专利名称：5－〔对－(2－吡啶胺磺酰基)苯〕偶氮水杨酸纯化工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体涉及5-[对-(2-吡啶胺磺酰基)苯]偶氮水杨酸的纯化工艺。
背景技术：
5-〔对-(2-吡啶胺磺酰基)苯〕偶氮水杨酸，通用名为柳氮磺吡啶(SASP)，具有下述式I结构 SASP主要用于治疗非特异性溃疡性结肠炎，本品对结缔组织有特别的亲和力，并以肠壁中释放磺胺吡啶和5-氨基水杨酸而起治疗作用，临床还用于治疗风湿性关节炎。该产品尽管是老产品，但市场需求仍很大，尤其是对其质量要求越来越高。
SAPA的合成通常是以吡啶为起始原料经胺化和缩合获得中间体SP(II)，然后通过重氮化及与α-羟基苯甲酸偶合，获得成品SASP(I)，反应式见下式
经过上述反应，在成品粗品中带有的杂质很多，已知结构的杂质有九个，包括 A、4，4’-[(4-羟基-1，3-亚苯基)二(二氮亚烯基)]二[N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺。
B、2-羟基-3，5-二[2-〔4-(吡啶-2-基磺酰胺基)苯基〕二氮烯基]苯甲酸。
C、2-羟基-5-[2-[4-(2氨基吡啶-1(2H)-基)苯基]二氮烯基]苯甲酸 D、4-[2-(2-羟基苯基)二氮烯基]-N-(吡啶-2基)苯磺酰胺
E、2-羟基-4’-(吡啶-2-基磺酰胺基)-5-[2-[4-(吡啶-2-基磺酰胺基)苯基]二氮烯基]二苯基-3-羧酸 F、2-羟基-3-[2-[4-(吡啶-2-基磺酰胺基)苯基]二氮烯基]苯甲酸 G、5-[2-[4’，5二(吡啶-2-基磺酰胺基)二苯基-2-基]二氮烯基]-2-羟基苯甲酸 H、水杨酸I、2-羟基-5-[2-(4-苯磺酰基)二氮烯基]苯甲酸 其中与成品性质最为相似的杂质为B、E、F，在精制过程中难以去除。
据文献报道及常规的精制方法是将SASP粗品用冰醋酸回流去除碱性杂质，离心分离后，再溶于碱溶液，脱色后盐析获得成品。该方法所用的酸、碱量大，收率低，设备腐蚀严重，三废难以处理，且成品质量难以达到欧洲药典的规定。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于改进现有的SASP精制方法，提供一种经济、简便，去除杂质更为有效显著的方法。
本发明公开的SASP纯化方法包括下列步骤(1)在SASP粗品中，加入2～6倍15～70％的DMF水溶液，加热搅拌，缓慢加入碱，至全部溶解；(2)在上述溶液中滴加酸，保持pH为1-3，温度60～95℃，充分酸析后离心过滤即得半精制品；(3)将上述半精制品在水溶液中加碱溶解，加热脱色，过滤，滤液用酸调节至pH1-3，过滤，干燥即得；(4)步骤(2)分离成品后的DMF溶液，经减压蒸馏处理后套用。
本发明所述碱和酸为常用的酸或碱如工业硝酸、盐酸和工业固体氢氧化钠或液体氢氧化钠。
本发明对SASP粗品精制方法进行了一系列的摸索(1)混酸酸洗回流提高酸的PH值，对去除杂质能起一定效果，但不理想，无法达到EP4版的质量要求。
(2)用纯溶剂溶解加水析出，冷却过滤精制，结果把杂质同时析出，去除杂质不明显；若趁热过滤收率低，同时回收溶剂量大，纯溶剂必须上塔蒸馏，能源消耗大，生产进度慢，收率偏低。
(3)混合溶剂回流洗涤只能去除较少杂质，主要是没有一个全溶过程，这种方法也不可取。
采用薄板层析方法检测，SASP的杂质斑点主要是在点样点上和主斑点下有两个明显的较大杂质斑点，用冰醋酸回流方法主要是去除点样点上的杂质斑点，即二氨基吡啶杂质(杂质编号C)。用成钠盐方法主要去除主斑点下的杂质斑点，即水杨酸杂质，效果比较好，而对冰醋酸洗涤的杂质斑点效果不显著。
用本发明DMF混合溶剂的方法，可同时去除上述二主要杂质，并能去除其他小量杂质。其主要原因是首先将粗品完全溶解，再根据产品的性质，将产物酸析出来，使包裹在粗品固体中的杂质充分分离。与原酸洗等方法相比效果明显。
采用本发明的精制方法，具有下述显著特点1、去除杂质明显，成品质量完全符合中国药典2000版、BP2000版、Ph.Eur.4版的要求，T度要求同时能满足各种要求，为今后药典升版打好扎实基础。从改进后生产的成品色谱分析图(图2)和原有成品的色谱分析图(图1)对比就可以看出9个杂质明显降低。
