专利名称：水溶性青蒿素衍生物、制法、药物组合物及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及萜类化合物的化学合成及其免疫抑制作用，具体涉及新的青蒿素类化合物及其制备方法和作为免疫抑制剂的药物组合物。
背景技术：
青蒿素是从中药青蒿(植物黄花蒿Artemisia annua L.)提取出的抗疟有效成分，一种罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯。它不但具有卓越的抗疟作用，还发现有免疫抑制作用。它的衍生物青蒿琥酯具有更强的免疫抑制作用，可治疗红斑狼疮和某些皮肤病，取得较好疗效[余其斌等，青蒿琥酯治疗红班狼疮56例，中华皮肤科杂志，1997，3951；陈华等，青蒿琥酯治疗湿疹-皮炎及光敏性皮肤病临床观察，蚌埠医学院院报，1991，16251]。但病人需要长期静脉注射，青蒿琥酯的钠盐水溶液要在临用前配制，使用十分不便。当前临床常用免疫抑制剂环孢素A价格昂贵，而且对肾、肝有毒性，导致有些病人不能坚持用药。因此，本发明者展开了寻找更高效、更安全的免疫抑制剂的研究。
青蒿素青蒿琥酯本发明者曾研究发现一类含有羧酸官能团的青蒿素衍生物具有较强的免疫抑制作用(中国发明专利，申请号200510023824.1)。但它们的水溶性小，可能生物利用度不理想。因而继续寻找更为理想的免疫抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一类水溶性青蒿素衍生物。
本发明的再一目的是提供该类衍生物的制备方法。
本发明的又一目的是提供该类衍生物的用途。
本发明的另一个目的是提供该类衍生物的药物组合物。
本发明提供如下式(1)所示化合物、其异构体及药用盐 式(1)中当n＝0时，X＝Y＝H，Z＝NH2当n＝1时，X＝OH，Y＝H，Z＝NH2，NHMe，NHEt，NHPr(n)，NHBu，NHCH2CH2OH， 当n＝1时，X＝OH，Y＝CH3，苯基等Z＝NH2，NHR(R＝C1-C4烷基)，NHCH2CH2OH，NR’2(R’＝C1-C4烷基，NH(CH2)2-3NMe2 式(1)所示化合物的异构体包括但不限于立体异构体和光学异构体。
式(1)所示化合物的药用盐包括但不限于与盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、草酸、酒石酸、枸橼酸等的加成盐。
本发明的式(1)化合物中较佳的为如下式(1)化合物，其中，n＝0，X＝Y＝H，Z＝NH2；
或n＝1；X＝OH；Y＝H；Z＝NHC4H9(t)， 本发明提供式(1)所示化合物、其异构体及药用盐。它们均以二氢青蒿素(2)为原料，在酸催化条件下与取代醇反应。如取代醇为卤代醇，则进而与胺类反应，生成目标化合物(1，n＝0)。如取代醇为二元醇，则先生成羟基青蒿素醚，然后将其转化为对甲苯磺酸酯，再与胺类反应，生成目标化合物(1，n＝0)。如取代醇为环氧丙醇，得到的青蒿环氧丙醚与胺类反应，生成目标化合物(1，n＝1)。如取代醇是丙烯醇，需要进一步氧化成青蒿环氧内醚；再与胺类反应，生成目标化合物(1，n＝1)。含有游离胺的目标化合物可在醇等有机溶剂中与无机酸或有机酸制成相应的盐。本发明方法所制得的式(1)化合物都可以用常规的技术进行精制。
一些具体制备方法可参照本发明者的专利(ZL 89 1 09562.4，ZL 93 1 12454.9)和已发表的论文J.Med.Chem.2000，43(8)1635-1640本发明进一步提供一种具有免疫抑制作用的药物组合物，所述药物组合物包含安全、有效剂量范围内的式(1)所示化合物或其药用盐和药学上可接受的载体。
“安全、有效剂量”指的是化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效剂量根据治疗对象的年龄、体重、治疗适应症、给药途径、疗程及任何相关的治疗等具体情况来确定。成人一般为10mg/天至800mg/天，分一次或多次给药。儿童酌减。
