的制造实施例81-14-(N-Boc-N-(1-甲基咪唑-2-基)甲基氨基-甲基)苯甲酸(化合物VI-9)的合成将市售的氨基甲基苯甲酸甲酯1.00g和1-甲基-2-咪唑羧基醛0.68g溶解在甲醇10ml中，在0℃和搅拌下添加三乙酰氧基硼氢化钠1.95g，搅拌1小时。恢复到室温后再搅拌45分钟。浓缩反应液后，添加氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗净，再用蒸馏水和饱和食盐水洗净，减压浓缩干燥有机层，将其溶解在DMF30ml中。滴加三乙胺0.61g，在室温下滴加无水二叔丁基二碳酸酯，搅拌3.5小时。减压浓缩干燥反应液，向残渣中添加氯仿，用饱和氯化铵水溶液、蒸馏水和饱和食盐水洗净，减压浓缩干固有机层。用硅胶柱色谱(100g、氯仿/甲醇＝50/1)提纯，得到黄色油状的标题化合物1.33g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝360[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.47，1.53(9H，2s)，3.49，3.61(3H，2s)，3.91(1H，s)，4.47(2H，s)，4.50(brs，2H)，6.80(1H，brs)，6.93(1H，d，J＝1.2Hz)，7.22(1H，brs)，7.95(1H，d，J＝7.8Hz)，8.02(1H，s).
实施例81-2N-Boc-N-(1-甲基咪唑-2-基)氨基甲基)苯甲酸(化合物VII-13)的合成将实施例81-1得到的化合物溶解在甲醇10ml，滴加1mol/l氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌3.5小时。向反应液中添加离子交换树脂(CG50)，将pH调整为中性，静置1小时后用玻璃过滤器除去树脂。减压下浓缩干固反应液，得到反应粗产物的黄色固体1.39g，用硅胶柱色谱(100g、氯仿/甲醇＝50/1)提纯，得到黄色油状的标题化合物1.33g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝346[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.34，1.42(9H，2s)，3.56(3H，s)，4.39-4.48(4H，brs)，6.80(1H，d，J＝1.2Hz)，7.08(1H，brs)，7.24(1H，brs)，7.89(2H，s，J＝8.3Hz).
实施例81-3Nα-(1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基萘甲酰基-Nε-Boc-L-鸟氨酸1-萘亚甲基酰胺(化合物XI-16)的合成将实施例23-1得到的化合物1.50g溶解在DMF30ml中，在室温下滴加二乙胺3.0ml。搅拌2.5小时，减压浓缩反应液，干燥。将其溶解在DMF30ml中，添加WSCI盐酸盐0.73g、DMAP0.46g和实施例81-2得到的化合物0.87g。在室温下搅拌1夜后减压浓缩干固反应液，将残渣溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸、蒸馏水及饱和食盐水洗净，然后减压浓缩，用硅胶柱色谱(120g、氯仿/甲醇＝20/1)提纯残渣，得到黄色油状的标题化合物0.73g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝699[M+1]1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.36-1.42(9H，brs)，1.46-1.51(2H，brs)，1.71-1.76(2H，brs)，2.29(2H，m)，3.57(3H，brs)，4.36-4.50(5H，brs)，4.75(2H，d，J＝5.8Hz)，6.82(2H，brs)，7.09(1H，brs)，7.22(1H，brs)，7.46(2H，s)，7.53(3H，m)，7.85(3H，m)，7.94(1H，m)，8.05(1H，m)，8.45(1H，brs)，8.51(1H，brs).
实施例81-4(2S)-2-((1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘亚甲基酰胺[化合物№96]的合成将实施例81-3得到的化合物0.19g溶解在甲醇4ml中，地室温下滴加4mol/l盐酸/二噁烷溶液4ml，搅拌2小时。浓缩反应液，得到黄色油状的反应粗产物0.20g。将其与5，6，7，8-四氢喹啉0.05g溶解在甲醇4ml中。在室温下滴加二乙胺0.08g，向其中添加乙酸使pH达到4左右。添加氰基硼氢化钠0.07g。在室温下搅拌1夜后减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱(9g、氯仿/甲醇＝5/1)提纯残渣，用1mol/l盐酸水溶液处理，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐0.07g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝630[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.73-1.84(3H，brs)，1.86-1.91(3H，brs)，1.98(1H，brs)，2.29(1H，brs)，2.79(2H，m)，2.95(1H，brs)，3.08(1H，m)，3.97(3H，s)，4.41(3H，brs)，4.53-4.60(3H，brs)，4.76(2H，d)，7.37(1H，m)，7.46(2H，d)，7.54(2H，m)，7.67(1H，d)，7.74(2H，d)，7.76(2H，d)，7.84(1H，m)，7.94(1H，m)，8.00(2H，m)，8.07(1H，m)，8.46(1H，m)，8.69-8.74(2H，m)，9.14(1H，brs)，10.73(1H，brs).
实施例82Nα-(4-((N-(1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基)甲基)萘基-1-羰基)-L-精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№97]的制造实施例82-1Nα-(4-((N-Boc-N-(1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基)甲基)萘-1-羰基氨基)-NG-Pmc-L-精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺(化合物XXIX-15)的合成将实施例48-1得到的化合物0.3131g溶解在DMF7ml，添加二乙胺0.056g，搅拌1.5小时后馏去溶剂，将残渣溶解在IDMF6ml中，添加实施例74-3得到的化合物0.167g、HOBt0.0778g和WSCI盐酸盐0.110g，搅拌19小时，添加水，馏去溶剂。向残渣中添加氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗净。用无水硫酸镁干燥后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(15g、5％甲醇/氯仿)提纯，得到白色固体状的目的化合物0.3137g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝971[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.28(6H，s)，1.38-1.70(4H，m)，1.43(9H，s)，1.60(3H，d，J＝7.1Hz)，1.78(2H，t，J＝6.8Hz)，2.07(3H，s)，2.49(3H，s)，2.58(2H，t，J＝6.8Hz)，3.18-3.30(2H，m)，3.54and3.68(3H，s)，4.39and4.53(2H，s)，4.74-4.84(1H，m)，4.96(2H，s)，5.85(1H，quint.，J＝6.8Hz)，6.03and6.16(1H，bs)，6.80(1H，s)，6.83(1H，s)，7.24(1H，d，J＝8.5Hz)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.44-7.55(5H，m)，7.59(1H，d，J＝7.3Hz)，7.74(1H，d，J＝8.3Hz)，7.83(1H，d，J＝7.3Hz)，8.01(2H，bs)，8.23(1H，d，J＝6.1Hz).
实施例82-2Nα-(4-((N-(1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基)甲基)萘-1-羰基)-L-精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№97]的合成将实施例82-4得到的化合物0.3099g溶解在氯仿3.2ml中，冰冷却该溶液，添加TFA3.2ml，在室温下搅拌3.5小时，馏去溶剂。反应结束后添加1mol/l盐酸和氯仿并混合，分离水相，用氯仿洗净后馏去溶剂。将所得到的残渣溶解在1mol/l盐酸中，馏去溶剂，将残渣由水-丙酮中再沉淀，过滤收集沉淀物并干燥，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐0.2088g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.50-1.62(2H，m)，1.56(3H，d，J＝7.1Hz)，1.62-1.75(1H，m)，1.76-1.84(1H，m)，3.08-3.15(2H，m)，3.89(3H，s)，4.55-4.68(3H，m)，4.80(2H，s)，5.78(1H，quint.，J＝7.1Hz)，7.49-7.73(7H，m)，7.78(1H，d，J＝7.3Hz)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz)，7.96(1H，d，J＝7.8Hz)，8.14(1H，d，J＝8.3Hz)，8.26(1H，d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，d，J＝8.3Hz)，8.70(1H，d，J＝8.1Hz)，8.79(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例83Nα-(4-((咪唑-2-基甲基)氨基)甲基)萘基-1-羰基)-L-精氨酸(1’S)-N-甲基-N-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺[化合物№98]的制造实施例83-1Nα-Fmoc-NG-Pmc-L-精氨酸(1’S)-N-甲基-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺(化合物XXVII-9)的合成将市售的Nα-Fmoc-NG-Pmc-精氨酸1.000g溶解在DMF20ml，添加HOBt0.224g，冰冷却，添加WSCI盐酸盐0.318g，在室温下搅拌15小时。浓缩反应液，添加氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗净，用氯仿萃取水层，用无水硫酸镁干燥有机层后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(40g、2％甲醇/氯仿)提纯，得到浅黄色粘稠液体状的标题化合物0.5749g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝830[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.26(3H，s)，1.27(3H，s)，1.38-1.60(4H，m)，1.62(3H，d，J＝7.1Hz)，1.77(2H，t，J＝7.1Hz)，2.04(3H，s)，2.45(3H，s)，2.49(6H，s)，2.56(2H，t，J＝7.1Hz)，2.95-3.05(1H，m)，3.16-3.26(1H，m)，4.21(1H，t，J＝7.1Hz)，4.37(1H，dd，J＝10.5，7.1Hz)，4.43(1H，dd，J＝10.5，7.1Hz)，4.57(1H，t，J＝8.3Hz)，5.87(2H，bs)，6.09(1H，d，J＝8.3Hz)，6.52(1H，q，J＝6.6Hz)，7.31(1H，t，J＝7.1Hz)，7.33(1H，t，J＝7.1Hz)，7.38-7.51(6H，m)，7.54(1H，d，J＝7.1Hz)，7.60(2H，t，J＝6.8Hz)，7.76-7.90(5H，m).
实施例83-2Nα-(4-((N-Boc-N-(咪唑-2-基)甲基)氨基甲基)萘-1-羰基)-NG-Pmc-L-精氨酸(1’S)-N-甲基-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺(化合物XXIX-16)的合成将实施例83-1得到的化合物0.2356g溶解在DMF5ml中，添加二乙胺0.042g，搅拌1.5小时后馏去溶剂。将残渣溶解在DMF5ml中，添加实施例17-4得到的化合物0.108g、HOBt0.0581g和WSCI盐酸盐0.164g，搅拌6天，向反应液中添加水，馏去溶剂，添加氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液和1mol/l盐酸水溶液洗净，用无水硫酸镁干燥后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(20g、5％甲醇/氯仿)提纯，得到浅黄色粘稠液体状的标题化合物0.1814g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝971[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.27and1.28(9H，s)，1.40-1.60(4H，m)，1.50(9H，s)，1.67(3H，d，J＝6.8Hz)，1.76(2H，t，J＝6.6Hz)，2.04(3H，s)，2.50(6H，s)，2.56(3H，s)，2.57(2H，t，J＝6.7Hz)，3.04-3.26(1H，m)，3.34-3.42(1H，m)，4.36(2H，s)，4.96(2H，s)，5.14(1H，t，J＝6.1Hz)，6.07and6.31(2H，bs)，6.54(1H，q，J＝7.1Hz)，6.96(2H，s)，7.33(2H，d，J＝6.6Hz)，7.43-7.60(6H，m)，7.68(2H，d，J＝7.3Hz)，7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.85(2H，d，J＝8.1Hz)，7.88(2H，d，J＝7.8Hz)，8.04(2H，d，J＝7.3Hz)，8.35(2H，d，J＝8.3Hz).