2、通过工艺改进精制收率提高15％。
3、用新工艺操作简便，易控制，对设备腐蚀性低，缩短了生产周期和降低了劳动强度，对劳动保护方面更具有合理性。
4、改进工艺中溶剂采用套用，同时处理出来杂质也可以以固体形态进行集中处理，三废明显减少。
图1原工艺生产获得SASP的HPLC图谱图2用本发明工艺生产获得SASP的HPLC图谱其中I、C、G、B、A为杂质峰。
具体实施例方式实施例1将SASP粗品30g与60g70％DMF溶液投入250ml反应瓶内，开启搅拌，加热，加入固体NaOH，于60℃调节pH至7.5～8.5，全溶后，保温，滴加HCL至pH2.0～2.5，过滤，滤饼用热水洗涤，抽干，得SASP-I，母液经减压蒸馏处理后DMF回收套用。将SASP-I投入20倍量的无离子水中，加NaOH，加热溶解，调节pH至7.5～8.5，全溶后加适量活性炭于70±2℃保温脱色，过滤，滤液用盐酸调节至pH2.0～2.5，过滤，滤饼用热水洗涤，烘干得SASP成品，精制收率80.33％，所得成品质量符合EP4。(见图谱2)
实施例2将SASP粗品30g与120g15％DMF溶液投入250ml反应瓶内，开启搅拌，加热，加入固体NaOH，与80℃调节pH至7.5～8.5，全溶后，保温，滴加HCL至pH2.0～2.5，过滤，滤饼用热水洗涤，抽干，得SASP-I，母液经减压蒸馏处理后DMF回收套用。将SASP-I投入20倍量的无离子水中，加NaOH，加热溶解，调节pH至7.5～8.5，全溶后加适量活性炭于70±2℃保温脱色，过滤，滤液用盐酸调节至pH2.0～2.5，过滤，滤饼用热水洗涤，烘干得SASP成品，精制收率81.66％，所得成品质量符合EP4。
实施例3将SASP粗品30g与150G45％DMF溶液投入250ml反应瓶内，开启搅拌，加热，加入固体NaOH，与60℃调节pH至7.5～8.5，全溶后，保温，滴加HCL至pH2.0～2.5，过滤，滤饼用热水洗涤，抽干，得SASP-I，母液经减压蒸馏处理后DMF回收套用。将SASP-I投入20倍量的无离子水中，加NaOH，加热溶解，调节pH至7.5～8.5，全溶后加适量活性炭于70±2℃保温脱色，过滤，滤液用盐酸调节至pH2.0～2.5，过滤，滤饼用热水洗涤，烘干得SASP成品，精制收率79.33％，所得成品质量符合EP4。
实施例4将SASP粗品30g与180g30％DMF溶液投入250ml反应瓶内，开启搅拌，加热，加入固体NaOH，与65℃调节pH至7.5～8.5，全溶后，保温，滴加HCL至pH2.0～2.5，过滤，滤饼用热水洗涤，抽干，得SASP-I，母液经减压蒸馏处理后DMF回收套用。将SASP-I投入20倍量的无离子水中，加NaOH，加热溶解，调节pH至7.5～8.5，全溶后加适量活性炭于70±2℃保温脱色，过滤，滤液用盐酸调节至pH2.0～2.5，过滤，滤饼用热水洗涤，烘干得SASP成品，精制收率80.33％，所得成品质量符合EP4。
权利要求
1.5-[对-(2-吡啶胺磺酰基)苯]偶氮水杨酸纯化工艺，其特征在于该方法包括下列步骤(1)在SASP粗品中，加入2～6倍15～70％的DMF水溶液，加热搅拌，缓慢加入碱，至全部溶解；(2)在上述溶液中滴加酸，保持pH为1-3，温度60～95℃，待充分酸析后离心过滤即得；(3)将上述半精制品在水溶液中加碱溶解，加热脱色，过滤，滤液用酸调节至pH1-3，过滤，干燥即得；(4)步骤(2)分离成品后的DMF溶液，经减压蒸馏处理后套用。
2.根据权利要求1所述的纯化工艺，其特征在于其中所述碱和酸分别选自工业硝酸、盐酸和工业级的固体氢氧化钠、液体氢氧化钠。
3.根据权利要求1所述的纯化工艺，其特征在于其中所述分离半精制品后的DMF溶液，经减压蒸馏处理后套用。
全文摘要
本发明涉及5－[对－(2－吡啶胺磺酰基)苯]偶氮水杨酸(SASP)的纯化工艺。该方法采用DMF混合溶液溶解粗品，酸析获得成品，操作简便，收率高，去除杂质效果显著，大大提高了SASP的质量。
文档编号C07D213/76GK1566097SQ03129670
公开日2005年1月19日 申请日期2003年7月1日 优先权日2003年7月1日
发明者陈国良, 杨立平, 章燕峰 申请人:上海三维制药有限公司