专利名称：系列肟菌酯类似物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一类杀菌剂及其制备方法，尤其涉及一系列肟菌酯类似物及其制备方法。
背景技术：
肟菌酯类广谱杀菌剂是从天然产物Strobilurins作为杀菌剂先导化合物成功地开发的一类新的含氟杀菌剂。其特点是高效、广谱、保护、治疗、铲除、渗透、内吸活性、耐雨水冲刷，持效期长等特性。对1，4-脱甲基化酶抑制剂、苯甲酰胺类、二羧酰胺类和苯并咪唑类产生抗性的菌株有效，与目前已有杀菌剂无交互抗性。对几乎所有真菌纲(子囊菌纲、担子菌纲、卵菌纲和半知菌类)病害如白粉病、锈病、颍枯病、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性。除对白粉病、叶斑病有特效外，对锈病、霜霉病、立枯病、苹果黑腥病有良好的活性。对作物安全，因其在土壤、水中可快速降解，故对环境安全。
已有的肟菌酯的制备是用苯环上的单一苄基溴与下列化合物(化合物IV或V或VI)进行反应
而本发明的制备方法是用二苄基溴分别与化合物IV或V或VI反应，得到的是一类新的类同肟菌酯的化合物。
发明内容
本发明的目的之一在于提供系列肟菌酯类似物。
本发明的目的之二在于提供该系列肟菌酯类似物的制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的.一种分子式为I的肟菌酯类似物， 其中R1和R2是 或 或 R1和R2中的R3、R4为C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4卤代链炔基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基、硝基、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2。
所述的肟菌酯类似物制备方法包括如下步骤(A)、二甲苯在酰化作用下，生成二甲基苯乙酮以二甲苯既为反应物又作为溶剂介质，酰基化试剂为乙酐或乙酰氯，催化剂为三氯化铝，反应温度为70-140℃，优选温度为120℃。
(B)、二甲苯酮酸的合成在水溶剂中，pH控制在8-13，优选的pH值为9，温度为-10-40℃优选温度为0-30℃，最优选的温度为0℃，先加高锰酸钾水溶液，再分批加高锰酸钾固体进行反应，邻甲基苯乙酮和高锰酸钾的摩尔比为1∶0.8-2.5，优选的摩尔比为1∶1.1。
(C)、二甲基苯酮酸酯的合成本合成所用的催化剂为酸性树脂和浓硫酸，催化剂的量为0.1-1％，甲醇与2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸的摩尔比为1-20∶1，反应温度为20-65℃。
(D)、化合物II的合成溴化反应采用溴直接溴化或用NBS(N-丁二酰亚胺)进行溴化，在光照下进行，反应溶剂为四氯化碳、二氯甲烷和三氯甲烷等。反应温度为10-70℃，优选温度为50℃。
(E)、化合物III的合成反应介质为乙醇、甲醇，pH值为8-13，优选的pH值为10。
碱性调节剂为吡啶、三乙胺、二乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾等。反应温度为10-80℃，优选温度为60℃。
F)、化合物I的合成化合物III与IV或V或VI反应得化合物I。
反应用碱为氢化钠、氢化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠等。反应温度为20-70℃，优选温度为60℃。反应介质为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃。碱与三氟甲基苯乙酮肟的摩尔比为0.8-2.5∶1，优选摩尔比为1.2∶1。三氟甲基苯乙酮肟与化合物III的摩尔比为0.8-1.5∶1，优选摩尔比为1∶1。
具体实施方式
下面通过具体的实施方式进一步说明本发明是如何实现的A、2，5-二甲基苯乙酮的合成在100ml的三颈瓶中加入50ml对二甲苯，20g(0.15mol)无水三氯化铝，自点液漏斗慢慢点加5g(0.06mol)乙酰氯，加完后，加热回流30分钟，直至不再有氯化氢气体逸出为止。将反应物冷至室温，在搅拌下倒入盛有盐酸和碎冰的烧杯中，分出有机相，水相用乙醚萃取二次，合并有机相，依次用饱和的碳酸钠溶液和水洗涤，蒸去溶剂，水蒸汽蒸馏，得2，5-二甲基苯乙酮的水溶液，用乙醚萃取，干燥，蒸出溶剂，得7.8g 2，5-二甲基苯乙酮，产率83％。
IR3060，2955，1742，1435，7401HNMR(CDCl3)δ＝2.39(s，3H)，2.51(s，3H)，2.58(s，3H)，7.1-7.5(m，3H).