取代的氨基青蒿素醚(以重量百分比计) 1-55％赋形剂(以重量百分比计) 15-40％辅助剂(以重量百分比计) 20-65％本发明的组合物可用于口服、胃肠外、经鼻、经舌、经眼、经呼吸道或经直肠给药，尤其是片剂或肠溶丸、水针剂、舌下片剂、贴剂、栓剂、霜剂、油膏剂、皮肤用凝胶剂等。
“药学上可以接受的载体”指的是一种或多种相容性固体或液体填充剂或赋形剂，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯、微晶纤维等)，聚乙二醇、明胶，滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硫酸钙，植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)。还可以是乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，防腐剂，无热原水等。本发明的组合物对载体的选择取决于化合物的给药方式。
本发明者采用下列方法，对本发明的化合物进行了体外和体内的免疫抑制活性的筛选和研究。(参考书现代药理实验方法，张均田主编，北京医科大学/中国协和医科大学联合出版社，1998年出版)。
一.实验材料试验动物纯系Balb/c雄性小鼠，6-8周龄。
RPMI-1640培养液(Gibco，pH7.2)添加10％胎牛血清(FBS)，100`U/ml青霉素，100μg/ml链霉素，10mM HEPES，及50μM 2-ME。
刺激剂伴刀豆蛋白(ConA)，细菌脂多糖(LPS，来自Escherichia Coli055B5)，临用前以RPMI-1640培养液稀释至合适浓度。
二.实验方法[一]淋巴细胞毒性实验1.脊椎处死小鼠，无菌取其脾脏，磨碎制成单细胞悬液，用MTT溶解液(10％SDS，50％二甲基甲酰胺；pH7.2)去除红细胞后，用含10％FBS的RPMI-1640培养液将细胞浓度调成5×106/ml。
2.96孔培养板中加入80μl的细胞悬液，40μl的样品，40μl含10％FBS的培养液；对照加80μl培养液，总体积为160μl。并设空白对照。
3.放入37℃、5％CO2培养箱中培养48小时。在结束培养前6-7小时，每孔加5mg/mlMTT16μl。
4.结束培养时，每孔加80μl MTT溶解液(10％SDS，50％二甲基甲酰胺；pH7.2)，在培养箱中放置6-7小时后，用酶标仪于570nm处测定OD570值。
淋巴细胞增殖实验1.脱脊椎处死小鼠，无菌取脾脏制成单细胞悬液，用含10％FBS的RPMI-1640培养液将细胞浓度调成4×106/ml。
2.于96孔板中加入100μl的细胞悬液，50μl的样品溶液，50μl ConA或LPS溶液，对照孔加50μl含10％FBS的培养液。总体积为200μl。
3.于37℃、5％CO2培养箱中培养48小时。在结束培养前7-8小时，每孔加0.5μCi[3H]-胸腺嘧啶核苷(25μl/孔)。
4.结束培养，用细胞收集仪(HARVESTER96，TOMTEC)收集细胞于玻璃纤维膜上，加入闪烁液，用液体闪烁记数仪(MicroBeta Trilux，PerkinElmer)检测细胞DNA中[3H]-胸腺嘧啶核苷的掺入量，反映细胞增殖情况。
同种异体混合淋巴细胞增殖反应(MLR)1.脱脊椎处死C57BL/6和Balb/c小鼠，无菌取其脾脏，磨碎制成单细胞悬液，去除红细胞后，用含10％小牛血清的RPMI-1640培养液将细胞浓度调成6×106/ml。
2.C57BL/6脾细胞为反应细胞，Balb/c脾细胞(经钴60照射，3000rads)为刺激细胞，两种细胞等体积混合。
3.于96孔板中加入细胞混合液100μl，样品100μl，对照加100μl含10％血清的培养液。并做两种细胞的单独培养对照。
