专利名称：视黄醛的制备方法以及用于制备视黄醛的中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种视黄醛的制备方法，视黄醛是制备在药物、饲料添加剂和食品添加剂领域非常重要的类胡萝卜素的基础原料，本发明还涉及用于制备视黄醛的中间体。
视黄醛是制备类胡萝卜素，例如β-胡萝卜素的基础原料。已知一种制备视黄醛的方法，其中视黄醛通过氧化视黄醇来制备(例如，J.Chem.Soc.411(1944)，JP-63-233943A，Helv.Chim.Acta 40，265(1957和JP-103095B)。但是，该方法存在一个问题，即要求处理对热、光和氧气都非常敏感的视黄醇。除上述方法之外，还已知以下方法，在C13化合物β-芷香酮的侧链上进行，增加碳原子数的反应的方法(例如Bull.Soc.Chim.Fr.132，696(1995))，以及在C10化合物柠檬醛的侧链上进行增加碳原子数的反应的方法(Chem.Lett.1201(1975))。但是这些方法所需要的原料β-芷香酮和柠檬醛在市场上是非常昂贵的，且需要多个步骤来制备。因此，这些方法在工业生产上常常不令人满意。
本发明的一个目的是提供一种以相对不昂贵的原料，通过易处理的中间体-而不是不稳定的视黄醇-来制备视黄醛的方法。
本发明的另一目的是提供一类式(I)和式(II)所示的新颖的中间体化合物，同时提供从二醇衍生物(3)制备所述中间体的方法。
如
图1所示，所述二醇衍生物(3)可通过用碱处理砜(8)而合成；所述砜(8)可通过环砜衍生物(6)与烯丙基卤化物衍生物(7)偶合而得到；以及所述环砜衍生物(6)和所述烯丙基卤化物衍生物(7)可通过相对不昂贵的C10化合物-里哪醇或香叶醇衍生而得。
图表1在Chem.Lett.479(1975)、JP11-130709A、JP11-130730A、JP11-222479A、JP11-236356A和JP-236357A中，阐述了在图表1中所示的二醇衍生物(3)的制备方法。
本发明提供了1.式(1)所示的羟基醛衍生物
其中，波浪线
表示单键，且具有与所述单键相连的双键的化合物代表E或Z异构体或其混合物。
2.制备上述式(1)所示的羟基醛衍生物的方法，其包括氧化式(3)所示的二醇衍生物
其中，波浪线
表示单键，且具有与所述单键相连的双键的化合物代表E或Z异构体或其混合物。
3.制备式(4)所示视黄醛的方法
其中，波浪线
表示单键，且具有与所述单键相连的双键的化合物代表E或Z异构体或其混合物，该方法包括将上述式(1)的羟基醛衍生物进行脱水反应，4.式(2)所示的甲氧基醇衍生物
其中，波浪线
表示单键，且具有与所述单键相连的双键的化合物代表E或Z异构体或其混合物。
5.制备上述式(2)所示的甲氧基醇衍生物的方法，该方法包括将上述式(3)的二醇衍生物选择性地甲基化。
6.制备式(5)所示的甲氧基醛衍生物的方法，
其中，波浪线
表示单键，且具有与所述单键相连的双键的化合物代表E或Z异构体或其混合物，该方法包括将上述式(2)所述的甲氧基醇衍生物氧化，以及7.上述第6项的方法，其进一步包括消除甲氧基醛衍生物(5)的甲氧基的步骤，以制备上述式(4)所示的视黄醛的方法。
在本发明中，式(1)～(8)中的波浪线
表示单键，且具有与所述单键相连的双键的化合物代表E或Z异构体或其混合物。例如，式(1)所示的羟基醛衍生物或式(2)所示的甲氧基醇衍生物可以表示所有可能的异构体中的某个单一几何异构体或其任选的混合物，其中这些异构体来自于每个与波浪线相连的双键的几何异构现象。
羟基醛衍生物(1)可通过这样一种方法制备，该方法包括氧化上述二醇衍生物(3)。以同样的方式，式(5)所示的甲氧基醛衍生物也可通过这样一种方法得到，该方法包括氧化式(2)所示的甲氧基醇衍生物，以下阐述这两个方法。
式(3)所示的二醇衍生物或式(2)所示的甲氧基醇衍生物的氧化反应通常在氧化剂的作用下进行。
可用的氧化剂的例子包括金属例如铬和锰的盐或氧化物，或硒的金属氧化物。其具体的例子包括氯铬酸吡啶翁、重铬酸吡啶翁、二氧化锰和二氧化硒。每摩尔二醇衍生物(3)或式(2)所示的甲氧基醇衍生物，氧化剂的用量通常分别为约1-10摩尔，优选1-3摩尔。