B、2-(2’，5’-二甲基苯基)-2-羰基乙酸500ml圆底烧瓶中加入9g(0.06mol)2，5-二甲基苯乙酮、0.6g氢氧化钠、200ml水，在冰水浴和搅拌下，将15g高锰酸钾分批加入烧瓶中，反应体系中的颜色逐渐由紫红色—浅绿—墨绿—褐色，且瓶壁上附有固体物质。到最后一批高锰酸钾加入，反应体系中的颜色持续保持1小时不变，反应结束，滴加亚硫酸氢钠溶液使混合液的紫红色褪去，抽滤除去二氧化锰固体，水溶液用乙醚萃取除去未反应的原料。水相用浓盐酸酸化到pH＝4，有白色固体出现，用2×50ml乙醚萃取，白色固体溶于乙醚。水相再酸化到pH＝2，用3×50ml乙醚萃取，收集有机相用无水硫酸镁干燥，蒸去乙醚，得到5.9g黄色的2-(2’，5’-二甲基苯基)-2-羰基乙酸液体，产率55％。
IR(KBr)1749，1686cm-1.
1HNMR(CDCl3)δ＝2.38(s，3H)，2.55(s，3H)，7.1-7.9(m，3H)，9.4(s，1H).
C、2-(2’，5’-二甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯的合成在搅拌下，将1ml浓硫酸缓缓加入盛有5g(0.03mol)2-(2’，5’-二甲基苯基)-2-羰基乙酸、50ml甲醇的100ml圆底烧瓶中，外加分水器，TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)跟踪反应，加热回流约5小时后结束，反应液倒入100ml烧杯中，用饱和的碳酸氢钠溶液调pH值为中性，用3×25ml乙醚萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，蒸去乙醚后的残留液，经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶30)，得到2.8g黄色油状的2-(2’，5’-二甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯液体，产率52％。
IR(KBr)1749，1686，1455，1315，1287，1203，735cm-1.
1HNMR(CDCl3)δ＝2.36(s，3H)，2.58(s，3H)，3.95(s，3H)，7.1-7.6(m，3H).
D、2-(2’，5’-二甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成在100ml三颈瓶中加入2g(0.01mol)2-(2’，5’-二甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯、0.8g甲氧基胺盐酸盐和10m195％乙醇，加入1ml三乙胺调节pH为碱性，TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶9)跟踪反应，搅拌回流4小时之后倒入冰水中，用乙醚萃取(3×30ml)，有机相用50ml水洗一次，无水硫酸镁干燥2小时。蒸去乙醚，得到黄色的液体，用硅胶柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶9)纯化分离，得1.3g黄色2-(2’，5’-二甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟液体，产率57％。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.32(s，3H)，2.40(s，3H)，3.86(s，3H)，4.01(s，3H)，7.0-7.3(m，3H).
E、2-(2’，5’-二溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成1g(0.005mol)2-(2’，5’-二甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟溶于20ml四氯化碳置于100ml三颈瓶中，加入1.5g(0.012mol)NBS(N-溴丁二酰亚胺)和0.2gBPO(过氧化苯甲酰)，用250W汞灯照射。反应过程中用TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)跟踪反应进程，TLC显示原料点基本消失结束反应。对其溶液先用50ml水洗一次，饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液洗三次。有机相用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得到黄褐色产物。经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)纯化分离，得0.8g黄色2-(2’，5’-二溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟液体，产率47％。
1HNMR(CDCl3)δ＝3.81(s，3H)，4.05(s，3H)，4.31(s，2H)4.47(s，2H)，7.1-7.7(m，3H).