实施例83-3Nα-(4-((咪唑-2-基甲基)氨基)甲基)萘基-1-羰基)-L-精氨酸(1’S)-N-甲基-N-(1’-(1-萘基)乙基)酰胺[化合物№98]的合成将实施例83-1得到的化合物0.1814g溶解在氯仿1.8ml中，添加TFA1.8ml，在室温下搅拌5小时，馏去溶剂。向残渣中添加1mol/l盐酸和氯仿，分离水层，用氯仿洗净后馏去溶剂。使残渣通过硅胶柱色谱(2g、氯仿/甲醇/32％AcOH＝7/3/0.5)后，溶解在1mol/l盐酸2ml中，馏去溶剂，溶解在水中，添加丙酮，用离心分离机使生成的油状物沉淀，除去上清液，馏去残留的溶剂，再次溶解于少量的甲醇中，添加乙酸乙酯使固形物析出，馏去溶剂后得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐0.0566g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝605[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.50-1.76(4H，m)，1.61(3H，d，J＝7.1Hz)，2.61(3H，s)，3.00-3.15(2H，m)，4.65(2H，s)，4.82-4.92(1H，m)，4.85(2H，s)，6.41(1H，q，J＝6.8Hz)，7.50-7.62(4H，m)，7.64-7.75(9H，m)，7.83(1H，d，J＝7.3Hz)，7.91(1H，d，J＝8.1Hz)，7.94(1H，d，J＝8.3Hz)，7.98(1H，d，J＝7.8Hz)，8.30(1H，dd，J＝7.1，1.2Hz)，8.33(1H，d，J＝7.6Hz)，9.01(1H，d，J＝7.3Hz).
实施例84Nα-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基)-L-精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№99]的制造实施例84-1Nα-(4-((N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基)甲基)萘甲酰基)-NG-Pmc-L-精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺(化合物XXIX-17)的合成将实施例48-1得到的化合物0.200g溶解在DMF4ml中，添加二乙胺0.054g，搅拌2小时后馏去溶剂。在所得到的粘稠液体中添加实施例43-2得到的化合物0.0962g和HOBt0.0497g，使其溶解在DMF5ml中，添加WSCI盐酸盐0.071g，搅拌16小时，向反应液中添加水，浓缩，添加氯仿，用浸润饱和碳酸氢钠水溶液的固层萃取柱Chem-Elut(Ce1003)处理，馏去溶剂，用硅胶柱色谱(20g、4％甲醇/氯仿)提纯所得到的混合物，得到白色泡状的标题化合物0.1504g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝968[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.29(6H，s)，1.44and1.48(9H，s)，1.40-1.70(4H，m)，1.59(3H，d，J＝5.4Hz)，1.78(2H，t，J＝6.6Hz)，2.08(3H，s)，2.50(3H，s)，2.51(3H，s)，2.58(3H，t，J＝6.3Hz)，3.20-3.30(2H，m)，4.38and4.53(2H，s)，4.78-4.86(1H，m)，4.99and5.03(2H，s)，5.80-5.88(1H，m)，5.92-6.00and6.10-6.22(2H，bs)，7.05-7.20(3H，m)，7.34-7.60(8H，m)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，7.94-8.06(2H，m)，8.18-8.30(2H，m)，8.49(1H，s).
实施例84-2Nα-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基)-L-精氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№99]的合成将实施例84-1得到的化合物0.1448g溶解在氯仿1.5ml中，冰冷却该溶液，添加TFA1.44ml，在室温下搅拌4小时后馏去溶剂，溶解在甲醇中，用离子交换树脂(Amberlite，IRA-410)中和后，过滤，馏去溶剂，添加1mol/l盐酸，馏去溶剂，与甲醇共沸，脱水后真空干燥，用硅胶柱色谱(3g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯所得到的混合物，在所得到的固形物中添加1mol/l盐酸，馏去溶剂，与甲醇共沸后溶解在甲醇中，用丙酮使之再沉淀，馏去溶剂后得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐0.0981g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝602[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.50-1.64(2H，m)，1.56(3H，d，J＝6.8Hz)，1.64-1.76(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，3.08-3.20(2H，m)，4.60-4.68(1H，m)，4.77(2H，s)，5.778(1H，quint.，J＝7.1Hz)，7.20-7.40(2H，bs)，7.48-7.72(9H，m)，7.81(1H，d，J＝7.3Hz)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz)，7.90-8.00(3H，m)，8.15(1H，d，J＝8.1Hz)，8.26(1H，d，J＝8.5Hz)，8.29(1H，d，J＝8.3Hz)，8.71(1H，d，J＝4.2Hz)，8.73(1H，d，J＝8.1Hz)，8.86(1H，d，J＝7.6Hz)，9.91(2H，bs).
实施例85；Nα-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘-1-羰基)-L-精氨酸-D-3-(1-萘基)丙氨酸甲基酯[化合物№100]的制造实施例85-1D-3-(1-萘基)丙氨酸甲基酯的合成将甲醇1ml冷却至-10℃，一面搅拌一面缓慢地添加亚硫酰氯0.091g。10分钟后添加市售的D-3-(1-萘基)丙氨酸0.04569g，在室温下搅拌21小时，然后减压浓缩。添加甲醇12ml后馏去溶剂，如此反复操作2次，将所得到的混合物分配在饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿中进行分液，用氯仿萃取水层。用无水硫酸钠干燥有机层，馏去溶剂，得到无色液体状的标题化合物40.3mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝230[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝3.14(1H，dd，J＝13.9，8.8Hz)，3.69(1H，dd，J＝13.9，4.9Hz)，3.91(1H，dd，J＝8.8，4.9Hz)，7.35(1H，d，6.1Hz)，7.42(1H，dd，7.1，1.0Hz)，7.48-7.57(2H，m)，7.78(1H，d，8.3Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)，8.09(1H，d，J＝8.5Hz).
实施例85-2Nα-Fmoc-NG-Pmc-L-精氨酸-D-3-(1-萘基)丙氨酸甲酯(化合物XXVII-10)的合成将市售的Nα-Fmoc-NG-Pmc-精氨酸0.1258g溶解在DMF2ml，添加将HOBt0.233g、WSCI盐酸盐0.0473g和实施例85-1得到的化合物0.0377g溶解在DMF2ml中的反应液，搅拌3天。向反应液中添加水后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，依次用1mol/l盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗净，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，用硅胶柱色谱(7g、5％甲醇/氯仿)提纯所得到的粗产物，得到白色固体状的标题化合物0.1497g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝874[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.25(3H，s).1.26(3H，s)，1.28-1.46(3H，m)，1.54-1.66(1H，m)，1.73(2H，t，6.8Hz)，2.08(3H，s)，2.56(3H，s)，2.57(2H，t，6.8Hz)，2.59(3H，s)，3.02-3.22(2H，m)，3.41(1H，dd，J＝14.2，8.8Hz)，3.63(3H，s)，3.666(1H，dd，J＝14.2，5.6Hz)，4.09(1H，t，J＝7.1Hz)，4.14-4.20(1H，m)，4.24-4.33(2H，m)，4.90-4.96(1H，m)，5.75(1H，d，J＝7.3Hz)，6.01(1H，bs)，7.20-7.30(4H，m)，7.36(2H，t，J＝7.6Hz)，7.44-7.53(4H，m)，7.67-7.69(1H，m)，7.73(2H，d，J＝7.6Hz)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，8.052(1H，d，J＝8.5Hz).
实施例85-3Nα-(4-((N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基)甲基)萘-1-羰基)-NG-Pmc-L-精氨酸-D-3--(1-萘基)丙氨酸甲酯(化合物XXIX-18)的合成将实施例85-2得到的化合物0.142g溶解在DMF5ml中，添加二乙胺0.036g，搅拌1.5小时后馏去溶剂。向所得到的残渣中添加实施例43-2得到的化合物0.0701g和HOBt0.0329g，溶解在DMF5ml中，添加WSCI0.0467g，搅拌38小时。向反应液中添加水后浓缩，溶解在氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗净，用无水硫酸镁干燥后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(10g、4％甲醇/氯仿)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物0.1612g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝1026[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.28(6H，s)，1.38-1.56(3H，m)，1.43and1.47(9H，s)，1.64-1.76(1H，m)，1.77(2H，t，J＝6.8Hz)，2.08(3H，s)，2.50-2.62(8H，m)，3.04-3.22(2H，m)，3.40(1H，dd，J＝13.9，9.3Hz)，3.64-3.72(1H，m)，3.65(3H，s)，4.37and4.51(2H，s)，4.73(1H，dd，J＝13.7，8.3Hz)，4.94-5.04(3H，m)，6.08(2H，bs)，6.94-7.02(1H，m)，7.05-7.15(2H，m)，7.20-7.36(6H，m)，7.42-7.62(7H，m)，7.69(1H，d，J＝8.1Hz)，7.80(1H，d，J＝.1Hz)，8.06(1H，d，J＝8.5Hz)，8.20(1H，d，J＝7.6Hz)，8.48(1H，bs).
实施例85-4；Nα-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘-1-羰基)-L-精氨酸-D-3-(1-萘基)丙氨酸甲酯[化合物№100]的合成将实施例85-3得到的化合物0.04066g溶解在氯仿0.4ml中，添加三氟乙酸0.20ml，搅拌8小时后馏去溶剂。与甲醇共沸2次后用硅胶柱色谱(3g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯，用盐酸-甲醇溶液处理，馏去溶剂，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐0.0307g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝660[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.33-1.41(2H，m)，1.45-1.53(1H，m)，1.60-1.67(1H，m)，3.02-3.09(2H，m)，3.35(1H，dd，J＝14.2，10Hz)，3.66-3.70(1H，m)，3.67(3H，s)，4.47(2H，s)，4.56(1H，dd，J＝8.3，5.9Hz)，4.67-4.72(1H，m)，4.77(2H，s)，7.40(1H，dd，J＝8.3，7.1Hz)，7.46-7.49(2H，m)，7.52-7.71(7H，m)，7.77(1H，d，J＝7.3Hz)，7.82(1H，d，J＝8.3Hz)，8.12(1H，d，J＝8.3Hz)，8.22(1H，dd，J＝8.3，1Hz)，8.29(1H，d，J＝8.5Hz)，8.66(1H，d，J＝8.1Hz)，8.70(1H，d，J＝4.9Hz)，8.80(1H，d，J＝8.1Hz)，9.75(2H，bs).
