专利名称：立体选择性高效合成二苯基丁烷类木脂素化合物的方法
技术领域：
本发明涉及新的高效立体选择性合成二苯基丁烷类木脂素化合物的方法。具体地说，是一种从苯甲醛类化合物高立体选择性地合成二苯基丁烷类木脂素化合物的方法。
在过去几十来年间，NDGA的合成仅见于少数文献和专利(Schroeter，G.etal.Ber.1918，51，1587；Haworth，R..D.et al.J.Chem.Soc.1934，1423；Liebermann，S.V.et al.J.Am.Chem.Soc.1947，69，1540-1541；Liebermann，S.V.et al.U.S.Patent 2,644,443(1948)；Pearl.I.A.U.S.Patent2,644,822(1953)；Schrecker，A.W.J.Am.Chem.Soc.1957，79，3823；Blears，J.G.et al.J.Chem.Soc.1958，1985；Clark W.Perry.J.Org.Chem.1972，37(26)，4371；吴安心等，药学学报，1997，32(4)，278~281)。这些合成研究主要是确定NDGA的结构和对合成路线的探索。由于其反应路线长、反应条件苛刻、原料昂贵，限制了NDGA的工业化生产，因此，生物学、药学研究所需要的NDGA主要来源于植物的提取。
近年来，生物学和药学研究发现，NDGA及其衍生物可抑制脂氧化酶(Steele，V.E.et al.Expert Opin.Investig.Drugs，2000，9，2121-2138R.)、乳头状瘤病毒(Craigo，J.；Callahan，M.；Huang，；DeLucia，A.L.Antivir.Res.2000，47，19-28.)、单纯疱疹病毒(Chen，H.；et al.J.Med.Chem.1998，41，3001-3007)、HIV.(Hwu，J.R.；Tseng，W.N.；Gnabre，J.；Giza，P.；Huang，R.C.J.Med.Chem.1998，41，2994-3000.)，并具有降血糖作用(Reed，M.J.etal.Diabetologia 1999，42，102-106；Luo，J.et al.Eur.J.Pharm.1998，34，677-679)，NDGA有可能成为抗氧化、抗病毒和治疗糖尿病的药物。最为重要的是NDGA的抗黑素瘤(Lambert，J.D.，R.O.Meyers，B.N.Timmermann andR.T.Dorr.2001.Tetra-O-methylnordihydroguaiaretic acid inhibitsmelanoma in vivo.Cancer Letters 17147-56)作用的发现，为治疗肿瘤提供了新的途径。
高效立体选择性地合成NDGA成为发展此类新药的前提。最近Mikail H.Gezginci和Barbara N.Timmermann(Tetrahedron Letters 2001，42(35)，6083-6085)报道了NDGA的新法合成。此合成路线中，关键中间体(Z)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯为液体，且需柱层析分离，去甲氧基一步需无水操作，总的合成效率低(大约小于30％)，且其原料、试剂昂贵，不适合于工业化生产。
本发明中涉及的关键中间体(Z)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯一类物均为无色针状结晶，经过简单的重结晶可得单纯的纯品，适合于工业化生产。
本发明的目的是提供一条新的合成路线，用于工业化高效立体选择性合成二苯基丁烷类木脂素化合物。
本发明的方法是芳基醛化合物1的分子中具有不同的羟基，但都经适当的保护基保护。
1，以苯、甲苯、四氢呋喃、或二氧六环作溶剂，芳基醛化合物(1)与硝基化合物反应时，加入两种催化剂，以提高缩合反应速度。第一种催化剂是4-N，N-二甲基吡啶、吡啶、正丁胺、三乙胺、乙二胺、二异丙胺、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、或碳酸氢钾的碱，第二种催化剂是甲酸、冰醋酸、丙酸、苯甲酸、或对甲苯磺酸的有机酸，加入以上催化剂后，回流分水5-15小时，可高收率的获得各种硝基化合物(2)，经重结晶分离纯化。
2，用苯、甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇或二氧六环和蒸馏水作溶剂，由方法1所得硝基化合物2与铁粉、三氯化铁、浓盐酸反应，回流3-5小时，可高收率生成芳基丙酮类化合物(3)，经重结晶或减压蒸馏分离纯化。
3，由方法2所得的芳基丙酮类化合物(3)和四氯化钛溶于四氢呋喃或二氧六环或乙醚中，加入锌粉，回流反应，后处理后，经适当溶剂重结晶可高收率地获得频哪醇化合物(4)。也可改变顺序可先加入锌粉，再滴加四氯化钛。
4，由方法3所得的频哪醇化合物(4)与原甲酸三乙酯、苯甲酸、甲酸、对甲苯磺酸等有机酸混合后，加热反应，经不同的溶剂分步重结晶可高收率的单纯获得顺式二芳基丁烯类化合物(5a)和反式二芳基丁烯类化合物(5b)。