F、2’，5’-二[1”-{[(3”-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺]氧}-O-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟的合成将1g(0.04mol)NaH加入到50ml四氢呋喃中，在室温下，加入1.2g(0.006mol)间三氟甲基苯乙酮肟，加热搅拌1小时后，加入1g(0.003mol)2-(2’，5’-二溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟和20ml四氢呋喃，继续加热搅拌反应，用TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶9)跟踪反应历程，直到薄层色谱上原料点消失，停止反应，倒入冰水中，析出固体，过滤，分别用水和乙醚淋洗固体，收集固体用石油醚重结晶，得到0.8g 2’，5’-二[1”-{[(3”-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺]氧}-O-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟固体，产率49％。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.31(s，6H)，3.80(s，3H)，4.01(s，3H)，5.02(s，2H)，5.23(s，2H)，7.0-7.9(m，9H)。
实施例2实施例2重复进行实施例1方法的各步骤，但其中第F步骤中的间三氟甲基苯乙酮肟用苯酚或2-羟基-6-三氟甲基吡啶来代替，则代替后的生成物分别是2’，5’-二(苯氧)二甲苯基-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟和2’，5’-二(6”-三氟甲基-2”-吡啶氧)二甲苯基-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的范围，凡依本发明所做的均等变化与修饰，皆为本发明专利范围所涵盖。
权利要求
1.一种分子式为I的肟菌酯类似物， 其中R1和R2是 或 或 R1和R2中的R3、R4为C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4卤代链炔基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基、硝基、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2。
2.根据权利要求1所述的肟菌酯类似物，其特征在于所述R1和R2选用 或 中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的肟菌酯类似物，其制备方法包括如下步骤(A)、二甲苯在酰化作用下，生成二甲基苯乙酮。(B)、二甲基苯乙酮在碱性条件下，被高锰酸钾氧化得二甲基苯酮酸。(C)、二甲基苯酮酸在酸性催化剂作用酯化得二甲基苯酮酸酯。(D)、二甲基苯酮酸酯溴化得化合物II (E)、化合物II在碱性条件下，与甲氧基胺盐酸盐反应得化合物III (F)、化合物III与IV或V或VI反应得化合物I。
4.根据权利要求1所述的一种肟菌酯类似物的制备方法，其特征在于所述(A)步骤中的酰基化试剂为乙酐或乙酰氯中的一种，催化剂为三氯化铝。
5.根据权利要求1所述的一种肟菌酯类似物的制备方法，其特征在于所述(B)步骤中的溶剂为水和有机溶剂的混合溶剂，温度为0-30℃，先加高锰酸钾水溶液，再加高锰酸钾固体进行反应。
6.根据权利要求3所述的一种肟菌酯类似物的制备方法，其特征在于所述(B)步骤中的有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯或苯中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种肟菌酯类似物的制备方法，其特征在于反应(C)用甲醇分水醇解。
8.根据权利要求1所述的一种肟菌酯类似物的制备方法，其特征在于反应(D)用溴直接溴化或用N-溴丁二酰亚胺进行溴化，在光照下进行，反应温度为10-70℃。
9.根据权利要求1所述的一种肟菌酯类似物的制备方法，其特征在于反应(E)的碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
10.根据权利要求1所述的一种肟菌酯类似物的制备方法，其特征在于所述(F)步骤中的碱为氢化钠、氢化钙、氢氧化钠、氢氧化钾或氨基钠中的一种，反应温度为20-70℃，碱与三氟甲基苯乙酮肟的摩尔比为O.8-2.5∶1，三氟甲基苯乙酮肟与化合物III的摩尔比为0.8-1.5∶1。
全文摘要
本发明公开了新颖通式(I)的肟菌酯类似物，其中R
文档编号C07C251/32GK1560026SQ20041001675
公开日2005年1月5日 申请日期2004年3月5日 优先权日2004年3月5日
发明者张荣华, 朱志良, 倪亚明 申请人:同济大学