实施例86Nα-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘-1-羰基)-L-精氨酸-D-3-(1-萘基)丙氨酸[化合物№101]的制造将实施例85-3得到的化合物0.0727g悬浮于甲醇0.5ml和THF1ml中，添加1mol/l氢氧化钠水溶液0.08ml，在室温下搅拌1小时。馏去溶剂后溶解在甲醇中，用Amberlite CG-50处理，馏去溶剂，将其溶解在氯仿0.7ml中，添加三氟乙酸0.7ml，搅拌10小时后馏去溶剂。添加1mol/l盐酸，用二氯甲烷洗净2次，馏去水层中的溶剂，用Amberlite CG-50处理，馏去溶剂后用硅胶柱色谱(500mg、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯，得到浅黄色固体状的标题化合物0.0507g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝646[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.32-1.42(2H，m)，1.43-1.49(1H，m)，1.59-1.65(1H，m)，3.00-3.11(2H，m)，3.29H，dd，J＝14.2，10.3Hz，3.67-3.72(1H，m)，4.465(2H，s)，4.56-4.67(2H，m)，4.77(2H，s)，7.40(1H，dd，J＝8.1，6.8Hz)，7.46-7.55(3H，m)，7.58-7.64(4H，m)，7.68(1H，ddd，J＝8.3，6.8，1.2Hz)，7.75-7.82(3H，m)，7.90-7.95(2H，m)，8.16(1H，d，J＝8.3Hz)，8.22(1H，dd，J＝8.5，1.0Hz)，8.28(1H，d，J＝8.5Hz)，8.63(1H，d，J＝8.3Hz)，8.67(1H，d，J＝8.5Hz)，8.70(1H，d，J＝4.9Hz)，9.85(2H，bs).
实施例87(2S)-2-(8-2-吡啶甲基氨基甲基喹啉-5-羰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№102]的制造实施例87-15-碘-8-甲基喹啉(化合物II-1)的合成将市售的8-甲基喹啉5.002g和硫酸银5.446g溶解在浓硫酸50ml中，添加水6ml，加热80℃。分几次添加碘9.753g，然后搅拌5小时，添加硫酸银0.5446g，搅拌0.5小时后再添加碘0.9753g，搅拌1小时。将反应液冷却至室温，用水稀释，用亚硫酸钠除去过剩的磺，用玻璃过滤器滤出固形物，用氢氧化钠水溶液调整为强碱性，用玻璃过滤器除去生成的固形物用氯仿萃取水层，用无水硫酸镁干燥后馏去溶剂。用硅胶柱色谱(210g、30％氯仿/35％苯/35％己烷)提纯残渣，得到浅黄色固体状的标题化合物8.2066g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝270[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝2.78(3H，s)，7.30(1H，d，J＝7.6Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.5，4.2Hz)，8.01(1H，d，J＝7.6Hz)，8.38(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，8.91(1H，dd，J＝4.2，1.7Hz).
实施例87-28-甲基喹啉-5-羧酸(化合物II-2)的合成在氢气氛中将实施例87-1得到的化合物4g溶解在二乙醚100ml中，冷却至-55℃。在-50℃以下滴加正丁基锂/15％己烷溶液21.16ml，搅拌20分钟。升温至室温，添加水，用氯仿萃取低极性物。在水层中添加1mol/l盐酸进行酸析，过滤收集固形物，用稀盐酸洗净，真空干燥，得到白色固体状的标题化合物1.8869g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝188[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝2.78(3H，d，J＝0.6Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.7，4Hz)，7.71(1H，dd，J＝7.5，0.6Hz)，8.18(1H，d，7.5Hz)，8.99(1H，dd，J＝4.1，1.8Hz)，9.34(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，13.24(1H，bs).
实施例87-38-甲基喹啉-5-羧酸甲酯(化合物III-3)的合成将实施例87-2得到的化合物1g溶解在甲醇25ml中，通入盐酸气，搅拌15小时后馏去溶剂。将所得到的残渣溶解于水中，添加1mol/l氢氧化钠水溶液，过滤收集析出的固形物，用氯仿萃取滤液，用无水硫酸钠干燥后馏去溶剂，得到固形物。合并这些固形物，用硅胶柱色谱(20g、氯仿)提纯，得到白色固体状的标题化合物0.7337g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝202[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝2.87(3H，s)，3.99(3H，s)，7.52(1H，dd，J＝8.8，3.9Hz)，7.60(1H，d，J＝7.6Hz)，8.20(1H，d，J＝7.6Hz)，8.98(1H，dd，J＝3.9，1.7Hz)，9.39(1H，dd，J＝8.8，1.7Hz).
实施例87-48-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基)甲基喹啉-5-羧酸甲酯(化合物VI-11)的合成将实施例87-3得到的化合物0.726g溶解在四氯化碳15ml中，添加N-溴琥珀酰亚胺0.676g和偶氮二异丁腈0.059g，在70℃下搅拌3小时。瓜结束后过滤除去溶液中的固体，用1mol/l氢氧化钠和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥干燥后馏去溶剂。将其溶解在DMF10ml中，添加2-吡啶甲基胺1.173g和碳酸钾0.51g，在室温下搅拌17小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，用水洗净，用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂，将残渣溶解在DMF10ml中，添加三乙胺1.098g和二叔丁基二碳酸酯2.49ml，在室温下搅拌1小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗净，用无水硫酸镁干燥后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(60g、乙酸乙酯/己烷＝2/3)提纯残渣，得到浅红色固体状的标题化合物0.7372g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝408[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.40and1.43(9H，2s)，4.00and4.01(3H，2s)，4.70and4.77(2H，s)，5.22and5.31(2H，2s)，7.15(1H，t，J＝6.1Hz)，7.24and7.36(1H，d，J＝7.8Hz)，7.47-7.54(2H，m)，7.60and7.73(1H，d，J＝7.6Hz)，7.65and7.66(1H，t，J＝7.6Hz)，8.29and8.50(1H，d，J＝4.2Hz)，8.88(1H，d，J＝3.9Hz)，9.35and9.38(1H，d，J＝8.5Hz).
实施例87-58-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基)喹啉-5-羧酸(化合物VII-15)的合成将实施例87-5得到的化合物0.7308g溶解在THF7ml和甲醇7ml中，添加1mol/l氢氧化钠水溶液7ml，搅拌19小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在蒸馏水中成为盐酸盐性，酸析。滤取固体，减压干燥，得到浅桃色固体状的标题化合物0.619g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝394[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.43and1.53(9H，2s)，4.80and4.91(2H，s)，5.14and5.25(2H，2s)，7.22-7.36(2H，m)，7.47and7.49(1H，d，J＝6.3Hz)，7.56and7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83and7.85(1H，t，J＝7.8Hz)，8.06and8.08(1H，d，J＝7.6Hz)，8.58(1H，d，J＝4.6Hz)，8.67(1H，d，J＝3.9Hz)，9.02and9.10(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例87-6Nα-(8-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)喹啉-5-羰基)-N-Boc-L-鸟氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺(化合物XI-17)的合成将实施例68-1得到的化合物溶解在DMF10ml中，添加二乙胺1ml，在室温下搅拌3.5小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在DMF10ml中，添加WSCI盐酸盐0.237g、HOBt0.166g和实施例87-5得到的化合物0.356g，在室温下搅拌19小时。反应结束后馏去溶剂，溶解氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，然后用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，用硅胶柱色谱(45g、氯仿/甲醇＝30/1)提纯残渣，得到浅桃色固体状的标题化合物0.660g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝761[M+1]+实施例87-7(2S)-2-(8-2-吡啶甲基氨基甲基喹啉-5-羰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№102]的合成将实施例87-6得到的化合物0.651g溶解在甲醇13ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷溶液13ml，在室温下搅拌2小时。反应结束后馏去溶剂，再次溶解在甲醇中，用AmberliteIRA-410中和。馏去溶剂后将残渣溶解在甲醇中，添加5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮0.151g和氰基硼氢化钠0.108g，添加醋酸10滴，在室温下搅拌16小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，用盐酸处理，得到浅黄色固体状的标题化合物的盐酸盐0.1512g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝692[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.55(3H，d，J＝7.1Hz)，1.64-2.05(7H，m)，2.28-2.36(1H，m)，2.76-2.84(2H，m)，2.90-3.04(1H，m)，4.36-4.50(1H，m)，4.43(2H，s)，4.60-4.70(1H，m)，4.86(2H，s)，5.77(1H，quint，J＝7.1Hz)，7.37-7.40(1H，m)，7.46-7.63(6H，m)，7.68-7.73(2H，m)，7.92-7.97(2H，m)，8.03(1H，d，J＝7.6H2)，8.14(1H，d，J＝8.5Hz)，8.47(1H，d，J＝4.4Hz)，8.66(1H，d，J＝4.9Hz)，8.77(1H，dt，J＝8.5，1.5Hz)，8.89-8.94(2H，m)，9.04(1H，dd，J＝4.2，1.5Hz).
实施例88Nα-(4-((咪唑-2-基甲基)氨基)甲基)萘-1-羰基)L-精氨酸N-甲基-1-萘基甲基酰胺[化合物№103]的制造实施例88-1Nα-Fmoc-NG-Pmc-L-精氨酸N-甲基-1-萘基甲基酰胺(化合物XXVII-11)的合成将市售的Nα-Fmoc-NG-Pmc-精氨酸1.0g溶解在DMF20ml，添加WSCI盐酸盐0.43g、HOBt0.31g和N-甲基-1-萘基甲基胺0.34g，在室温下搅拌1天。反应结束后馏去溶剂，向残渣中添加1mol/l盐酸，用玻璃过滤器滤取不溶份。用1mol/l氢氧化钠水溶液和水洗净所得到的固体，得到白色固体状的标题化合物1.03g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝816[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.22and1.23(2s，6H)，1.41-1.79(6H，m)，2.00and2.01(2s，3H)，2.45and2.46(2s，6H)，2.50-2.60(2H，m)，2.95-3.10(4H，m)，3.32(3H，s)，4.03-20(3H.m)，7.24-8.06(15H，m).
实施例88-2Nα-(4-((N-Boc-N-(咪唑-2-基甲基)氨基甲基)萘-1-羰基)-NG-Pmc-L-精氨酸N-甲基-1-萘基甲基酰胺(化合物XXIX-19)的合成将实施例88-1得到的化合物428mg溶解在DMF8.5ml中，添加二乙胺0.85ml，反应1小时后浓缩反应液，将所得到的残渣溶解在DMF6.2ml中，添加实施例17-4得到的化合物200mg、WSCI151mg和DMAP96mg。室温下反应15.5小时后浓缩反应液，添加1mol/l盐酸，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱色谱(15g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯所得到的残渣，得到无色粘稠液体状的标题化合物530mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝957[M+1]+实施例88-3Nα-(4-((咪唑-2-基甲基)氨基)甲基)萘-1-羰基)L-精氨酸N-甲基-1-萘基甲基酰胺[化合物№103]的合成将实施例88-2得到的化合物530mg溶解在氯仿5.3ml中，添加三氟乙酸5.3ml。反应15.5小时后浓缩反应液，氯仿共沸，用硅胶柱色谱(15g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯所得到的残渣，用盐酸处理，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐108mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝687[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.50-1.90(4H，m)，3.14(3H，s)，3.10-3.25(2H，m)，4.94-5.50(6H，m)，7.20-8.20(16H，m)，8.29-8.33(1H，m)，8.92-9.00(1H，m).
