一种合成肟菌酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机合成反应，具体设及到一种合成目亏菌醋的方法。 技术背景
[0002]目亏菌醋（Trifloxystrobin)类广谱杀菌剂是从天然产物Strobilurins作为杀菌 剂先导化合物成功地开发的一类新的含氣杀菌剂，其优点有很多方面。目亏菌醋因含有E型 的0 -甲氧基丙締酸甲醋的结构而具有杀菌效果，研究发现其作用机理是通过阻断真菌体 内的呼吸通道来完成的。对几乎所有真菌纲（子囊菌纲、担子菌纲、卵菌纲和半知菌类）病 害如白粉病、诱病、颖枯病、网斑病、霜毒病、稻攝病等均有良好的活性。具有高效、广谱、保 护、治疗、伊除、滲透、内吸、活性、耐雨水冲刷、持效期长等特性。对1,4-脱甲基化酶抑制 剂、苯甲酯胺类、二簇胺类和苯并咪挫类产生抗性的菌株有效，与目前已有的杀菌剂无交互 抗性。是一种呼吸链抑制剂，通过锁住细胞色素B和C之间的电子传递而阻止细胞S憐酸 腺巧（AT巧酶合成，从而抑制其线粒体呼吸而发挥抑菌作用。除对白粉病、叶斑病有特效 夕F，对诱病、霜毒病、立枯病、苹果黑腥病有良好的活性。对作物安全，而且其在±壤，水中 可快速降解，所W对环境安全。综合其优势，朽菌醋已被认为是第二代甲氧基丙締酸醋类杀 菌剂。 国内外关于目亏菌醋合成的文献报道很多，各有独自的优势，其主要有下列几条合成方 法： 合成方法一、化and等人申请了一篇专利，专利中W邻甲基苯乙酸甲醋为原料，使 用液漠漠化得到邻漠甲基苯乙酸甲醋，再让它与（幻-间=氣甲基苯乙酬朽反应得到 (幻-2- (a- (((a-甲基-3-S氣甲基苯基）亚胺）氧）-护甲苯基）-乙酸甲醋，接着再将 其氧化，之后与甲氧基胺盐酸盐反应，最后得到目标产物朽菌醋。
合成方法二、Ziegler等人W邻漠甲基苯棚酸为起始原料，将它跟（幻-间=氣甲基苯 乙酬朽进行反应，得到相应的取代产物后再和2-氯-2-甲氧基亚胺-乙酸甲醋反应，即可 得到朽菌醋。
合成方法S、Assercq等人W 二甲基节胺和草酸二甲醋作为起始原料，经过3步 反应得到（幻-2-氯甲基-a-甲氧亚胺基苯乙酸甲醋，运3步总收率可达55%，之后再与 (幻-间=氣甲基苯乙酬目亏反应得到最终产物。
对于上述反应，方法一设及到使用NBS在四氯化碳中进行漠化反应，而没有选择相对 便宜的氯化；方法二的最后一步使用到了昂贵的催化剂PcKP化3)4,成本较高，降低了工业 化生产的利润；方法=的第一步需要使用正下基裡，价格昂贵且危险性较大，不适合工业 化。
【发明内容】
[0003]本发明通过对传统工艺的分析，研究了W邻径甲基苯乙酸内醋为起始原料，与TBN 在碱性物质的作用下生成巧)-3-酬-4-(异亚硝基）异色满。然后对巧)-3-酬-4-(异亚 硝基）异色满的异亚硝基进行甲基化得到巧)-3-酬-4-(甲氧亚氨基）异色满。再用氯化 亚讽在甲醇的条件下使其开环，仅用一步就完成了面代和醋化运两个反应，生成巧)-2-氯 代甲基-a-甲氧亚胺基苯乙酸甲醋。最后在碱性条件下用巧)-2-氯代甲基-a-甲氧亚 胺基苯乙酸甲醋和巧)-间S氣甲基苯乙酬朽进行缩合得到朽菌醋。 运种朽菌醋具体合成工艺分为下列几个步骤： 步骤一：
邻径甲基苯乙酸内醋和亚硝基叔下醋在碱性的催化条件下反应再进行中和，制得 (幻-3-酬-4-(异亚硝基）异色满。 步骤二：
向干净的反应瓶中加入（幻-3-酬-4-(异亚硝基）异色满、有机溶剂W及固体碱，揽拌 片刻后出现大量淡黄色固体，然后和硫酸二甲醋的丙酬溶液反应得到（幻-3-酬-4-(甲氧 亚氨基）异色满。 步骤二：
向干净的反应瓶中加入（幻-3-酬-4-(甲氧亚氨基）异色满、甲醇，低溫滴加二氯亚 讽，然后室溫揽拌得到（幻-2-氯甲基-a-甲氧亚胺基苯乙酸甲醋。 步骤四：
向干净的反应瓶中加入间=氣甲基苯乙酬、盐酸径胺、有机溶剂，加入碱性催化剂， 调溶液的抑在8左右，揽拌回流后，倒入冰水中，用浓盐酸调成酸性得到（幻-间；氣甲基 苯乙酬月亏。 步骤五：