在上述反应中，通常使用有机溶剂，这样的溶剂的例子包括烃溶剂，诸如正己烷、环己烷、正戊烷、正庚烷、甲苯或二甲苯，卤代溶剂，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、单氯代苯或邻二氯代苯，非质子传递溶剂，诸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、N.N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺，以及醚容剂，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃或苯甲醚。
氧化反应通常在0℃至所用溶剂的沸点之间的范围内进行。
在反应后，通过一般的后处理方法，例如过滤、萃取、蒸发等，可得到羟基醛衍生物(1)或甲氧基醛衍生物(5)，且必要时可进一步纯化，例如通过硅胶色谱法。
羟基醛衍生物(1)衍生为视黄醛(4)的方法包括在酸催化剂的存在下，将羟基醛衍生物(1)进行脱水。
酸催化剂的例子包括三苯基膦氢溴化物、盐酸吡啶、氢溴酸吡啶、盐酸苯胺、氢溴酸苯胺、盐酸二甲基吡啶、氢溴酸二甲基吡啶、盐酸甲基吡啶、氢溴酸甲基吡啶、2-吡啶乙磺酸、4-吡啶乙磺酸、亚硫酰氯-吡啶和对甲苯磺酸-吡啶。
每摩尔羟基醛衍生物(1)中，酸催化剂的用量优选为0.05-2摩尔。
在上述反应中，通常使用有机溶剂，这样的溶剂的例子包括烃溶剂，诸如正己烷、环己烷、正戊烷、正庚烷、甲苯或二甲苯，醚溶剂，诸如1，4-二噁烷、四氢呋喃或苯甲醚，卤代溶剂，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、单氯代苯或邻二氯代苯，以及非质子传递溶剂，诸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、N.N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺。
脱水反应通常在-10℃至所用溶剂沸点之间的范围内进行，优选0℃-100℃。反应结束后，通过一般的后处理方法，例如萃取、蒸馏等，得到所需产物，必要时可进一步纯化，例如通过硅胶色谱法。
以下将阐述甲氧基醇衍生物(2)的制备方法，以及从式(2)所示的甲氧基醇衍生物，经式(5)所示的甲氧基醛衍生物，制备式(4)所示的视黄醛的方法。
本发明中所用的甲氧基醇衍生物(2)可通过包括在酸催化剂的存在下，二醇衍生物(3)与甲醇进行反应的方法来制备，其中式(3)二醇衍生物的仲醇羟基被选择性地甲基化。
酸催化剂的例子包括Lewis酸、布朗斯台德酸、杂多酸、酸性离子交换树脂和酰基氯。更具体地，Lewis酸包括氯化锡(II)、氯化锡(IV)、氯化锌、氯化铁(III)、三氟化硼醚配合物和稀土金属triflate。布朗斯台德酸的例子包括氢溴酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、三苯基膦氢溴酸和盐酸吡啶。酸性离子交换树脂的例子包括末端带有磺酸基团的强酸型离子交换树脂。
以每摩尔二醇衍生物(3)计，酸催化剂的用量优选为0.01-1摩尔。
反应通常在-78℃至所用溶剂沸点之间的范围内进行，且优选-10℃至50℃。
反应结束后，通过一般的后处理方法，例如萃取等，得到甲氧基醇衍生物(2)，必要时可进一步纯化，例如通过硅胶色谱法。
式(2)所示的甲氧基醇衍生物通过上述步骤，可进一步氧化为相应的式(5)所示的甲氧基醛衍生物。
以下将描述从甲氧基醛衍生物(5)制备式(4)所示的视黄醛的方法。甲氧基醛衍生物(5)经消去反应制成视黄醛(5)。所述消去反应通常以包括式(5)甲氧基醛衍生物与碱接触的方法进行。反应也可通过Mukaiyama等的方法进行，该方法中以DBU(1，8-二氮杂[5，4，0]十一碳-7-烯)用作碱(Chem.Lett.1201(1975))。碱包括二环叔胺，诸如DBU或DBN，其为优选使用。以每摩尔式(5)的甲氧基醛衍生物计，胺的量通常为约0.1-5摩尔。可使用催化量的胺，优选在碱金属碳酸盐共存下使用，每摩尔式(5)的甲氧基醛衍生物中，碱金属碳酸盐的用量为1摩尔或更多。碱金属碳酸盐的例子包括碳酸钾和碳酸钠。