5，由方法4所得成反式二芳基丁烯类化合物(5b)可经紫外光照射转变成顺式的二芳基丁烯类化合物(5a)，经适当溶剂重结晶可立体专一性地得到顺式的二芳基丁烯类化合物(5a)。
6，由方法4或5所得顺式二芳基丁烯类化合物(5a)或反式二芳基丁烯类化合物(5b)以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃作溶剂，加入适量的甲酸、乙酸、对甲苯磺酸等有机酸催化，经二氧化铂常压催化氢化可立体专一性的顺式氢化得苏式或赤式的二苯基丁烷类化合物(6)。
7，所得二芳基丁烷类化合物(6)经酸性或碱性条件下去保护基可得含羟基的二苯基丁烷类木脂素类化合物包括NDGA等。
8，所得丁烷类化合物6经其他方法转变和去保护基，可得一系列二苯基丁烷类木脂素化合物等。
本发明中所合成的二苯基丁烷类木脂素化合物有如下分子式 其中R1、R2、R3、R4、R，R1’、R2’、R3’、R4’或R5’各自独立的为甲氧基甲醚基，甲基、四氢吡喃基，乙酰氧基，OCH2CH2O，OH，H，苯甲酰基，甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯，苄基；R1R2、R2R3、R3R4、R4R5R1’R2’、R2’R3’、R3’R4’或R4’R5’各自独立的为-OCHO-；R6或R6’各自独立的为α-或β-甲基，乙基，丙基，-CH2OH，-CH2OCH2-，或-COOCH2-；R5R5’为0。
本发明方法中1，芳基醛化合物(1)与硝基化合物、有机碱、有机酸的摩尔比是1∶2～5∶0.01～0.50∶0～0.1，反应条件是回流分水，反应产物用石油醚、戊烷、乙醚、异丙醚、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯的单一溶剂或混合溶剂重结晶分离纯化。
2，芳基硝基化合物(2)与铁粉、三氯化铁、浓盐酸摩尔比是1∶2～5∶0.01～0.50∶0～0.1，反应条件是加热回流，所得芳基丙酮类化合物(3)，可经石油醚、戊烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、丙酮、丁酮乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、或甲苯的单一溶剂或混合溶剂重结晶或减压蒸馏纯化。
3，芳基丙酮类化合物(3)与四氯化钛、锌粉的比例是1∶1.5～3∶3～6；加料顺序可先加入原料、四氯化钛，再加入锌粉；也可先加入锌粉，再滴加四氯化钛，反应条件为无水。反应所得频哪醇化合物(4)可经石油醚、戊烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯的单一溶剂或混合溶剂重结晶纯化。
4，频哪醇化合物(4)与原甲酸三乙酯、苯甲酸或对甲苯磺酸的摩尔比是1∶1.5～5∶0.1～0.1.5，加热反应的温度范围为85℃～190℃，所得顺式二芳基丁烯类化合物(5a)和反式二芳基丁烯类化合物(5b)为晶体化合物，可通过戊烷、己烷、石油醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯的单一溶剂或混合溶剂分步重结晶得纯品。
5，反式二芳基丁烯类化合物(5b)与在单质碘的比例为1％～20％(W/W)；紫外光光源为50～200W低压汞弧灯；照射时间为0.5～3小时；反应产物可用戊烷、己烷、石油醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯的单一溶剂或混合溶剂分步重结晶得纯品。
6，顺式二苯基丁烯(5a)或反式二苯基丁烯(5b)与二氧化铂的质量比为1％～100％。可加入0.01～100％的醋酸催化以提高反应速度、反应的立体专一性和降低二氧化铂的用量。所得产物经戊烷、己烷、石油醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯的单一溶剂或混合溶剂分步重结晶得纯品。
7，所得二芳基丁烷类化合物(6)经酸性条件如盐酸、氢溴酸、醋酸、对甲基苯磺酸、三溴化硼，和/或碱性条件如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钾去保护基可得含羟基的化合物。反应条件为室温或加热回流。所得含羟基的化合物经水、10％～80％醋酸、醋酸、甲酸、10％～80％甲酸、甲醇、甲醇-水、乙醇、或乙醇-水溶剂重结晶得纯品。
8，所得丁烷类化合物(6)经其它已知的转变和去保护基，可得一系列二苯基丁烷类木脂素化合物。所得产物经戊烷、己烷、石油醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、水、10％～80％醋酸、醋酸、甲酸、10％～80％甲酸、甲醇-水、或乙醇-水溶剂重结晶得纯品。
采用本发明的方法可以获得如下结构的芳基丙酮类化合物。 其中R1、R2、R3、R4或R5自独立的为甲氧基甲醚基，甲基、四氢吡喃基，乙酰氧基，OCH2CH2O，OH，H，苯甲酰基，甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯，苄基；R1R2、R2R3、R3R4或R4R5自独立的为-OCHO-；R6为甲基，乙基，丙基，-CH2OH，-CH2OMe，-CH2OCH2-，或CH2COOCH2-。