4.37℃，5％CO2培养箱中培养3，4，5天。在结束培养前1天，加入3H稀释液25μl(即，3.8×1010Bq的[3H]-胸腺嘧啶核苷)。
5.结束培养时，将培养板冻存于-20℃冰箱。
6.细胞收集仪(HARVESTER96，TOMTEC)收集细胞于玻璃纤维膜上，用液闪记数仪(MicroBeta Trilux，PerkinElmer)检测DNA对[3H]-胸腺嘧啶核苷的掺入量，反映细胞增殖情况。
迟发性超敏反应动物模型(DTH)1.Day0，Balb/c小鼠(雌性，6-8周龄)每组十只，每只后脚以20μl 0.5％DNFB致敏。次日加强。(DNFB溶于[丙酮∶橄榄油＝4∶1]油剂中)；2.Day(7-9)，鼠右耳内外两侧各10μl 0.4％DNFB进行攻击；3.攻击前1天腹腔灌胃一次，攻击前腹腔灌胃一次，24小时后，再给药一次；4.攻击后30-48小时，检测各指标。
牛II型胶原诱导的小鼠关节炎动物模型牛II型胶原(CII，Collagen Research Center，Tokyo，Japan)溶解于0.1N醋酸溶液，于4℃冰箱过夜。实验当天将含Mycobacterium tuberculosis strain H37Rv的CFA(Wako Pure Chemical industries Ltd.，Osaka，Japan)与CII等体积充分乳化均匀，于DBA/1小鼠尾部皮下注射乳化剂25μl(含CII 125μg)进行致敏，3周后以相同剂量的乳化剂于尾部进行再次免疫，此次佐剂采用IFA。在第二次免疫前一天开始给药(腹腔注射或灌胃)，连续给药2周到3个月。采用分级评分法。0无红肿；1趾关节稍肿；2趾关节和足跖肿胀；3踝关节以下的足爪肿胀；4包括踝关节在内的全部足爪肿胀。每只动物四肢评分的总和表示CIA的严重程度。
三.实验结果[一]淋巴细胞增殖和毒性实验免疫应答过程的效应表现主要是由以T细胞介导的细胞免疫反应和B细胞介导的体液免疫反应组成。在体外用T细胞丝裂原ConA和B细胞丝裂原LPS直接刺激细胞和细胞的活化分裂增殖来评价药物淋巴细胞增殖反应的抑制活性；首先在10μM，1μM，0.1μM三个浓度上进行了反复的筛选。其中具有明显免疫抑制活性的三个化合物是实施例1、实施例11、实施例14，它们在没有细胞毒性的浓度，对T细胞增殖(Con A)的抑制率分别可达65％，48％，52％；对B细胞增殖(LPS)的抑制率分别可达73％，99％，81％；实施例2、实施例3、实施例12在没有细胞毒性的浓度，对T细胞增殖(Con A)的抑制率分别可达48％、47％、47％、对B细胞增殖(LPS)的抑制率分别可达48％，51％，47％；实施例8、实施例16、实施例17、实施例18在没有细胞毒性的浓度，对T细胞增殖(ConA)的抑制率分别是13％、0％、6％、9％，对B细胞增殖(LPS)的抑制率分别可达42％，51％，24％、26％，结果显示这四个化合物对B细胞增殖的抑制活性较强，但在没有细胞毒性时对T细胞有很少或者没有抑制作用。综合以上结果，选出实施例1、实施例11、实施例14在体内和体外进一步检查其免疫抑制药理活性。
同种异体混合淋巴细胞增殖反应(MLR)异体抗原是输血、器官移植后引起机体排异反应的主要原因。应答淋巴细胞和异源性淋巴细胞共培养时，表达在异源性淋巴细胞上的异体抗原，主要是组织相容性抗原MHC-I、MHC-II分子，刺激应答T细胞引发免疫增殖反应。通过药物对MLR的作用来评价药物对更接近生理的免疫系统应答的药理作用。如图所示，实施例1、实施例11、实施例14显著的抑制了MLR中应答淋巴细胞的增殖，它们的EC50分别是3.48±0.72μM、0.59±0.066μM、0.67±0.012μM。
迟发性超敏反应动物模型(DTH)为了进一步检查实施例1、实施例11、实施例14在体内的免疫药理活性，选用经典的小鼠DTH反应模型.结果显示实施例1、实施例11、实施例14分别在口服50mg/kg、100mg/kg、50mg/kg能显著地抑制小鼠耳肿胀程度(P＜0.01)与对照组相比抑制率分别56.5％，为50.5％，52.2％，与环孢素A(CsA)5mg/kg的抑制率40.6％药理活性相当。