实施例89(2S)-2-(4-(2-吡啶基)氨基甲基萘-1-羰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘基甲基酰胺[化合物№104]的制造实施例89-14-(2-吡啶基)氨基甲基萘-1-羧酸(化合物VII-16)的合成将实施例17-2得到的化合物1.6728g溶解在DMF33ml中，添加碳酸钾1.66g和2-氨基吡啶0.68g，在室温下搅拌15小时。反应结束后馏去溶剂，溶解在氯仿中，用1mol/l盐酸水溶液和饱和食盐水洗净，然后用无水硫酸钠干燥有机层，馏去溶剂。将所得到的残渣溶解在DMF44ml中，添加三乙胺158.ml和二叔丁基二碳酸酯2.60ml，在室温下搅拌6小时。反应结束后馏去溶剂，溶解在乙酸乙酯中，用0.5mol/l盐酸和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥后馏去溶剂，将所得到的残渣溶解在甲醇6ml中，添加1mol/l氢氧化钠水溶液6ml。反应1天后浓缩反应液，再次溶解于甲醇中，用离子交换树脂CG50中和。滤去树脂，浓缩滤液，用硅胶柱色谱(15g、氯仿/甲醇＝5/1)提纯所得到的残渣，得到无色粘稠液体状的标题化合物159mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝379[M+1]+实施例89-2(2S)-2-(4-(2-吡啶基)氨基甲基萘-1-羰基)氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘基甲基酰胺[化合物№104]的合成将实施例23-1得到的化合物240g溶解在DMF2.4ml中，添加二乙胺0.24ml，在室温下搅拌2小时。反应结束后馏去溶剂，减压干燥，溶解在DMF1.6ml中。向基其中添加实施例89-1得到的化合物159mg、WSCI盐酸盐121mg和DMAP77mg，在室温下反应1天。浓缩反应液，向所得到的残渣中添加1mol/l盐酸，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱色谱(g20、氯仿/甲醇＝20/1)粗提纯所得到的残渣，将其溶解在甲醇4.5ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷溶液4.5ml。反应1小时后浓缩反应液，将所得到的残渣溶解在甲醇2.2ml中，添加三乙胺0.12ml、5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮40mg、乙酸0.55ml和氰基硼氢化钠39mg。反3天后浓缩反应液，用硅胶柱色谱(80g、氯仿/甲醇＝20/1)提纯所得到的残渣，盐酸处理所得到的目的物，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐20.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝663[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.70-2.02(7H，m)，2.28-2.34(1H，m)，2.73-2.83(2H，m)，2.93-3.03(1H，m)，3.04-3.16(1H，m)，4.57-4.64(1H，m)，4.82(2H，t，J＝5.5Hz)，5，15(2H，d，J＝4.9Hz)，6.93(1H，t，J＝6.7Hz)，7.20(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝4.7，2.9Hz)，7.48(1H，dd，J＝7.1，8.1Hz)，7.52-7.70(8H，m)，7.87(1H，d，J＝7.6Hz)，7.92-8.02(3H，m)，8.10(1H，d，J＝6.8Hz)，8.17(1H，d，J＝8.3Hz)，9.13(2H，brs)实施例90(2 S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘-1-羰基)氨基-5-((8S)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘基甲基酰胺[化合物№105]的制造实施例90-1(S)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉的合成将按照Jornal of Medicinal Chemistry，vol20，No.10，pp1351-1354(1977)记载的方法合成的5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇16.586g溶解在苯160ml中，在0℃下滴入三溴化磷31.7ml。恢复到室温后搅拌1次，在冰冷却下添加氢氧化钠水溶液使pH＝10。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将残渣溶解在DMF300ml，添加邻苯二甲酰亚胺钾14.5g，在室温下搅拌6.5小时。反应结束后馏去溶剂，溶解在氨仿中后用蒸馏水、饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，用甲醇使残渣再结晶，得到浅褐色固体9.884g。取2.98g溶解在甲醇29ml中，添加肼1水合物2.55ml，在室温下搅拌2小时。反应结束后馏去溶剂，添加水，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。将残渣溶解在甲醇8ml中，添加D-酒石酸1.58g，添加氯仿160ml再沉淀，得到白色固体状(RS)-5-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉·D-酒石酸盐。从中取1g由甲醇中再结晶3次，得到白色针状结晶的标题化合物126.8mg。[α]25＝+26.5°实施例90-2(2S)-2-(4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基)甲基萘-1-羰基)氨基-5-((8S)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘基甲基酰胺(化合物XIII-16)的合成将实施例53-2得到的化合物34mg溶解在甲醇0.7ml中，添加实施例90-1得到的化合物24mg、醋酸0.15ml和氰基硼氢化钠10mg，在室温下搅拌3天。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(1.5g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯所得到的残渣，得到浅黄色固体状的标题化合物20mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝777[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.45and1.49(9H，2s)，1.70-2.12(6H，m)，2.14-2.25(1H，m)，2.33-2.43(1H，m)，2.70-2.81(2H，m)，3.17-3.24(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，4.19-4.57(3H，m)，4.77-5.08(5H，m)，7.09-7.18(3H，m)，7.38-7.63(10H，m)，7.79(1H，d，J＝8.3Hz)，7.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.99(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08-8.19(2H，m)，8.32(1H，brd，J＝12.3Hz)，8.51(1H，s).
实施例90-3(2S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘-1-羰基)氨基-5-((8S)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸1-萘基甲基酰胺[化合物№105]的合成将实施例90-2得到的化合物14.2mg溶解在甲醇0.3ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷溶液0.3ml。反应3.5小时后浓缩反应液，用硅胶柱色谱(0.5g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯所得到的残渣，进行盐酸处理，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐8.1mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝677[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.60-1.95(6H，m)，1.95-2.03(1H，m)，2.28-2.37(1H，m)，2.81(2H，t，J＝6.1Hz)，2.96-3.06(1H，m)，3.07-3.16(1H，m)，4.60-4.67(1H，m)，4.76-4.88(5H，m)，7.39(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，7.47-7.73(9H，m)，7.81(1H，d，J＝7.6Hz)，7.88(1H，d，J＝8.1Hz)，7.93(1H，dt，J＝1.8，5.9Hz)，7.95(1H，d，J＝8.5Hz)，7.97(1H，d，J＝9.5Hz)，8.11(1H，d，J＝9.5Hz)，8.26-8.33(3H，m)，8.49(1H，d，J＝3.7H)，8.71(1H，d，J＝4.6Hz)，8.74(1H，t，J＝5.6Hz)，8.87(1H，d，J＝7.8Hz)，9.14(2H，br)，9.84(2H，，br).
实施例91(2S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基-5-(5，6，7，8-四氨喹啉-8-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№106]的制造实施例91-1N-(4-(N-Boc-(N-咪唑-2-基甲基)氨基)甲基)-N-Boc-L-鸟氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺(化合物XI-18)的合成将实施例68-1得到的化合物500mg溶解在DMF10ml中，添加二乙胺1ml，在室温下搅拌0.5小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣再次溶解在DMF15ml中，添加实施例81-2得到的化合物312.4mg、WSCI盐酸盐246mg和HOBt174mg，在室温下搅拌15小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(15g、乙酸乙酯)提纯残渣，得到无色粘稠液体状的标题化合物490.4mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝699[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.32(9H，s)，1.45(9H，s)1.40-1.72(6H，m)，1.83-1.91(1H，m)，2.95-3.06(1H，m)，3.34-3.42(1H，m)，4.39(2H，s)，4.49(2H，s)，5.88-5.93(1H，m)，7.23(1H，d，J＝7.5Hz)，7.42-7.56(4H，m)，7.75-7.82(3H，m)，7.87(1H，d，J＝7.9Hz)，8.02(2H，s)，8.08(1H，d，J＝8.4Hz).
实施例91-2(2S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№106]的合成将实施例91-1得到的化合物478mg溶解在甲醇4.8ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷4.8ml，在室温下搅拌2小时。浓缩反应液后用离子交换树脂中和，将残渣溶解在甲醇10ml中。添加5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮151mg、醋酸2.5ml和氰基硼氢化钠129mg，在室温下反应3天，馏去溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝5/1)提纯残渣，进行盐酸处理，得到浅黄色固体状的标题化合物的盐酸盐2 3 3.5mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝630[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.51(3H，d，J＝6.8Hz)，1.70-1.91(6H，m)，1.91-2.01(1H，m)，2.22-2.34(1H，m)，2.76-2.84(2H，m)，2.88-3.00(1H，m)，3.02-3.14(1H，m)，4.35-4.45(1H，m)，4.42(2H，s)，4.45-4.64(1H，m)，4.59(2H，s)，5.71(1H，quint.，J＝6.8Hz)，7.35-7.40(1H，m)，7.46-7.58(4H，m)，7.67(1H，d，J＝7.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.3Hz)，7.77(2H，s)，7.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.94(1H，d，J＝8.1Hz)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz)，8.10(1H，d，J＝8.5Hz)，8.42-8.48(1H，m)，8.62-8.67(1H，m)，8.83-8.92(1H，m)，9.12(2H，brs)，10.70(2H.br).
实施例92(2S)-2-(4-((N-1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№107]的制造实施例92-1N-(4-((N-1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)-N-Boc-L-鸟氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺(化合物XI-19)的合成将实施例68-1得到的化合物646.7mg溶解在DMF12.9ml中，添加二乙胺1.29ml，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，真空干燥，将所得到的粗产物再次溶解在DMF12.5ml中，添加实施例81-2得到的化合物367.5mg、WSCI盐酸盐306.0mg和HOBt215.7mg，在室温下搅拌1天，反结束后减压浓缩，在残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿分液萃取，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(30g、氯仿/甲醇＝20/1)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物758.6mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝713[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.32(9H，s)，1.45(9H，s)，1.40-1.60(2H，m)，1.66(3H，d，J＝6.8Hz)，1.62-1.72(1H，m)，1.82-1.91(1H，m)，2.93-3.01(2H，m)，3.61(3H，s)，4.46(2H，s)，4.49-4.65(3H，m)，4.91(1H，m)，5.91(1H，quint.，J＝6.8Hz)，6.80(1H，s)，6.93(1H，s)，7.18-7.29(4H，m)，7.43-7.57(4H，m)，7.69-7.76(2H，m)，7.78(1H，d，J＝7.3Hz)，7.86(1H，d，J＝8.1Hz)，8.08(1H，d，J＝8.3Hz).
实施例92-2(2S)-2-(4-((N-1-甲基咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基氨基-5-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№107]的合成将实施例92-1得到的化合物758.6mg溶解在甲醇15.2ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷水溶液15.2ml，在室温下搅拌1小时。反应结束后减压浓缩，真空干燥，将所得到的粗产物再次溶解在甲醇16.4ml中，在室温下添加5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮187.9mg、氰基硼氢化钠133.7mg和三乙胺0.445ml，用醋酸调整为pH＝4-5，搅拌3天。反结束后减压浓缩，用硅胶柱色谱(20g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，然后盐酸处理，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐357.6mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝644[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.51(3H，d，J＝6.8Hz)，1.70-2.01(7H，m)，2.22-2.33(1H，m)，2.75-2.82(2H，m)，2.87-2.29(1H，m)，3.02-3.14(1H，m)，3.98(3H，s)，4.35-4.45(1H，m)，4.42(2H，s)，4.53-4.68(1H，m)，4.61(2H，s)，5.71(1H，quint.，J＝6.8Hz)，7.35-7.40(1H，m)，7.46-7.58(4H，m)，7.67(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73(2H，d，J＝8.1Hz)，7.77(2H，s)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，7.94(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.98(2H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，d，J＝8.3Hz)，8.42-8.47(1H，m)，8.67(1H，d，J＝7.6Hz)，8.88(1H，d，J＝5.6Hz)，9.20(2H，brs)，10.29(1H，br)，10.79(1H，br).