换言之，可以分别是如下结构的化合物，如1-(3，4-二甲氧基苯基)丙酮、1-(3，4-二甲基氧苯基)-2-丁酮，1-(3，4-二甲基氧苯基)-2-戊酮，1-(3，4-三甲基氧苯基)-2-戊酮，1-(3，4-亚甲二氧基苯基)丙酮、1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-丁酮，或1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-戊酮，它们是合成左旋多巴、五味子甲素、丙素、丁素、NDGA、4Me-NDGA等药物的关键中间体。
采用本发明的方法可以获得如下结构的二苯基丁烷类化合物。 其中R1、R2、R3、R4、R，R1’、R2’、R3’、R4’或R5’自独立的为甲氧基甲醚基，甲基、四氢吡喃基，乙酰氧基，OCH2CH2O，OH，H，苯甲酰基，甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯，苄基，OH，或H；R1R2、R2R3、R3R4、R4R5R1’R2’、R2’R3’、R3’R4’、R4’R5’自独立的为-OCHO-；R6或R6’自独立的为α-或β-甲基，乙基，丙基，-CH2OH，-CH2OCH2-，CH2COOCH2-，OH，或双键；R5R5’为0。
换言之，可以分别是如下结构的化合物 如1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2，3-丁二醇，(Z)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯，(E)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯，meso-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基丁烷(4Me-NDGA)、meso-1，4-二(3，4-二羟基苯基)-2，3-二甲基丁烷(NDGA)，所得的meso-或dl-二苯基丁烷类木脂素化合物作为中间体可分别用于合成抗炎、保肝和抗肿瘤的天然化合物和药物。或其本身可作为抗炎、保肝和抗肿瘤的药物。
采用本发明的方法，不仅可以高立体选择性的合成二苯基丁烷类木脂素化合物，而且反应条件温和，合成路线短、收率高、成本低廉，是适合于工业化生产的方法。
通过以下实施例有助于进一步理解本发明，但并不能限制本发明的内容
实施例13，4-二甲氧基苯甲醛的合成 在500ml三口瓶中，装上回流冷凝管，加入100g香兰素，油浴加热至90～120℃，当原料熔融时，分别从两恒压漏斗中迅速滴加70～90ml硫酸二甲酯和90～120ml 40％的氢氧化钠水溶液。反应10分钟，静置，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。乙酸乙酯和石油醚重结晶得无色晶体103.756g，产率90％～95％。mp41-43℃；EI-MS(m/e)166(M)，151(M-Me)；IR(cm-1)3020，3030，2949，2845，2766，1853，1702(肩峰)，1685，1672，1599，1588，1541，1470，1425，1275，1242，1139，1019，964，873，802，734，643；1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm3.948(3H，s，-OCH3)，3.973(3H，s，OCH3)，6.986(1H，d，J＝8.4Hz，)，7.419(1H，d，J＝1.8Hz，Ar-H)，7.465(1H，d，d，J1＝0.9Hz，J2＝8.1Hz Ar-H)，9.861(1H，s，-CHO)。
实施例21-(3，4-二甲氧基苯基)-2-硝基-1-丙烯的合成 在250ml圆底烧瓶中，装上分水器和回流冷凝管，加入24.559g原料(3，4-二甲氧基苯甲醛)、15～23ml硝基乙烷、0.9～1.5ml正丁胺、0.8～2.0ml冰醋酸及20～40ml甲苯。油浴加热，TLC显示原料消失时，停止反应；冷至室温，除去溶剂得深色油状物。室温静置，有大量黄色针状晶体析出，抽滤，乙酸乙酯和石油醚混合溶剂(体积比1∶4)清洗，红外干燥得黄色晶体31.875g，产率97％。mp72-73℃；EI-MS(m/e)223(M)，192，176IR(cm-1)3016，1657，1596，1513，1315，1258，1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm2.491(3H，s，)，3.916(3H，s，)，3.937(3H，s)，6.962(2H，m，)，7.089(1H，dd，J＝1.8Hz，J2＝8.4Hz)。
