甲醇巧血）溶液，室溫揽拌24h。反应结束后，旋去甲醇， 加水和乙酸乙醋各20mL,再用稀盐酸将体系中和至抑约为7,乙酸乙醋萃取S到四次，合 并有机相，干燥，旋干，再经硅胶柱层析纯化，得到1.15g产品，产率65%。（TBN亚硝基叔下 醋Vhnmr(600MHz,DMSO-成）：《=5. 44(S,2H), 7. 43-7. 51 (m, 3H), 8. 32 化 / =7.6Hz, 1H), 13. 2(S,1H)ppm。 实施例二、（幻-3-酬-4-(甲氧亚氨基）异色满的制备 向一只干净的50mL圆底烧瓶中加入708mg(4mmol)(幻-3-酬-4-(异亚硝基）异 色满，12血丙酬化及828mg化mmol)碳酸钟，片刻后出现大量淡黄色固体，室溫下再揽 拌0.5h，滴加756mg化mmol)硫酸二甲醋的丙酬（3血）溶液，室溫揽拌8h后停反 应，旋去丙酬，加水和乙酸乙醋，乙酸乙醋萃取=到四次，合并有机相，干燥，旋干，再经硅胶 柱层析纯化，得到412mg产品，产率54%。 古NMR(600MHz,DMSO-成）：《=4. 13(S,3H), 5. 47(S,2H), 7. 45-7. 47 (m, 2H)，7. 52-7. 55 (m, 1H)，8. 18 化 / = 7.8Hz, 1H)ppm。 实施例S、（幻-2-氯代甲基-a-甲氧亚胺基苯乙酸甲醋的制备 向25血圆底烧瓶中加入320mg(1.68mmol)(幻-3-酬-4-(甲氧亚氨基）异色满， 4mL甲醇，冰浴条件滴加二氯亚讽2.998g(25. 2mmol),之后室溫揽拌28h，加水泽灭反 应，乙酸乙醋萃取S到四次，合并有机相，干燥，旋干，再经硅胶柱层析纯化，得到296mg产 品，产率73〇/〇。 Ihnmr巧 00MHz,CDCI3):《=3.87 (S, 3H), 4.05 (S,甜)，4.43 (S, 2H), 7. 17 化 /= 7.4Hz, 1H), 7. 38-7.44 (m, 2H), 7. 51 化 /= 7. 5Hz, 1H)ppm。 实施例四、（幻-间S氣甲基苯乙酬目亏的合成 在250血S颈瓶中加入2.5g(12. 5mmol)间S氣甲基苯乙酬、1.25g(17. 5mmol) 盐酸径胺、50mL无水乙醇，加入氨氧化钢固体，调溶液的抑在8左右，揽拌回流12h后， 倒入冰水中，用浓盐酸调抑值为2,此时溶液中有大量固体物出现，过滤，用蒸馈水洗固体 至中性，抽干，得淡±黄色固体2. 13g，产率79%。 Ihnmr化 00MHz,CDCI3):《=1.64 (S, 1H), 2. 31 (S, 3H), 7. 52 扣 / = 7.8 Hz, 1H), 7.63 化 /= 7. 7Hz, 1H), 7.82 化 /= 7.8Hz, 1H), 7.90 (S, 1H)ppm。 实施例五、目亏菌醋的合成 将29. 4mg(0.525mmol)氨氧化钟加入到2mLDMF中，在室溫下揽拌均匀，再在冰浴 下加入71mg(0.35mmol)(幻-间S氣甲基苯乙酬朽，揽拌10min后，加入101mg(0.42 mmol)(幻-2-氯甲基-a-甲氧亚胺基苯乙酸甲醋，室溫下揽拌反应，5h停止反应，倒入水 中，乙酸乙醋萃取，无水硫酸钢干燥，旋去乙酸乙醋，再经硅胶柱层析纯化，得到130mg(与 幻-2-[1' -(3' -S氣甲基苯基）-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-幾基乙酸甲醋-护甲酬月亏 白色固体，产率为91%。 Ihnmr巧00 MHz, CDCI3):《=2. 22(S,3H), 3.82(S,甜)，4.03(S,甜)，5. 15(S,2H), 7.20化/=7.8Hz, 1H), 7.39-7. 51 (m, 4H), 7.59化/=7.8Hz, 1H), 7. 79 (d, /=8.4Hz, 1H), 7.87(S,1H) ppm。
【主权项】
1. 一种合成肟菌酯的方法，其特征在于，按照以下所述制备步骤： A、 邻羟甲基苯乙酸内酯和亚硝基叔丁酯在甲醇钠的催化下反应生成05)-3-酮-4-(亚 氨基）异色满； B、 将反应步骤A得到的化合物05)-3-酮-4-(亚氨基）异色满在碱性条件下和硫酸二 甲酯进行甲基化反应，反应制得化合物（E)-3-酮-4-(甲氧亚氨基）异色满； C、 将反应步骤B得到的化合物（E)-3-酮-4-(甲氧亚氨基）异色满在有机溶剂甲醇的 存在下与氯化亚砜反应，制得化合物（E)-2-氯代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯； D、 用间三氟甲基苯乙酮和盐酸羟胺在氢氧化钠的催化下，以无水乙醇做溶剂的条件下 