小鼠关节炎动物模型实施例1和实施例14在小鼠关节炎动物模型上进一步检查其免疫药理活性。结果显示实施例1和实施例14分别在口服1mg/kg、0.5mg/kg时能显著的抑制小鼠关节肿胀程度(P＜0.05)
图1是耳肿胀厚度差实施例1、实施例11、实施例14显著降低了DTH小鼠耳肿胀厚度图2是耳片重量差实施例1、实施例11、实施例14显著降低了DTH小鼠肿胀耳片重量图3是实施例1关节炎评分。
实施例11防治牛二型胶原诱导的小鼠关节炎，抑制发病关节肿胀图4是实施例14的关节炎评分。
实施例14防治牛二型胶原诱导的小鼠关节炎，抑制发病关节肿胀
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。(下列实施例中组合物以重量百分比计)在下列实施例中 青蒿素母核用Q代表 波纹线 代表β取代或/和α取代直线 代表β取代虚线 代表α取代实施例12’-氨基蒿乙醚(β型) 与马来酸成盐。白色结晶。熔点139-141℃。
元素分析(C21H33NO9)计算值C 56.87H 7.50N 3.16实测值C 56.84H 7.59N 3.10.
实施例2 3’-氨基-2’-羟基蒿丙醚(β型) 与马来酸成盐。白色结晶。熔点146-147℃。
元素分析(C22H35O10N)计算值C 55.80H 7.45N 2.96实测值C 55.92H 7.43N 2.94.
实施例3 3’-甲氨基-2’-羟基蒿丙醚(β型)
与马来酸成盐。白色结晶。熔点145-146℃。
元素分析(C23H37O10N)计算值C 56.66H 7.65N 2.87实测值C 56.67H 7.63N 2.89.
实施例43’-甲氨基-2’-羟基蒿丁醚(β型) 与马来酸成盐。白色无定型固体。
元素分析(C24H39O10N)计算值C 57.47H 7.84N 2.79实测值C 57.72H 7.66N 2.67.
实施例53’-氨基-2’-羟基蒿丁醚(β型) 与马来酸成盐。白色无定型固体。
元素分析(C23H37O10N)计算值C 56.66H 7.65N 2.87实测值C 56.64H 7.74N 2.71.
实施例6 3’-羟乙氨基-2’-羟基蒿丙醚(β型) 与马来酸成盐。白色无定型固体。
元素分析(C24H39O11N)计算值C 55.70H 7.59N 2.71实测值C 55.69H 7.89N 2.58.
实施例7 3’-苯基-3’-甲氨基-2’-羟基蒿丙醚(β型) 与马来酸成盐。白色无定型固体。
元素分析(C29H41O10N)计算值C 61.80H 7.33N 2.49实测值C 61.64H 7.41N 2.48.
实施例8 3’-苯基-3’-氨基-2’-羟基蒿丙醚(β型) 与马来酸成盐。白色无定型固体。
元素分析(C28H39O10N)计算值C 61.19H 7.15N 2.55实测值C 61.29H 7.23N 2.35.
实施例9 3’-羟乙氨基-2’-羟基蒿丙丁醚(β型) 与马来酸成盐。白色无定型固体。
元素分析(C25H41O11N)计算值C 56.49H 7.77N 2.63实测值C 56.21H 7.94N 2.95.
实施例10 3’-二甲氨基-2’-羟基蒿丁醚(β型) 与马来酸成盐。白色无定型固体。
元素分析(C25H41O10N)
计算值C 58.24H 8.02N 2.72实测值C 58.06H 7.99N 2.67.
实施例113’-四氢吡咯基-2’-羟基蒿丙醚(β型) 与马来酸成盐。白色结晶。熔点158-160℃。(J.Med.Chem.2000，43(8)1635-1640报道该化合物熔点为148-152℃)元素分析(C26H41O10N)计算值C 59.19H 7.83N 2.65实测值C 59.14H 7.86N 2.66.