实施例31-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙酮的合成 在500ml三口瓶中，加入94.117g原料(1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-硝基-1-丙烯)、120～180g铁粉、2.0～5.0g六水合三氯化铁、120～160ml甲苯和150～250ml蒸馏水，机械搅拌下加热回流。缓慢滴加250～350ml浓盐酸，滴加完毕后，回流1小时。静置，硅藻土过滤，三氯甲烷洗涤，水相用三氯甲烷提取。合并有机相，水洗、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得粗品，减压蒸馏即得79.132g浅黄色液体，产率90％～99％。EI-MS(m/e)194(M)，151(M-CH3CO)；IR(cm-1)3003，2959，2839，1710，1517；1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm2.137(3H，s，)，3.621(2H，s，)，3.857(6H，s，)，6.717(H，s，)，6.743(1H，d，J＝Hz)；6.743(1H，d，J＝Hz)，6.828(1H，d，J＝Hz)。
实施例41，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2，3-丁二醇的合成 250ml三口瓶，装上回流冷凝管，机械搅拌，真空火焰干燥，N2保护下加入18.00克原料(1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙酮)、15～20克锌粉、50～120mlTHF，机械搅拌下滴加10～20mlTiCl4。油浴加热回流5小时。降至室温，滴加50～1000ml 10％K2CO3水解，硅藻土过滤。3×150mlCHCl3清洗，无水Na2SO4干燥。除去溶剂得油状物33.904克。乙酸乙酯-石油醚重结晶得16.286克无色晶体，产率72～95％。mp144-146℃；MS-EI(m/e)390(M)，372(M-H2O)；IR(cm-1)3550，3515，1608，1589，1515；1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm1.142(3H，s，-CH3)，1.177(3H，s，-CH3)，1.571(1H，br，-OH)，2.015(2H，d，J＝6Hz，)，2.673(2H，dd，J1＝5.1Hz，J2＝13.5Hz)；3.100(2H，dd，J1＝20.4Hz，J2＝13.8Hz)，3.876，3.882，3.890，3.896(12H，q，)，6.832(6H，m，Ar-H)；13C NMR(600MHz，CDCl3)21.458，21.835，41.366，41.732，55.902，111.068，114.292，114.343，122.929，122.970，130.121，147.841，148.675.元素分析(C27H42O5)计算值C67.67％，H7.74％；实测值C67.53％，H7.58％。
实施例5(Z)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯和(E)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯的合成 50ml蛋形瓶中，加入13.925克原料(1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2，3-丁二醇)，5～10克苯甲酸，15～25克原甲酸三乙酯(约24.00ml)，加热至100～105°，保温1小时；升温至180℃，保温3小时，降至室温，除去溶剂得21.852克油状物，加入乙酸乙酯重结晶重结晶，得(E)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯5.857克，产率40％～50％。mp.121.4-122.6℃，mp121-122℃；EI-MS(m/e)356(M)，386(M-HOAc)；IR(cm-1)3000，2994，2843，1837，1605，1590，1516，1464；1H NMR(600MHz，CDCl3)8ppm1.733(6H，s，-CH3)，3.386(4H，s，-OCH3)，3.796(6H，s，-OCH3)，3.833(6H，s，-OCH3)，6.678(2H，d，J＝1.8Hz，H)；6.700和6.713.(2H，dd，J1＝1.8Hz，J2＝7.8Hz)，6.762(2H，d，J＝8.4Hz)；13C NMR(600MHz，CDCl3)18.598，39.779，55.765，55.923，111.250，111. 843，120.216，128.916，133.419，147.263，148.921；元素分析(C22H28O4)，计算值C，74.13％，H，7.92％；实测值，C73.80％，H7.88％。母液经无水乙醇从结晶得(Z)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯晶体5。594克，产率40～45％。mp82-83℃；EI-MS(m/e)356(M)；IR(cm-1)3001，2955，1852，1604，1589，1514；1HNMR(600MHz，CDCl3)δppm1.689(6H，s，-OCH3)，3.482(4H，s，-H3)，3.817(6H，s，-OCH3)，3.852(6H，s，-OCH3)，6.672(2H，d，J＝1.8Hz，H)；6.715.(2H，dd，J1＝1.8Hz，J2＝8.4Hz)，6.785(1H，d，J＝8.4Hz)；13C NMR(600MHz，CDCl3)18.593，39.652，55.917，55.786，111.208，112.054，120.373，128.641，133.304，147.263，148.884.元素分析(C22H28O4)，计算值C，74.13％，H，7.92％；实测值C，74.16％，H，7.79％。