反应制得化合物（Ε)-间三氟甲基苯乙酮肟； Ε、将反应步骤C合成的（Ε) -2-氯代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯和D得到的化合 物（Ε)-间三氟甲基苯乙酮肟在碱性物质和有机溶剂的存在下进行缩合反应，制得肟菌酯；2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤Α具体实施过程为：在反应 瓶中加入化合物邻羟甲基苯乙酸内酯和亚硝基叔丁酯，其摩尔比为2、无水甲醇，低 温搅拌10~30min，接着滴加甲醇钠的甲醇溶液，室温搅拌10~25h;反应结束后，旋去甲醇， 加水和乙酸乙酯，其体积比为1 :1~1:3,再用稀盐酸将体系中和至pH约为6. 5-7. 5,乙酸乙 酯萃取3~5次，对合并的有机相干燥、旋干，再经硅胶柱层析纯化，得到产品。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B具体实施过程为：将 所述化合物（E)-3-酮-4-(亚氨基）异色满与丙酮以及碳酸钾搅拌20~50min后出现大 量淡黄色固体，然后升温到20~50°C再搅拌0. 5 ~2h，滴加硫酸二甲酯的丙酮溶液，其中 (E)-3-酮-4-(亚氨基）异色满与丙酮硫酸二甲酯的摩尔比为1:1~1:2. 5，室温搅拌5~10h 后停反应，旋去丙酮，加水和乙酸乙酯，并用乙酸乙酯萃取三到四次，合并有机相干燥、旋 干，再经硅胶柱层析纯化。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C具体实施过程为：向圆 底烧瓶中加入05)-3-酮-4-(甲氧亚氨基）异色满、甲醇，然后在冰浴条件滴加二氯亚砜， 〇5)-3-酮-4-(甲氧亚氨基）异色满和二氯亚砜的摩尔比为1:1~1:2，，然后在10~60°(：的 条件下搅拌20~40h;反应结束后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三到四次，合并有机相干 燥、旋干，纯化得到产品。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤D具体实施过程为：将所述 化合物间三氟甲基苯乙酮和盐酸羟胺，其摩尔比为1:1~1:2 ;在无水乙醇做溶剂的条件下， 加入氢氧化钠固体，调溶液的pH在6~9,搅拌回流8~16h后，倒入冰水中，用浓盐酸调pH值 为1~4,此时溶液中有大量固体物出现，过滤并用蒸馏水洗固体至中性，抽干后得淡土黄色 固体。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤E具体实施过程为：将所述 化合物（E)-2-氯代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯和D得到的化合物（E)-间三氟甲基 苯乙酮肟及碱性物质，其摩尔比为1~1.5 : 1 :1.5~2.5;溶于有机溶剂中，搅拌均匀后，在 温度10~70 °C下进行缩合反应，反应3~8小时，反应结束后，反应液经结晶、过滤、干燥制 得肟菌酯，所述有机溶剂选自DMF、甲叔醚、甲醇、THF、甲苯。
【专利摘要】本发明公开了一种合成肟菌酯的方法，涉及到有机化学中肟菌酯的制备。以邻羟甲基苯乙酸内酯为原料和TBN、无水甲醇、甲醇钠反应得到(E)-3-酮-4-(异亚硝基)异色满；再用(E)-3-酮-4-(异亚硝基)异色满和丙酮、碳酸钾反应，待出现大量淡黄色固体后，滴加硫酸二甲酯的丙酮溶液得到(E)-3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满；得到的(E)-3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满用甲醇溶解，在低温条件下滴加二氯亚砜制备(E)-2-氯代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯；用间三氟甲基苯乙酮和盐酸羟胺、无水乙醇、氢氧化钠，得淡土黄色固体(E)-间三氟甲基苯乙酮肟；(E)-2-溴甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯和(E)-间三氟甲基苯乙酮肟在氢氧化钾的DMF溶液中反应得到肟菌酯白色固体。
【IPC分类】C07C249/12, C07C251/60
【公开号】CN105294490
【申请号】CN201510570919
【发明人】吕良忠, 金朝俊, 丁华平, 袁宇
【申请人】江苏长青农化股份有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年9月10日