实施例12 3’-哌啶基-2’-羟基蒿丙醚(β型) 与马来酸成盐。白色结晶。熔点157-159℃。
元素分析(C27H43O10N)计算值C 59.87H 8.00N 2.59实测值C 59.86H 8.02N 2.58.
实施例13 3’-甲氨基-2’-羟基蒿丁醚(α型) 与马来酸成盐。白色无定型固体。
元素分析(C24H39O10N)计算值C 57.47H 7.84N 2.79实测值C 57.62H 7.51N 2.61.
实施例14 3’-叔丁胺基-2’-羟基蒿丙醚(β型) 与马来酸成盐。白色结晶。熔点171-173℃。
元素分析(C26H43O10N)计算值C 58.96H 8.18N 2.64实测值C 58.92H 7.91N 2.59.
实施例15 3’-苯基-3’-四氢吡咯基-2’-羟基蒿丙醚(β型) 与马来酸成盐。白色无定型固体。
元素分析(C32H45O10N)计算值C 63.67H 7.51N 2.32实测值C 63.36H 7.09N 2.04.
实施例16 3’-苯基-3’-哌啶基-2’-羟基蒿丙醚(β型) 与马来酸成盐。白色结晶。熔点163-165℃。
元素分析(C33H47O10N)计算值C 64.16H 7.67N 2.27实测值C 64.43H 7.68N 2.18.
实施例17 3’-苯基-3’-二甲氨基-2’-羟基蒿丙醚(β型) 与马来酸成盐。白色结晶。熔点166-168℃。
元素分析(C30H43O10N)计算值C 62.38H 7.50N 2.42实测值C 62.05H 7.68N 2.41.
实施例18 3’-苯基-3’-二甲叔丁氨基-2’-羟基蒿丙醚(β型)
与马来酸成盐。白色结晶。熔点167-169℃。
元素分析(C32H47O10N)计算值C 63.45H 7.82N 2.31实测值C 63.70H 7.83N 2.22.
实施例19 2’-氨基蒿乙醚(β型)马来酸盐片剂处方如下2’-氨基蒿乙醚(β型)马来酸盐35％淀粉25％羟甲基纤维素钠 30％淀粉浆(10％)9％硬脂酸 1％将活性成分粉碎，100目过筛，与羟甲基纤维素钠、10％淀粉浆混合，制粒、干燥，加入干淀粉、润滑剂混匀，压片。
实施例20 3’-叔丁胺基-2’-羟基蒿丙醚(β型)马来酸盐片剂处方如下3’-叔丁胺基-2’-羟基蒿丙醚(β型)30％微晶纤维素 65％微粉化的聚乙二醇4000 5％将活性成分粉碎，过筛，与微晶纤维素、润滑剂混合均匀后直接压片。
实施例21 2’-氨基蒿乙醚(β型)柠檬酸盐肠衣片处方如下2’-氨基蒿乙醚(β型)柠檬酸盐35％淀粉20％干淀粉 35％
淀粉浆(10％) 8％滑石粉2％将活性成分及淀粉混合均匀，加10％淀粉浆制成软材，制粒，干燥，整粒，加入干淀粉、滑石粉混匀，压片，包肠溶衣。
实施例22 3’-四氢吡咯基-2’-羟基蒿丙醚(β型)草酸盐的硬胶囊处方如下3’-四氢吡咯基-2’-羟基蒿丙醚(β型)草酸盐50％微晶纤维素 30％聚乙二醇1500 20％把活性成分及辅料充分混合均匀，装入空胶囊中。
实施例23 3’-四氢吡咯基-2’-羟基蒿丙醚(β型)凝胶剂处方如下3’-四氢吡咯基-2’-羟基蒿丙醚(β型) 35％聚乙二醇65％将聚乙二醇300和聚乙二醇1500(1∶1)搅拌加热，熔合后，加入研磨过筛的活性成分，充分搅拌成凝胶。
实施例24 2’-氨基蒿乙醚(β型)马来酸盐水针剂将活性成分用注射用水溶解，过滤，灌封，灭菌。
权利要求
1.一类具有如下结构式的水溶性青蒿素衍生物、立体异构体和光学异构体及药学上可接受的盐 其中当n＝0时，X＝Y＝H，Z＝NH2当n＝1时，X＝OH，Y＝H，Z＝NH2，NHMe，NHEt，NHPr(n)，NHBu，NHCH2CH2OH， 当n＝1时，X＝OH，Y＝CH3，苯基，Z＝NH2，NHR(R＝C1-C4烷基)，NHCH2CH2OH，NR’2(R’＝C1-C4烷基)，NH(CH2)2-3NMe2，