实施例6(Z)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯的合成 250ml蛋形瓶中，加入10克原料((E)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯)，用50～250ml乙酸乙酯-石油醚溶液溶解，加入50～200mg碘，用100W低压汞弧灯照射1小时，除去溶剂得10.095克油状物，加入乙酸乙酯重结晶，得(5b)(反式)6.128克晶体，mp123-124°，与标准品混合熔点不降。母液用无水乙醇重结晶得5a(顺式)产率3.805g，收率35～60％。mp82-83℃，与标准品混合熔点不降。
实施例7(meso)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烷合成 100ml蛋形瓶中，加入原料((Z)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯)3.022克，0.03～2.0g PtO2·3H2O，0～50ml乙酸乙酯，0～10ml冰醋酸。电磁搅拌下，常压氢化1.5小时，硅藻土过滤，3×15ml乙酸乙酯清洗，除去溶剂得3.661克油状物，加入石油醚重结晶得3.02克针状晶体，产率88％～99％。mp95～96℃；EI-MS(m/e)358(M)；IR(cm-1)3005，2960，2816，2837，1606，1589，1516，1258，1237，1154，1137，1025，807，7671H NMR(600MHz，CDCl3)δppm0.825(6H，d，J＝6.6Hz)，1.774(2H，m，)，2.293和2.316(2H，dd，J1＝9.6Hz，J2＝13.8Hz)，2.743和2.765(2H，dd，J1＝4.8Hz，J2＝13.2Hz -COCH3)，3.849(6H，s，)3.855(6H，s，)；6.652(2H，d，J＝18Hz)，6.703和6.690(2H，dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.1Hz)；6.791和6.778(2H，d，J＝7.8Hz，)；13C NMR(600MHz，CDCl3)16.219，38.861，39.193，55.818，55.932，111.140，112.373，120.970，134.498，147.135，148.792；元素分析(C22H30O4)计算值，C，73.71％，H，8.43％；实测值，C，73.76％，H，8.35％。
实施例8NDGA(meso)-1，4-二(3，4-二羟基基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烷的合成
50ml蛋形瓶中，加入918mg原料((meso)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烷)，N2保护下，加入10～50ml 40％HBr酸，0～50ml冰醋酸，油浴加热回流10小时，TLC显示原料消失，室温搅拌过夜，加入大量水稀释，有浅灰色固体析出，抽滤，烘干得浅灰色粗品766mg，产率90％～99％。mp.179.7-183.3℃，10％～80％醋酸重结晶得无色针状晶体，mp.184-185℃；经HPLC测定纯度为99.7％，(HPLC，LC4000，WATERS，C18柱)；EI-MS(m/e)302(M)；IR(cm-1)3463，3300和3197(肩峰)，2963，2925，2867，1869，1611，1527，1517，1443，1394，1382，1292，1239，1194，960，938.1H NMR(600MHz，CD3COCD3)δppm0.812(6H，d，J＝13.2Hz，)，1.723(2H，m，)，2.176和2.198(2H，dd，J1＝13.2Hz，J2＝9Hz)，2.687和2.666(2H，dd，J1＝5.1Hz，J2＝12.9Hz)，3..124(4H，br，)；6.506和6.494(2H，dd，J1＝1.8Hz，J2＝7.8Hz)，6.680(2H，d，J＝1.8Hz，)；6.733和6.720(2H，d，J＝7.8Hz)；13C NMR(600MHz，CD3COCD3)16.517，39.239，40.158，115.756，116.850，121.068，134.246，143.748，145.614；元素分析(C18H22O4)计算值，C，71.50％，H，7.33％；实测值，C，71.15％，H7.28％。