实施例93(2 S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基-5-(咪唑-2-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№108]的制造实施例93-1Nα-(4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基)-O-甲基-L-谷氨酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺(化合物XXXVII-2)的合成将实施例55-1得到的化合物3.0726g溶解在无水甲醇30ml中，向该溶液中添加4mol/l盐酸/二噁烷15ml，在室温下搅拌4小时。反应结束后馏去溶剂，将所得到的残渣和实施例1-2得到的化合物2.2554g和DMAP1.1681g溶解在氯仿30ml中。向该溶液中缓慢添加DCC2.0902g和氯仿10ml溶液，在室温下搅拌16小时，过滤沉淀物，在滤液中添加1mol/l盐酸使之成为酸性，然后用氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，然后用硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(157.8g、己烷/乙酸乙酯＝1/2)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物3.4691g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝639[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.45(9H，brs)，1.66(3H，d，J＝6.8Hz)，2.02-2.08(1H，m)2.10-2.18(1H，m)，2.31-2.37(1H，m)，2.55-2.60(1H，m)，3.62(3H，s)，4.49(2H，brs)，4.60(2H，m)，4.63-4.67(1H，m)，5.93(1H，quint，J＝6.8Hz)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.17-7.19(1H，m)，7.31(1H，d，J＝7.3Hz)，7.35(1H，d，J＝7.6Hz)，7.46-7.56(4H，m)，7.64-7.67(1H，dt，J＝1.7，6.0Hz)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.88(1H，d，J＝8.1Hz)，8.09(1H，d，J＝8.6Hz)，8.53(1H，d，J＝4.2Hz).
实施例93-2(2S)-2-(4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)萘甲酰基氨基)-5-羟基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺(化合物XXXVIII-1)的合成将实施例93-1得到的化合物3.4477g、硼氢化钠831.4mg和氯化钙1.2154g溶解在THF30ml和乙醇40ml的混合溶剂中，在室温下搅拌2小时，反应结束后添加1mol/l柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗净。用硫酸镁将其干燥，减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(170g、乙酸乙酯)提纯所得到的残渣，得到白色固体状的标题化合物2.6203g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝611[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.45(9H，br)，1.52-1.61(2H，m)，1.65(3H，d，J＝7.3Hz)，1.69-1.87(1H，m)，1.88-1.95(1H，m)，3.55-3.59(1H，m)，3.63-3.67(1H，m)，4.49(2H，br)，4.59(2H，br)，4.78(1H，q，J＝7.1Hz)，5.93(1H，quint.，J＝7.3Hz)，6.95(1H，d，J＝8.1Hz)，7.17-7.19(1H，m)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.45-7.56(4H，m)，7.66(1H，dt，J＝7.6，1.7Hz)，7.74-7.76(2H，m)，7.80(1H，d，J＝8.1Hz)，7.88(1H，d，J＝7.8Hz)，8.10(1H，d，J＝8.5Hz)，8.53(1H，d，J＝4.2Hz).
实施例93-3(2S)-2-(4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基-5-(咪唑-2-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺(化合物XIII-17)的合成将实施例93-2得到的化合物0.700g溶解在氯仿10ml中，添加氯化四丁基铵31.9mg、2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧化物17.9mg和N-氯琥珀酰亚胺195mg，再添加0.5mol/l碳酸氢钠水溶液10ml和0.05mol/l碳酸钾水溶液10ml，在室温下强烈搅拌5小时。反应结束后分液，用氯仿萃取水层，合并有机层，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。将所得到的残渣溶解在甲醇14ml中，添加2-氨基咪唑0.5硫酸盐0.17g和分子筛3A，用三乙胺将反应液调整为pH8，搅拌一夜。用醋酸将pH调整为6-7，添加氰基硼氢化钠0.22g，搅拌4天，用玻璃过滤器过滤不溶分，减压浓缩，用硅胶柱色谱(70g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物0.15g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝676[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)6＝1.31and1.38(9H，2s)，1.51(3H，d，J＝6.8Hz)，1.69-1.78(2H，m)，1.69-1.78(2H，m)，3.15-3.30(2H，m)，4.41(1H，brs)，4.50(2H，brs)，4.55(2H，brs)，5.7l(1H，m)，6.84(1H，s)，7.23(1H，m)，7.28-7.36(4H，brs)，7.45(1H，m)，7.49-7.55(3H，m)，7.76-7.82(2H，m)，7.93(1H，m)，8.10(1H，m)，8.32(1H，brs)，8.53(1H，brs)，8.66(1H，brs).
实施例93-4(2S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基-5-(咪唑-2-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№108]的合成将实施例93-4得到的化合物0.18g(0.27mmol)溶解在甲醇4.0ml中，在室温下滴加4mol/l盐酸/二噁烷溶液4.0m l，搅拌2小时。浓缩反应液，用硅胶柱色谱(7g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，用1mol/l盐酸水溶液处理，得到浅黄色泡状的标题化合物的盐酸盐0.09g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝576[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.51(3H，d，m，J＝6.8Hz)，1.61(1H，m)，1.75-1.82(2H，m)，3.24(2H，d)，4.30(4H，brs)，4.57(2H，m)，5.71(1H，m)，6.93(2H，s)，7.46(2H，m)，7.49-7.59(4H，brs)，7.65(2H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，d，J＝8.1Hz)，7.90-7.94(2H，m)8.00(2H，d，J＝8.3Hz)，8.10(2H，m，J＝8.3Hz)，8.61(1H，d，J＝7.8Hz)，8.66(1H，m)，8.86(2H，d，J＝7.7Hz)，9.91(2H，brs).
实施例94(2 S)-2-(4-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基-5-(吡啶-2-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№109]的制造实施例94-1(2 S)-2-(4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基-5-(吡啶-2-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺(化合物XIII-18)的合成将实施例93-2得到的化合物180mg溶解在氯仿4ml中，添加氯化四丁基铵8.2mg、2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧化物4.6mg和N-氯琥珀酰亚胺51mg，再添加0.5mol/l碳酸氢钠水溶液4ml和0.05mol/l碳酸钾水溶液4ml，在室温下强烈搅拌5小时。反应结束后分液，用氯仿萃取水层，合并有机层，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。将所得到的残渣溶解在甲醇4ml中，添加2-氨基吡啶0.03g，用三乙胺将反应液调整为pH9，搅拌一夜。用醋酸调整为pH4，添加氰基硼氢化钠0.05g，在室温下搅拌一夜，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱(15g、氯仿/甲醇＝20/1)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物0.04g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝687[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.31，1.38(9H，2s)，1.51(3H，d，J＝6.8Hz)，1.56(2H，1，75(2H，m)，3.18(2H，m)，4.40(1H，brs)，4.48(2H，brs)，4.56(2H，brs)，5.69(1H，m)，6.42(1H，s)，6.51(1H，m)，7.23(1H，m)，7.26-7.35(4H，m)，7.46(1H，m)，7.54(3H，m)，7，91(2H，m)，8.09(1H，d，J＝7.5Hz)，8.39(1H，d，J＝7.5Hz)，8.51(2H，brs)，8.65(1H，brs).
实施例94-2(2S)-2-(4-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基-5-(吡啶-2-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№109]的合成将实施例94-1得到的化合物0.03g溶解在甲醇0.5ml中，在室温下滴加4mol/l盐酸/二噁烷溶液0.5ml，搅拌2小时。浓缩反应液，用硅胶柱色谱(7g、氯仿/甲醇＝5/1)提纯残渣，然后用1mol/l盐酸水溶液处理，得到浅黄色泡状的标题化合物的盐酸盐0.03g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝576[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.51(3H，d，J＝6.8Hz)，1.56(1H，m)，1.61(1H，m)，1.67-1.85(2H，m)，4.30(4H，brs)，4.60(1H，m)，5.70(1H，m)，6.84(1H，s)，7.05(1H，brs)，7.46(2H，brs)，7.50-7.68(5H，m)，7.80(2H，d，J＝8.3Hz)，7.91(5H，m)，8.10(1H，d，J＝8.5Hz)，8.60(1H，d，J＝7.1Hz)，8.66(1H，d，J＝7.5Hz)，8.82(1H，brs).
实施例95(S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-(4，5-二氢咪唑-2-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№110]的制造实施例95-1(S)-5-酞酰亚胺基-2-Boc-氨基戊酸(化合物VIII-1)的合成将市售的鸟氨酸盐酸盐13.35g溶解在水中，在100℃的油浴中加热搅拌下，缓慢添加碱式碳酸铜(II)10.4g，加热搅拌10分钟后，过滤反应悬浮液。
在滤液中加水稀释成为270mg，添加碳酸钠13.2g和乙氧羰基酞酰亚胺19.1g，在室温下搅拌2小时。将反应悬浮液在2℃冷却下静置一夜，滤取浅青色的析出物，减压干燥。添加由4mol/l盐酸80ml和甲醇80ml构成的混合液将其溶解，用醚洗净水层，然后在2℃冷却下静置一夜。滤取生成的白色析出物，减压干燥。
将其溶解在DMF100ml中，添加三乙胺23.7ml和二叔丁基二碳酸酯18.8ml。在室温下反应一夜后，浓缩反应液，用氯仿稀释。用饱和食盐水洗净2次，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(200g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯所得到的残渣，得到无色粘稠液体状的标题化合物26.93g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝363[M+1]+实施例95-2(S)-5-酞酰亚胺基-2-Boc-氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺(化合物IX-5)的合成将实施例95-1得到的化合物19.4g溶解在DMF194ml中，添加(S)-1-(1-萘基)乙胺9.17g、WSCI盐酸盐15.4g和HOBt10.9g。反应一昼夜后浓缩反应液，用氯仿稀释所得到的残渣，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将所得到的残渣由乙酸乙酯中再结晶，得到标题化合物20.96g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝516[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.44(9H，s)，1.50-1.70(4H，m)，1.71(3H，d，J＝6Hz)，3.66-3.71(1H，m)，3.81-3.90(1H，m)，4.37-4.43(1H，m)，5.29(1H，d，J＝8.3Hz)，5.85(1H，dq，J＝6.8，7.1Hz)，7.32(1H，t，J＝7.1Hz)，7.41(2H，t，J＝7.3Hz)，7.52(1H，d，J＝7.3Hz)，7.56-7.62(2H，m)，7.63-7.70(2H，m)，7.71(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，d，J＝8.3Hz)7.96(1H，d，J＝8.5Hz).