将固体碱氨氧化钟加入到有机溶剂DMF中，在室溫下揽拌均匀，加入（幻-间S氣甲基苯乙酬朽、（幻-2-氯甲基-C-甲氧亚胺基苯乙酸甲醋，揽拌反应得到（与 幻-2-[1' -(3' -S氣甲基苯基）-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-幾基乙酸甲醋-护甲酬月亏 白色固体。 将29. 4mg(0.525mmol)氨氧化钟加入到2血DMF中，在室溫下揽拌均匀，再在冰浴 下加入71mg(0.35mmol)(幻-间S氣甲基苯乙酬朽，揽拌10min后，加入101mg(0.42 mmol)(幻-2-氯甲基-a-甲氧亚胺基苯乙酸甲醋，室溫下揽拌反应，5h停止反应，倒入水 中，乙酸乙醋萃取，无水硫酸钢干燥，旋去乙酸乙醋，再经硅胶柱层析纯化，得到130mg(与 幻-2-[1' -(3' -S氣甲基苯基）-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-幾基乙酸甲醋-护甲酬月亏 白色固体，产率为91%。 进一步地，所述步骤一具体实施过程为：取一只干净的Schlenk瓶，先对其进行无水 无氧处理，再向其中加入邻径甲基苯乙酸内醋，TBN和无水甲醇，冰浴揽拌，接着滴加碱性溶 液，室溫揽拌。反应结束后，旋去甲醇，加水和乙酸乙醋再用稀盐酸将体系中和至抑约为7， 乙酸乙醋萃取=到四次，合并有机相，经过干燥、旋干，再经硅胶柱层析纯化，得到产品。 进一步地，所述步骤二具体实施过程为：向一只干净的圆底烧瓶中加入 巧)-3-酬-4-(异亚硝基）异色满，丙酬W及碳酸钟，片刻后出现大量淡黄色固体，室溫下再 揽拌0. 5~比，滴加硫酸二甲醋的丙酬溶液，室溫揽拌8~1化后停反应，旋去丙酬，加水和 乙酸乙醋，乙酸乙醋萃取=到四次，合并有机相，干燥，旋干，再经硅胶柱层析纯化，得到产 品。其中，有机溶剂可W用丙酬，固体碱可W使用碳酸钟。 进一步地，所述步骤二具体实施过程为：向圆底烧瓶中加入巧)-3-酬-4-(甲氧亚氨 基）异色满、甲醇，冰浴条件滴加二氯亚讽，然后室溫揽拌25~30h，加水泽灭反应，乙酸乙 醋萃取=到四次，合并有机相，干燥，旋干，再经硅胶柱层析纯化，得到产品。 进一步地，所述步骤四具体实施过程为：在=颈瓶中加入间=氣甲基苯乙酬、盐酸径 胺、有机溶剂，再加入固体碱，调溶液的抑在8左右，揽拌回流10~14h后，倒入冰水中，用 浓盐酸调抑值为2,此时溶液中有大量固体物出现，过滤，用蒸馈水洗固体至中性，抽干，得 淡±黄色固体产品。其中，有机溶剂可W使用乙醇，固体碱可W用氨氧化钢。 进一步地，所述步骤五具体实施过程为：将碱性物质加入到有机溶剂中，在室溫下 揽拌均匀，再在冰浴下加入（幻-间S氣甲基苯乙酬朽，揽拌10min后，加入（幻-2-氯甲 基-a-甲氧亚胺基苯乙酸甲醋，室溫下揽拌反应，5h停止反应，倒入水中，乙酸乙醋萃取， 无水硫酸钢干燥，旋去乙酸乙醋，再经硅胶柱层析纯化，得到（与幻-2-[r-(3'-=氣甲基 苯基）-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-幾基乙酸甲醋-护甲酬朽白色固体。 其中，所述（幻-2-氯甲基-a-甲氧亚胺基苯乙酸甲醋、（幻-间S氣甲基苯乙酬朽及 碱性物质的摩尔比为1:1. 1~2. 5:1. 0~3. 5 ;所述碱性物质为甲醇钢、氨氧化钢、氨氧化钟、 氨氧化裡及碳酸氨钢中的一种或几种的组合。所述有机溶剂可W为N，N-二甲基甲酯胺、 乙酸、乙醇、二氧六环、甲苯、间二甲苯，而更好的为N，N-二甲基甲酯胺；所述缩合反应的反 应溫度更好的为20°C~30°C。在运一步反应中，反应结束后，在反应液中加入水和有机 溶剂，萃取分液，将得到的有机相用水洗至中性，然后将有机相经浓缩、干燥得到目亏菌醋。其 中，加入的有机溶剂选自EA、石油酸、正己烧、DCM，而更好的为EA、正己烧。本发明中，全部 所述的原料均可通过商购和/或采取已知的手段来制备得到，没有加W特别说明时，均满 足标准化工产品要求。由于上述技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点： 本发明合成朽菌醋未使用氯化步骤，降低了对环境的污染，保护了生成技术人员的安 全。该路线缩短了传统工艺的的合成步骤，为将来的工业化生产节约了成本，有效提升了月亏 菌醋的市场竞争力。
【具体实施方式】
[0004] 实施例一、（幻-3-酬-4-(异亚硝基）异色满的制备 对一只50血Schlenk瓶进行无水无氧处理，再向其中加入1.48g(10mmol)邻径甲 基苯乙酸内醋，1.236g(12mmol)TBN和25血无水甲醇，冰浴揽拌10min,接着滴加甲 醇钢（0.756g，14mmol)的