权利要求
1.一种二苯基丁烷类木脂素化合物的高效立体选择性合成方法，包括，在适当条件下，芳基醛类化合物(1)转变成芳基硝基类化合物(2)；芳基硝基类化合物(2)转变成芳基丙酮类化合物(3)；芳基丙酮类化合物(3)转变成芳基频哪醇类化合物(4)；芳基频哪醇类化合物(4)转变成顺式二芳基丁烯类化合物(5a)或反式二芳基丁烯类化合物(5b)；反式二芳基丁烯类化合物(5b)转变成顺式二芳基丁烯类化合物(5a)；顺式丁烯类化合物(5a)或反式丁烯类化合物(5b)转变成芳基丁烷类化合物(6) 其中R1、R2、R3、R4、R，R1’、R2’、R3’、R4’或R5’各自独立的为甲氧基甲醚基，甲基、四氢吡喃基，乙酰氧基，OCH2CH2O，OH，H，苯甲酰基，甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯，苄基，OH，或H；R1R2、R2R3、R3R4、R4R5R1’R2’、R2’R3’、R3’R4’或R4’R5’各自独立的为-OCHO-。R6或R6’各自独立的为α-或β-甲基，乙基，丙基，-CH2OH，-CH2OCH2-，或CH2COOCH2-，R5R5’为0。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的芳基醛化合物(1)溶于苯、甲苯、四氢呋喃、或二氧六环的溶剂，与硝基化合物在4-N，N-二甲基吡啶、吡啶、正丁胺、三乙胺、乙二胺、二异丙胺的有机碱、和甲酸、冰醋酸、丙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸的有机酸的催化反应3～5小时，高收率合成芳基硝基化合物(2)，其中芳基醛化合物(1)与硝基化合物、有机碱、有机酸的摩尔比是1∶2～5∶0.01～0.50∶0～0.1，反应条件是回流分水，反应产物用重结晶分离纯化。重结晶溶剂可以是石油醚、戊烷、乙醚、异丙醚、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、或甲苯的单一溶剂或混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的硝基化合物(2)溶于苯、甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇或二氧六环的有机溶剂与铁粉、三氯化铁、蒸馏水、浓盐酸作用生成酮类化合物(3)，其中硝基化合物(2)与铁粉、三氯化铁、浓盐酸甲摩尔比是1∶2～5∶0.01～0.50∶0～0.1，反应条件是加热回流，所得芳基丙酮类化合物(3)，可经重结晶或减压蒸馏纯化。重结晶溶剂可以是石油醚、戊烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、丙酮、丁酮乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、或甲苯的单一溶剂或混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的芳基酮类化合物(3)四氢呋喃与四氯化钛、锌粉和作用生成频哪醇化合物(4)，其中一种酮类化合物(3)与四氯化钛、锌粉和四氢呋喃的芳基丙酮类化合物(3)与四氯化钛、锌粉的比例是1∶1.5～3∶3～6；加料顺序可先加入原料、四氯化钛，再加入锌粉；也可先加入锌粉，再滴加四氯化钛，反应条件为无水；反应所得频哪醇化合物(4)可经重结晶纯化；重结晶溶剂可以是石油醚、戊烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、或甲苯的单一溶剂或混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的频哪醇化合物(4)与原甲酸三乙酯、苯甲酸作用下加热反应生成顺式二芳基丁烯类化合物(5a)和反式二芳基丁烯类化合物(5b)；频哪醇化合物(4)与原甲酸三乙酯、苯甲酸或对甲苯磺酸的摩尔比是1∶1.5～5∶0.1～0.1.5，加热反应的温度范围为85℃～190℃，所得顺式二芳基丁烯类化合物(5a)和反式二芳基丁烯类化合物(5b)为晶体化合物，可通过戊烷、己烷、石油醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、或甲苯的单一溶剂或混合溶剂分步重结晶得纯品。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的反式二芳基丁烯类化合物(5b)溶于戊烷、石油醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚的溶剂中，在紫外光照射下转变成顺式的二芳基丁烯类化合物(5a)，经适当溶剂重结晶可立体专一性地得到顺式的二芳基丁烯类化合物(5a)；反式二芳基丁烯类化合物(5b)与在单质碘的比例为1％～20％(W/W)；紫外光光源为50～200W低压汞弧灯；照射时间为0.5～5小时；反应产物可用戊烷、己烷、石油醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、或甲苯的单一溶剂或混合溶剂分步重结晶得纯品。