实施例95-3(S)-2-(4-((N-Boc-N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-酞酰亚胺基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物XI-20)的合成将实施例95-2得到的化合物19.3g溶解在甲醇100ml中，添加二噁烷100ml和浓盐酸20ml，在45℃下搅拌4小时。反应结束后馏去溶剂，将残渣溶解在DMF200ml中。向其中添加实施例79-1得到的化合物13.64g、WSCI盐酸盐18.8g、DMAP9.40g和HOBt7.60g，在室温下搅拌24小时。反应结束后馏去溶剂，添加氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝20/1)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物26.24g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝729[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.50-1.82(16H，m)，3.69-3.74(1H，m)，3.93-4.02(1H，m)4.01(2H，s)，4.50(2H，s).5.00-5.07(1H，m)，5.83-5.90(1H，m)，6.94(1H，d，J＝8.3Hz)，6.98(2H，s)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24(1H，d，J＝8.5Hz)，7.37-7.43(2H，m)，7.52-7.58(3H，m)，7.64-7.69(2H，m)，7.72(1H，d，J＝8.1Hz)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，7.79(2H，d，J＝8.3Hz)，7.98(1H，d，J＝8.3Hz)，8.02(1H，s).
实施例95-4(S)-2-(4-((N-Boc-N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物XII-3)的合成将实施例95-3得到的化合物26.13g制成40％甲胺·甲醇溶液，在室温下搅拌24小时。反应结束后减压浓缩，将残渣溶解在氯仿中，用蒸馏水和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物12.6g。
MS(FAB，Pos，)m/z＝599[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.40(9H，brs)，1.30-1.45(2H，m)，1.51(3H，s，J＝6.8Hz)，1.62-1.78(2H，m)，2.45-2.55(2H，m)，4.33(2H，brs)，4.43(2H，s)，4.40-4.52(1H，m)，5.71(1H，quint.，J＝6.8Hz)，6.84(1H，s)，7.05(1H，s)，7.20-7.32(2H，m)，7.47-7.57(4H，m)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84(2H，d，J＝8.1Hz)，7.94(1H，d，J＝7.6Hz)，8.10(1H，d，J＝8.1Hz)，8.48(1H，d，J＝7.8Hz)，8.64(1H，d，J＝7.8Hz)，11.8-12.0(1H，br).
实施例95-5(S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-(4，5-二氢咪唑-2-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№110]的合成将实施例95-4得到的化合物212.1mg、2-(3，5-二甲基吡唑基)-4，5-二氢咪唑氢溴酸盐91.1mg和二异丙基胺0.061ml溶解在DMF1ml中，在80℃下搅拌24小时。反应结束后馏去溶剂，添加水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥后减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(10g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，将其溶解在甲醇中，添加4mol/l盐酸/二噁烷0.13ml，在室温下搅拌7小时。反应结束后馏去溶剂，得到白色固体状的标题化合物6.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝577[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.47-1.56(2H，m)，1.52(3H，d，J＝6.8Hz)，1.68-1.76(2H，m)，3.11(2H，dd，J＝7.1，12.7Hz)，4.26(4H，br)，4.56(1H，dd，J＝8.1，13.9Hz)，5.71(1H，dd，J＝6.8，14.4Hz)，7.50-7.57(6H，m)，7.62(2H，d，J＝8.1Hz)，7.84(1H，d，J＝7.3Hz)，7.94-7.97(3H，m)，8.11(1H，d，J＝7.3Hz)，8.30-8.32(1H，m)，8.55(1H，d，J＝8.8)，8.78(1H，d，J＝7.6Hz).
实施例96(S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-(嘧啶-2-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№111]的制造将实施例95-4得到的化合物202.7mg、2-溴嘧啶57.0mg和二异丙基胺0.061ml溶解在DMF2.4ml中，在80℃下搅拌45分钟。反应结束后减压馏去溶剂，溶解在氯仿中，用饱和食盐水洗净。用硫酸镁干燥后减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(18g、氯仿/甲醇＝9/1)提纯残渣，将其溶解在甲醇1.2ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷1.2ml，在室温下搅拌7小时。反应结束后减压馏去溶剂，得到红褐色结晶的标题化合物。
MS(FAB，Pos.)m/z＝577[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.51(3H，d，J＝6.8Hz)，1.53-1.62(2H，m)，1.71-1.79(2H，m)，4.38(2H，brs)，4.51(2H，brs)，4.54-4.59(1H，m)，5.67-5.72(1H，quint.，J＝6.8Hz)，6.69(1H，t，J＝4.9Hz)，7.46(1H，d，J＝8.1Hz)，7.49-7.55(3H，m)，7.67(2H，d，J＝8.3Hz)，7.71(2H，s)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，7.92-7.96(1H，m)，7.96(2H，d，J＝8.5Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.2，8.2Hz)，8.36(2H，d，J＝5.1Hz)，8.54(1H，d，J＝8.1Hz)，8.74(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例97(S)-2-(4-((N-咪唑-2-基甲基)氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-(3.4.5.6-四氢嘧啶-2-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№112]的制造将实施例96得到的化合物97.3mg溶解在醋酸8ml中添加浓盐酸0.9ml。向其中添加10％披钯碳67.2mg的醋酸溶液7ml，在充入2.9kg/cm2氢气的条件下反应2小时。除去触媒，减压馏去溶剂，用三乙胺共沸。用硅胶柱色谱(3g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐82.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝581[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.42-1.60(2H，m)，1.52(3H，d，J＝6.8Hz)，1.68-1.85(4H，m)，3.01-3.11(2H，m)，3.18-3.25(4H，m)，4.32(2H，s)，4.41(2H，s)，4.52-4.58(1H，m)，5.72(1H，quint.，J＝6.8Hz)，7.46-7.60(6H，m)，7.65(2H，d，J＝8.3Hz)，7.76(1H，brs)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，7.95(1H，d，J＝7.3Hz)，7.98(2H，d，J＝8.3Hz)，8.10(1H，d，J＝8.1Hz)，8.58(1H，d，J＝8.1Hz)，8.80(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例98(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-(4，5-二氢咪唑-2-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№113]的制造实施例98-1(S)-2-(4-(N-Boc-N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物XII-4)的合成将实施例95-1得到的化合物9.2827g溶解在DMF93ml中，添加(1S)-1-(1-萘基)乙胺4.940g、WSCI盐酸盐7.4057g和HOBt5.336g，在室温下搅拌16小时。反应结束后减压馏去溶剂，添加饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿。用氯仿萃取水层后合并有机层，用饱和食盐水洗净，用硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将其溶解在二噁烷80ml中，添加甲醇80ml和浓盐酸8ml，在45℃下搅拌2小时。减压馏去溶剂，然后悬浮于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗净，用硫酸镁干燥后减压馏去溶剂，将所得到的残渣溶解在DMF110ml中，添加实施例1-2得到的化合物9.6129g、WSCI盐酸盐7.4937g和HOBt5.2943g，在室温下搅拌16小时。反应结束后减压馏去溶剂，添加饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿。用氯仿萃取水层，与先前的有机层合并，用饱和食盐水洗净，用碳酸镁干燥后减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(294g、氯仿/乙酸乙酯＝2/1)提纯残渣。向所得到的化合物中添加40％甲胺甲醇溶液100ml，在室温下搅拌40小时。反应结束后减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(572g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物6.8058g。
MS(FAB，Pos.)m/z＝610[M+1]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.34-1.42(2H，m)，1.35(9H，br)，1.51(3H，d，J＝7.1Hz)，1.65-1.73(2H，m)，3.16-3.44(2H，m)，4.40(1H，brs)，4.49-4.56(4H，m)，5.68-5.72(1H，quint.，J＝7.1Hz)，7.20-7.34(4H，m)，7.42-7.57(4H，m)，7.76-7.80(1H，m)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.94(1H，d，J＝7.6Hz)，8.10(1H，d，J＝8.1Hz)，8.52(1H，d，J＝4.9Hz)实施例98-2(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-(4，5-二氢咪唑-2-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№113]的合成将实施例98-1得到的化合物279.0mg、2-(3，5-二甲基吡唑基)-4，5-二氢咪唑氢溴酸盐178.1mg和二异丙基胺0.127ml溶解在DMF1.4ml中，在80℃下搅拌3.5小时。反应结束后减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(9g、氯仿/甲醇＝10/1)提纯残渣。将其溶解在氯仿5ml中，添加甲醇0.5ml和甲磺酸0.256ml，在室温下搅拌24小时。反应结束后减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(8g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物的甲磺酸盐218.9mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝578[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.42-1.57(2H，m)，1.52(3H，d，J＝6.8Hz)，1.64-1.78(2H，m)，2.32(9H，s)，3.10(2H，q，J＝6.8Hz)，3.56(4H，brs)，4.31(2H，brs)，4.33(2H，brs)，4.55(1H，dd，J＝8.5，14.2Hz)，5.72(1H，quint.，J＝6.8Hz)，7.45-7.57(6H，m)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)，7.91(1H，dt，J＝1.7，7.8Hz)，7.94(1H，d，J＝2.44Hz)，7.97(1H，d，J＝8.3Hz)，8.10(1H，d，J＝7.1Hz)，8.22(1H，q，J＝5.4Hz)，8.52(1H，J＝8.1Hz)，8.66-8.68(1H，m)，8.70(1H，d，J＝7.8Hz)，9.56(2H，brs)实施例99(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基)氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-(嘧啶-2-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№114]的制造将实施例98-2得到的化合物311.0mg、2-溴嘧啶97.1mg和二异丙基胺0.106mg溶解在DMF1.6ml中，在80℃下搅拌23小时。反应结束后减压馏去溶剂，溶解在乙酸乙酯中，用饱和食盐水洗净。用硫酸镁干燥，然后减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(18g、氯仿/甲醇＝13/1)提纯残渣。
将其溶解在甲醇2.8ml中，添加4mol/l盐酸/二噁烷2.8ml，在室温下搅拌2小时。反应结束后减压馏去溶剂，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐276.3mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝588[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.51(3H，d，J＝6.8Hz)，1.54-1.65(2H，m)，1.72-1.81(2H，m)，3.30-3.38(2H，m)，4.31(4H，brs)，4.55-4.59(1H，m)，5.67-5.73(1H，quint.，J＝6.8Hz)，6.79(1H，brs)，7.44-7.56(6H，m)，7.64(2H，d，J＝8.5Hz)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，7.90-7.94(2H，m)，7.97(2H，d，J＝8.1Hz)，8.09(1H，d，J＝7.6Hz)，8.45(1H，d，J＝4.2Hz)，8.55(1H，d，J＝8.1Hz)，8.66(1H，dd，J＝1.0，3.9Hz)，8.77(1H，d，J＝7.6Hz)，9.80-9.86(2H，br).
实施例100(S)-2-(4-(N-2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)氨基-5-(3，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基戊酸(1’S)-1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№115]的制造将实施例99得到的化合物202.0mg溶解在醋酸10ml中，添加浓盐酸1.8ml。向其中添加10％披钯碳109.2mg的醋酸悬浮液10ml，在充入2.85kg/cm2氢气的条件下反应2小时。反应结束后除去触媒，减压馏去溶剂，用甲苯共沸后，用硅胶柱色谱(6g、氯仿/甲醇/水＝7/3/0.5)提纯残渣，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐189.5mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝592[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.40-1.60(2H，m)，1.52(3H，d，J＝6.8Hz)，1.65-1.84(4H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.18-3.22(4H，m)，4.30(2H，s)，4.31(2H，s)，4.53-4.58(1H，m)，5.72(1H，quint.，J＝6.8Hz)，7.44-7.57(6H，m)，7.64(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(1H，br s)(1H，brs)，7.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.90(1H，td，J＝7.8，1.7Hz)，7.94(1H，d，J＝7.6Hz)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，d，J＝8.1Hz)，8.59(1H，d，J＝8.1Hz)，8.66(1H，ddd，J＝4.9，1.7，1.0Hz)，8.82(1H，d，J＝7.8Hz)，9.70-9.90(2H，br).