2.根据权利要求1所述的水溶性青蒿素衍生物，其特征在于当n＝0时，X＝Y＝H，Z＝NH2即2’-氨基蒿乙醚(β型)及其可供药用的酸加成盐。
3.根据权利要求1所述的水溶性青蒿素衍生素物，其特征在于当n＝1时，X＝OH，Y＝H，Z＝NH2，NHMe，NHEt，NHPr(n)，NHBu，NHCH2CH2OH， 特别是3’-叔丁胺基-2’-羟基蒿丙醚(β型)及其可供药用的酸加成盐和3’-四氢吡咯基-2’-羟基蒿丙醚(β型)及其可供药用的酸加成盐。
4.根据权利要求1所述的水溶性青蒿素衍生物，其特征在于当n＝1时，X＝OH，Y＝CH3，苯基，Z＝NH2，NHR(R＝C1-C4烷基)，NHCH2CH2OH，NR’2(R’＝C1-C4烷基)，NH(CH2)2-3NMe2，
5.如权利要求1所述的水溶性青蒿素衍生物的制备方法，包括如下步骤a.二氢青蒿素为原料在酸性条件下与取代醇为卤代醇反应，所得化合物与胺类化合物反应生成目标化合物(1，n＝0)；b.二氢青蒿素为原料在酸性条件下与取代醇为二元醇反应，则先生成羟基青蒿素醚，然后再转化为对甲苯磺酸酯，最后与胺类反应生成目标化合物(1，n＝0)；c.二氢青蒿素为原料在酸性条件下与取代醇为环氧丙醇反应时，得到的青蒿素与胺类反应，生成目标化合物(1，n＝1)；d.二氢青蒿素为原料在酸性条件下与取代醇为丙烯醇反应时，先将其氧化成青蒿素环氧丙醚，然后与胺类反应生成目标化合物(1，n＝1)。
6.如权利要求1所述的水溶性青蒿素衍生物的组合物，其特征在于由如下成份组成(按重量百分比计)取代的氨基青蒿素醚1-55％赋形剂15-40％辅助剂20-65％。
7.根据权利要求6所述的水溶性青蒿素衍生物的组合物，其特征在于药学上可接受的赋形剂为糖(葡萄糖、蔗糖、乳糖)，淀粉(玉米淀粉、马铃薯淀粉)，纤维素及其衍生物(羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯、微晶纤维)，聚乙二醇、明胶，滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硫酸钙，植物油(豆油、芝麻油、花生油、橄榄油)；还可以是乳化剂(吐温)、润湿剂(十二烷基硫酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，防腐剂，无热原水。
8.如权利要求1所述的水溶性青蒿素衍生物的用途，在制备预防、治疗因人体免疫功能亢进引起的疾病，包括红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化症等自身免疫性疾病的药物中应用。
9.根据权利要求11所述的水溶性青蒿素衍生物的用途，其特征在于在制备细胞器官移植后抗排斥反应的免疫抑制药物中应用。
全文摘要
本发明公开了一类水溶性青蒿素衍生物、制备方法、药物组合物及它的用途。该类衍生物的结构如右式，经药理试验证明该类化合物及药物组合物具有明显的免疫抑制活性作用，可开发成为治疗人体免疫功能亢进引起的疾病(红斑狼疮、类风湿关节炎，多发性硬化症等自身免疫性疾病)，以及细胞器官移植后抗移植物排斥反应的新型免疫抑制药物。
文档编号C07D311/00GK1900081SQ20051002805
公开日2007年1月24日 申请日期2005年7月22日 优先权日2005年7月22日
发明者李英, 左建平, 杨忠顺, 周文亮, 隋毅, 王峻霞, 张瑜, 周宇, 吴锦明 申请人:中国科学院上海药物研究所