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的顺式二芳基烯烃化合物(5a)或反式二芳基烯烃化合物(5b)溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃的有机溶剂，加入适量的甲酸、乙酸、对甲苯磺酸的有机酸催化作催化剂，经二氧化铂常压催化氢化可立体选择性的顺式氢化得苏式或赤式的二芳基丁烷类化合物(6)，其中顺式二苯基丁烯(5a)或反式二芳基丁烯(5b)与二氧化铂的质量比为1％～100％；加入醋酸0.01～5％的催化以提高反应速度、反应的立体专一性和降低二氧化铂的用量，所得产物经戊烷、己烷、石油醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、或甲苯的单一溶剂或混合溶剂重结晶纯化得纯品。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的二芳基丁烷类化合物(6)经酸性条件如盐酸、氢溴酸、醋酸、对甲基苯磺酸、三溴化硼，和/或碱性条件如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钾去保护基可得含羟基的化合物。经适当溶剂重结晶可得纯品；反应条件为室温或加热回流，重结晶溶剂为水、10％～80％醋酸、醋酸、甲酸、10％～80％甲酸、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-水的单一溶剂。
9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是反应产物是1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-硝基-1-丙稀。
10.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是反应产物是1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-硝基-1-丙稀。
11.根据权利要求3所述的合成方法，其特征是反应产物是1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙酮。
12.根据权利要求3所述的合成方法，其特征是反应产物是1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1-丙酮。
13.一种如根据权利要求4所述的合成方法，其特征是反应产物是1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2，3-丁二醇。
14.根据权利要求4所述的合成方法，其特征是反应产物是1，4-二(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3-二甲基-2，3-丁二醇。
15.根据权利要求5和6所述的合成方法，其特征是反应产物是(Z)-1，4-二(3，4，-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯。
16.根据权利要求5和6所述的合成方法，其特征是反应产物是(Z)-1，4-二(3，4，-亚甲二氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯。
17.根据权利要求5和6所述的合成方法，其特征是反应产物是(E)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯。
18.根据权利要求5和6所述的合成方法，其特征是反应产物是(E)-1，4-二(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯。
19.根据权利要求7所述的合成方法，其特征是反应产物是(meso)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烷。
20.根据权利要求7所述的合成方法，其特征是反应产物是(meso)-1，4-二(3，4-亚甲二氧苯基)-2，3-二甲基-2-丁烷。
21.根据权利要求7所述的合成方法，其特征是反应产物是(meso)-1，4-二(3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烷。
22.根据权利要求8所述的合成方法，其特征是反应产物是(meso)-1，4-二(3，4，-二羟基基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烷。
全文摘要
本发明涉及一种的高效立体选择性合成二苯基丁烷类木脂素类化合物,见式其中R
文档编号C07C205/00GK1405142SQ02133700
公开日2003年3月26日 申请日期2002年9月4日 优先权日2002年9月4日
发明者卞修武, 周向东 申请人:中国人民解放军第三军医大学第一附属医院