实施例101[化合物№116]～[化合物№130]的制造按下面所述，与实施例66-5同样操作，分别得到标题化合物的盐酸盐。
(S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸1’-(1-萘基)乙基酰胺[化合物№116]的合成使用1’-(1-萘基)乙基胺26.4mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐46.6mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝601[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.50(1.5H，d，J＝6.8Hz)，1.51(1.5H，d，J＝6.8Hz)，(1.68-1.94(4H，m)，2.92-3.04(2H，m)，4.24-4.36(6H，m)，4.52-4.60(1H，m)，5.62-5.72(1H，m)，7.44-7.68(10H，m)，7.80-7.84(1H，m)，7.88-8.02(5H，m)，8.06-8.12(1H，m)，8.60-8.70(3H，m)，8.83(0.5H，d，J＝7.8Hz)，8.88(0.5H，d，J＝7.6Hz)，9.40(2H，bs)，9.96(2H，bs).
(S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸正十二烷基酰胺[化合物№117]的合成使用正十二烷基胺28.6mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐58.0mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝615[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.85(3H，t，J＝6.8Hz)，1.16-1.32(18H，m)，1.32-1.44(2H，m)，1.68-1.88(4H，m)，2.94-3.08(4H，m)，4.28-4.38(6H，m)，4.40-4.48(1H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7.58-7.62(2H，m)，7.66(2H，d，J＝8.3Hz)，7.90-7.96(2H，m)，7.980(2H，d，J＝8.3Hz)，8.14(1H，t，J＝5.6Hz)，8.60-8.70(3H，m)，9.36-9.44(2H，bs)，9.90-10.02(2H，bs).
(S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸3，5-双三氟甲基苄基酰胺[化合物№118]的合成使用3，5-双三氟甲基苄基胺37.5mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐57.8mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝673[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.70-1.96(4H，m)，2.96-3.06(2H，m)，4.30-4.36(6H，m)，4.40-4.58(3H，m)，7.42-7.50(2H，m)，7.56-7.60(2H，m)，7.678(2H，d，J＝8.3Hz)，7.90-7.96(2H，m)，7.96-8.06(5H，m)，8.63(1H，d，J＝4.9Hz)，8.66(1H，d，J＝4.9Hz)，8.80(1H，d，J＝7.6Hz)，8.94(1H，t，J＝6.1Hz)，9.30-9.40(2H，bs)，9.88-10.00(2H，bs).
(S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸(+)-脱氢枞酸基酰胺[化合物№119]的合成使用(+)-脱氢枞酸基胺44.1mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐65.9mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝715[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.70-1.90(24H，m)，2.18-2.30(1H，m)，2.66-2.84(4H，m)，2.86-3.04(2H，m)，3.06-3.14(1H，m)，4.24-4.36(6H，m)，4.50-4.56(1H，m)，6.77(0.5H，s)，6.86(0.5H，s)，6.90-6.98(1H，m)，7.10-7.18(1H，m)，7.44-7.52(2H，m)，7.56-7.70(4H，m)，7.82-8.04(5H，m)，8.58-8.70(3H，m)，9.36-9.50(2H，bs)，9.90-10.08(2H，bs).
(S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸2，3-二氯苄基酰胺[化合物№120]的合成使用2，3-二氯苄基胺27.0mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐53.0mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝606，608，610[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.76-1.98(4H，m)，2.98-3.06(2H，m)，4.30-4.36(6H，m)，4.38(2H，d，J＝5.9Hz)，4.51-4.61(1H，m)，7.34-7.36(2H，m)，7.43-7.50(2H，m)，7.53-7.62(3H，m)，7.68(2H，d，J＝8.3Hz)，7.90-7.98(2H，m)，8.01(2H，d，J＝8.3Hz)，8.63-8.67(2H，m)，8.77(1H，d，J＝8.1Hz)，8.81(1H，t，J＝5.9Hz)，9.40(1H，bs)，9.97(1H，bs).
(S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸2-辛基酰胺[化合物№121]的合成使用2-辛基胺20.0mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐45.1mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝559[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.82(1.5H，d，J＝8.1Hz)，0.83(1.5H，d，J＝8.1Hz)，1.02(3H，t，J＝6.8Hz)，1.10-1.30(8H，m)，1.30-1.44(2H，m)，1.68-1.86(4H，m)，2.94-3.06(2H，m)，3.64-3.78(1H，m)，4.24-4.38(6H，m)，4.40-4.48(1H，m)，7.44-7.54(2H，m)，7.58-7.66(2H，m)，7.673(2H，d，J＝8.3Hz)，7.90-8.02(5H，m)，8.56-8.62(1H，m)，8.62-8.68(2H，m)，9.40-9.50(2H，bs)，9.96-10.06(2H，bs).
(S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸3-(3-吲哚基)-2-丙基酰胺[化合物№122]的合成使用3-(3-吲哚基)-2-丙基胺27.0mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐57.0mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝604[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.03and1.07(3H，d，J＝6.6Hz)，1.50-1.82(4H，m)，2.64-3.10(4H，m)，4.04(1H，quint，J＝6.6Hz)，4.20-4.40(6H，m)，4.32-4.54(1H，m)，6.82-7.36(4H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.50-7.70(5H，m)，7.89-8.20(5H，m)，8.54-8.67(3H，m)，9.34-0.52(2H，bs)，9.90-10.10(2H，brs).
(S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸2，2-二苯乙基酰胺[化合物№123]的合成使用2，2-二苯基乙基胺30.5mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐55.0mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝627[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.48-1.72(4H，m)，2.80-2.92(2H，m)，3.62-3.70(1H，m)，3.76-3.84(1H，m)，4.20(1H，t，J＝7.8Hz)，4.24-4.34(6H，m)，4.36-4.40(1H，m)，7.14-7.20(2H，m)，7.22-7.30(8H，m)，7.46-7.50(2H，m)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.3Hz)，7.90-7.98(4H，m)，8.13(1H，t，J＝5.4Hz)，8.52(1H，d，J＝8.3Hz)，8.62-8.64(1H，m)，8.66-8.68(1H，m)，9.30-9.40(2H，bs)，9.92-10.02(2H.bs).
(S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸4-叔丁基环己基酰胺[化合物№124]的合成使用4-叔丁基环己基胺24.0mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐49.8mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝555[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.80(3H，s)，0.82(6H，s)，0.88-1.34(4H，m)，1.36-1.50(1H，m)，1.66-1.86(8H，m)，2.94-3.04(2H，m)，3.38-3.48(1H，m)，4.26-4.36(6H，m)，4.46-4.56(0.5H，m)，4.58-4.62(0.5H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7.58-7.64(2H，m)，7.66(2H，d，J＝8.3Hz)，7.90-8.00(4.5H，m)，8.06(0.5H，d，J＝7.8Hz)，8.57(0.5H，d，J＝8.1Hz)，8.60-8.70(2.5H，m)，9.36-9.46(2H，bs)，9.94-10.00(2H，bs).
(S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸2，4-二氯苄基酰胺[化合物№125]的合成使用2，4-二氯苄基胺27.2mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐60.1mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝606，608，610[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.72-1.96(4H，m)，2.96-3.06(2H，m)，4.26-4.38(8H，m)，4.50-4.58(1H，m)，7.38-7.44(2H，m)，7.46-7.52(2H，m)，7.58-7.66(3H，m)，7.68(2H，d，J＝8.3Hz)，7.92-7.98(2H，m)，8.00(2H，d，J＝8.3Hz)，8.64-8.68(2H，m)，8.76-8.82(2H，m)，9.40-9.50(2H，bs)，9.98-10.08(2H，bs).
(S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸二苯甲基酰胺[化合物№126]的合成使用二苯甲基胺28.3mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐56.8mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝613[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.70-1.96(4H，m)，2.94-3.06(2H，m)，4.26-4.36(6H，m)，4.64-4.70(1H，m)，6.11(1H，d，8.5Hz)，7.20-7.28(2H，m)，7.30-7.40(6H，m)，7.40-7.50(3H，m)，7.53(1H，d，J＝7.3Hz)，7.58(2H，t，J＝8.1Hz)，7.667(2H，d，J＝8.3Hz)，7.88-7.96(2H，m)，7.98(2H，d，J＝8.3Hz)，8.62(1H，d，J＝4.2Hz)，8.66(1H，d，J＝4.4Hz)，8.71(1H，d，J＝8.3Hz)，8.81(1H，d，J＝8.5Hz)，9.36-9.42(2H，bs)，9.88-9.96(2H，bs).
(S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸3-氯苄基酰胺[化合物№127]的合成使用3-氯苄基胺21.9mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐54.9mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝571，573[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.70-1.96(4H，m)，2.96-3.06(2H，m)，4.24-4.38(8H，m)，4.48-4.54(1H，m)，7.23(1H，d，J＝7.8Hz)，7.26-7.36(3H，m)，7.44-7.52(2H，m)，7.58-7.66(2H，m)，7.68(2H，d，J＝8.3Hz)，7.90-8.00(2H，m)，8.00(2H，d，J＝8.3Hz)，8.62-8.68(2H，m)，8.84-8.90(2H，m)，9.38-9.50(2H，bs)，9.96-10.06(2H，bs).
(S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸2-(4-甲氧基苯基)乙基酰胺[化合物№128]的合成使用2-(4-甲氧基苯基)乙基胺23.3mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐46.7mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝581[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.66-1.84(4H，m)，2.649(2H，t，J＝7.3Hz)，2.90-3.02(2H，m)，3.18-3.30(2H，m)，3.68(3H，s)，4.22-4.38(6H，m)，4.40-4.46(1H，m)，6.804(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44-7.50(2H，m)，7.58-7.64(2H，m)，7.68(2H，d，J＝8.3Hz)，7.90-7.96(2H，m)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz)，8.21(1H，t，J＝5.6Hz)，8.60-8.68(3H，m)，9.36-9.46(2H，bs)，9.96-10.06(2H，bs).
(S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸(4-(4-甲基苯基)氧基)苯基酰胺[化合物№129]的合成使用(4-(4-甲基苯基)氧基)苯基胺38.0mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐58.0mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝629[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.76-1.98(4H，m)，2.30(3H，s)，2.96-3.06(2H，m)，4.26-4.38(6H，m)，4.38-4.48(1H，m)，6.94-6.98(2H，m)，7.04-7.08(2H，m)，7.20-7.26(2H，m)，7.38-7.40(2H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7.58-7.64(2H，m)，7.66-7.72(2H，m)，7.90-8.00(4H，m)，8.62-8.68(2H，m)，8.80(0.5H，d，J＝7.8Hz)，8.96(0.5H，d，J＝7.6Hz)，9.38-9.48(2H，bs)，9.96-10.06(2H.bs).
(S)-2-(4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲酰基)-5-(2-吡啶甲基氨基)戊酸1-(1，2，3，4-四氢萘基)酰胺[化合物№130]的合成使用1-(1，2，3，4-四氢萘基)胺22.8mg同样进行操作，得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐52.2mg。
MS(FAB，Pos.)m/z＝577[M+1]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.64-1.94(8H，m)，2.64-2.80(2H，m)，2.92-3.06(2H，m)，4.24-4.36(6H，m)，4.46-4.56(1H，m)，4.92-5.00(1H，m)，7.06-7.22(4H，m)，7.44-7.52(2H，m)，7.56-7.82(4H，m)，7.88-8.02(4H，m)，8.43(0.5H，d，J＝8.8Hz)，8.50(0.5H，d，J＝8.5Hz)，8.58-8.70(2H，m)，9.34-9.52(2H，bs)，9.88-10.10(2H，bs).
下面说明本发明的抗病毒药的活性试验结果。[试验例1]在96孔微量滴定板中添加各种浓度的试验物质，与此同时，在感染后立即添加HIV-1IIIB感染MT-4细胞(3.0×104/孔，MOI(Multiplicity of infection)0.01)。在二氧化碳保温箱中于37℃下培养5天后，用MTT(4唑氮法)(Pawelsetal.，J.Viol.Methods，20，309-321，1988)测定存活的细胞数。抗病毒活性采用将因HIV感染而产生的细胞毒性抑制50％的浓度(EC5050％EffectiveConcentration)[μM]表示，其结果示于下面的表1中。 对于上述抗病毒药对SCID小鼠(免疾缺陷鼠)的药效进行了研究。
将TMβ-1(ラツト抗マウスIL-2Rβ单克隆抗体)按1mg/只的剂量给8周龄的C.B-17SCID小鼠(雌性，日本クレア)腹腔内(ip)给药，耗尽NK细胞。2天后，将1.5×106个人PBMC与人rIL-4(0.2μg/只)一起移植到脾脏。同一天，将化合物№86(0.1ml/2mM溶液/只)或介质(0.1ml)(对照物)ip给药。1天后，将HIV-1(NL4-3)(0.2ml/l×104TCID50/ml)ip给药，使小鼠感染病毒，然后，在1、2、3、4天后将同样数量的化合物№86(或介质)ip给药。感染4天后将rIL-4(0.2μg)ip给药。感染12天后，收集血浆和腹腔洗净液，用ELISA药盒测定HIV-1p24量，结果示于表2中。
如表2所示，给药后p24水平达到检测限度以下，证实有效果。 对上述抗病毒药的急性毒性进行了研究，即，将7周龄的ICR系小鼠(雄性)分成若干组，每组3只，经过1周训化饲养后，将实施例的化合物溶解在生理食盐水或蒸馏水中，每日2次、连续4日腹腔内给药(给药量50mg/kg)，调查5日后的死亡数量，结果示于表3中。
如表3所示，所有的化合物给药后均未出现死亡，证实没有急性毒性。 将№化合物86(34.6％)、日局乳糖(34.6％)、日局玉米淀粉(17.3％)、日局羟丙基纤维素(7.3％)和日局低取代度羟丙基纤维素(6.2％)过筛，然后在乙烯袋中充分混合。向其中添加与化合物等量的日局精制水，用双螺杆混炼机混炼20分钟，形成湿块。将其挤出，用造粒机(圆筒孔径1mm)造粒，使用流化床干燥器将造粒物干燥(40℃、30分钟)。将干燥颗粒过筛，相对于99％过筛的颗粒添加1％的硬脂酸镁，充分混合，用压片机压片，得到平均重量292mg的片剂。
另外，将日局羟丙基甲基纤维素2910(8％)和日局聚乙二醇6000(1.6％)溶解在日局精制水中，制备100％的底层包衣液。使用喷涂机，将该底层包衣液按照相对于预先压片的片剂重量的5％的比例喷雾。喷雾后干燥20分钟，制成底层包衣片。
然后，将药添规羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯(10％)、日局柠檬酸三乙酯(3％)、日局氧化钛(2％)和日局羟丙基纤维素(0.05％)溶解在日局精制水中，制成100％的肠溶包衣液。使用喷涂机，将该肠溶包衣液按片剂重量的10％的比例喷雾。喷雾后干燥30分钟，制成肠溶片。该肠溶片在日局1液中2小时内主药不溶出，在日局2液中，30分钟以内主药的80％以上溶出。
产业上的应用本发明的新的含氮化合物或其盐可以提供新的抗病毒药。本发明的新的抗病毒药具有抗病毒作用，作为治疗或预防爱滋病等的药剂显示出良好的效果。
权利要求
1.由下列通式(I)表示的含氮化合物或其盐 式中，n1表示0-3的整数，n2表示0-4的整数，A1和A2分别独立地表示硝基、氰基、碳原子数1-6的烷基、以及可以被碳原子数2或3的亚烷基取代的胍基和脒基、或者由下列(i)式表示的基， 或 式中，A3和A4分别独立地表示含有1-4个氮原子、有时含有1-2个其它杂原子的5-12元的在氮原子上可以取代的单环或多环的杂芳环或者含有1-3个氮原子有时含有1-2个其它杂原子的5-12元的在氮原子上可以取代的单环或多环的、部分可以饱和的杂芳环，B1是单键，或者表示下列(ii)式所示的基， R1、R2和R3分别独立地表示氢原子、碳原子数1-6的可以取代的烷基、碳原子数2-6的可以取代的链烯基、碳原子数2-6的可以取代的炔基；另外，R2也可以与R1或R3结合形成环，W表示碳原子数1-7的可以取代的亚烷基、碳原子数2-7的可以取代的亚链烯基、碳原子数2-7的可以取代的亚炔基、或者可以取代的碳原子数3-10的单环或多环的环状亚烷基、或者6-15元的可以取代的单环或多环的芳香族环或6-15元的可以取代的单环或多环的部分饱和的芳香族环、或者分别含有1-3个氧、硫、氮各原子的5-15元的可以取代的单环或多环的杂芳环、或者分别含有1-3个氧、硫、氮各原子的5-15元的可以取代的部分饱和的单环或多环的杂芳环、或者分别含有1-3个氧、硫、氮各原子的3-15元的可以取代的单环或多环的饱和杂环，D表示下列(iii)式所示的官能基，-W1-G1-G2-W2-G3(iii)该式中，w1表示氧原子、硫原子或下列(iv)式所示的官能基， 或 R4表示氢原子或-G1’-G2’-W2’-G3’，G1和G1’分别独立地表示单键、或者碳原子数1-10的可以被取代的直链或支链的亚烷基、碳原子数2-10的可以取代的直链或支链的含有1-2个双键的亚链烯基、碳原子数2-10的可以取代的直链或支链的含有1-2个三键的亚炔基或者由下列(v)式表示的官能基， G4表示碳原子数1-3的可以被取代的亚烷基，G2和G2’分别独立地表示单键、或者可以取代的碳原子数3-10的单环或多环的环状亚烷基、或者6-15元的可以取代的单环或多环的芳香族环或者6-15元的可以取代的单环或多环的部分饱和的芳香族环、或者分别含有1-3个氧、硫、氮各原子的5-15元的可以取代的单环或多环的杂芳环、或者分别含有1-3个氧、硫、氮各原子的5-15元的可以取代的部分饱和的单环或多环的杂芳环、或者分别含有1-3个氧、硫、氮各原子的3-15元的可以取代的饱和杂环，W2和W2’分别独立地表示单键、或者氧原子、硫原子或下列(vi)式表示的官能基， 此时，R5表示氢原子、碳原子数1-10的可以取代的直链或支链的烷基、或者表示G3”，在烷基的场合，也可以与G1或G2形成环，G3、G3’和G3”分别独立地表示氢原子、碳原子数1-6的可以取代的直链或支链的烷基、碳原子数2-6的可以取代的直链或支链的含有1-2个双键的链烯基、碳原子数2-6的可以取代的直链或支链的含有1-2个三键的炔基、或者可以取代的碳原子数3-10的单环或多环的环状亚烷基、或者碳原子数7-15的可以取代的芳烷基、或者6-15元的可以取代的单环或多环的芳香族环或者6-15元的可以取代的单环或多环的部分饱和的芳香族环、或者分别含有1-3个氧、硫、氮各原子的5-15元的可以取代的单环或多环的杂芳环、或者分别含有1-3个氧、硫、氮各原子的5-15元的可以取代的部分饱和的单环或多环的杂芳环、或者分别含有1-3个氧、硫、氮各原子的3-15元的可以取代的饱和杂环，x表示由下列(vii)式所示的官能基， 或 此时，z1和z2分别独立地表示单键、亚甲基、氧原子、硫原子或者下列(viii)式所示的取代基， R6、R7和R8是氢原子或者碳原子数1-3的可以被取代的烷基，m1表示0-2的整数，y表示下列(ix)式所示的官能基， 或 此时，m2表示0-2的整数，另外，在该化合物中存在不对称中心的场合，其各自的绝对构型可以是R、S或者它们的混合物中的任一种。
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，n1表示1-2的整数，n2表示2-3的整数。
3.权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，z1表示单键，z2表示下列(viii’)式 式中，R8是氢原子或者碳原子数1-3的可以被取代的烷基。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物或其盐，其中，y表示下列(ix’)式。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其盐，其中，w1表示下列(iv’)式 R4如前面所述。
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物或其盐，其中，在上述通式(I)中，A1和A2是胍基或者由下列(ia)式表示，A3是含有1或2个杂原子的在氮原子上可以取代的单环或者在氮原子上可以取代的部分可以饱和的双环的杂芳环，B1和R1如前面所述，W是碳原子数2-3的亚烷基、碳原子数5-10的环状亚烷基、碳原子数6-10的单环或双环的芳香族环、碳原子数5-10的单环或双环的杂芳环、y表示-C(＝O)-、x表示-(CH2)n3-(C＝O)-NH-，n3是0或1，n1、n2和D如前面所述。
7.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其盐，其中，在上述通式(I)中，A1、A2、W、x、y、n1和n2如同前面所述，W1由-NR4-表示，R4是氢原子或者碳原子数1-5的直链或支链的烷基，G1是碳原子数1-5的直链或支链的亚烷基，G2是单键，W2是单键或氧原子、硫原子，G3是碳原子数6-15的可以取代的单环或多环的芳香族环或者分别含有1-3个氧原子、氮原子、硫原子的3-15元的可以取代的单环或多环的杂芳环。
8.以权利要求1-7中任一项所述的化合物或其可药用的盐作为有效成分的抗病毒药。
全文摘要
本发明提供了具有抗病毒活性的新的含氮化合物和抗病毒药,即由通式表示的含氮化合物以及以该化合物作为有效成分的抗病毒药。有代表性的化合物是,在通式(I)中,A
文档编号C07D207/32GK1423635SQ01808057
公开日2003年6月11日 申请日期2001年4月11日 优先权日2000年4月14日
发明者山崎彻, 丸冈博, 铃木茂, 百足勉, 广濑国孝, 谷中干郎, 山本直树 申请人:吴羽化学工业株式会社