在以上反应中，通常使用有机溶剂。溶剂的例子包括醚溶剂，诸如1，4二噁烷、四氢呋喃或苯甲醚，烃溶剂，诸如正己烷、环己烷、正戊烷、正庚烷、甲苯或二甲苯，卤代溶剂，诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、单氯代苯或邻二氯代苯，以及非质子传递溶剂，诸如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N.N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺。
反应通常在-30℃-所用溶剂沸点之间的范围内进行，并优选20℃-100℃。
因此，式(4)所示的视黄醛可通过酸催化剂下，羟基醛衍生物(1)的脱水反应，或以碱来进行的甲氧基醛衍生物(5)的消去反应来得到，随后再进行常用的后处理。
根据本发明的方法，视黄醛可以二醇衍生物(3)为原料来制备，该原料可通过环砜衍生物(6)与烯丙基卤化物衍生物(7)偶合制成的砜(8)来合成，(6)和(7)均可衍生自相对不昂贵的C10化合物，诸如里哪醇和香叶醇，而无需使用对热、光和氧气都敏感的视黄醇。
实施例本发明可通过实施例更详细地加以解释，但实施例不能解释为限制本发明。以下实施例中的化合物(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化学式将如下所示。
实施例1将1.22g(4mmol)1，5-二羟基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-2，6，8-壬三烯(I)溶于30ml二氯甲烷中，随后加入3.48g(40mmol)二氧化锰，并将混合物在环境温度下搅拌24小时。所得混合物以乙醚稀释后，经无水硫酸镁干燥并过滤，蒸去乙醚，得到E和Z异构体混合的5-羟基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-壬-2，6，8-三烯醛(II)，收率90％。异构体(1)1H-NMRδ(CDCl3)1.00(6H，s)，1.40-1.50(2H，br)，1.50-1.75(2H，br)，1.68(3H，s)，1.88(3H，s)，1.95-2.10(2H，br)，2.24(3H，s)，2.30-2.60(2H，m)，4.70-4.90(1H，m)，5.41(1H，d，J＝8Hz)，5.90-6.10(2H，m)，6.16(1H，d，J＝16Hz)，10.00(1H，d，J＝8Hz)。异构体(2)1H-NMRδ(CDCl3)1.00(6H，s)，1.40-1.50(2H，br)，1.50-1.75(2H，br)，1.68(3H，s)，1.90(3H，s)，1.95-2.10(2H，br)，2.22(3H，s)，2.30-2.60(2H，m)，4.70-4.90(1H，m)，5.31(1H，d，J＝9Hz)，5.99(1H，d，J＝16Hz)，6.22(1H，d，J＝16Hz)，6.37(1H，d，J＝16Hz)，9.98(1H，d，J＝8Hz)。实施例2将605mg(2mmol)5-羟基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-壬-2，6，8-三烯醛(II)溶于20ml甲苯中，随后加入57.8mg(0.5mmol)盐酸吡啶和39.5mg(0.5mmol)吡啶，并将混合物在70℃下搅拌2小时。在混合物冷却至环境温度后，向混合物中加入水。得到的混合物以乙醚萃取后，经无水硫酸镁干燥，随后蒸去溶剂，得到粗视黄醛。所得粗产物经中性氧化铝柱色谱纯化后，得到E和Z异构体混合的视黄醛(III)，收率46％。实施例3将605mg(2mmol)5-羟基-3，7-二甲基-9-(2，6，6三甲基环己烯-1-基)-壬-2，6，8-三烯醛(II)溶于6ml四氢呋喃中，随后加入23.1mg(0.2mmol)盐酸吡啶，并将混合物在回流下加热1小时。在混合物冷却至环境温度后，向混合物中加入水。得到的混合物以乙醚萃取后，经无水硫酸镁干燥，随后蒸去溶剂，得到粗视黄醛。所得粗产物经中性氧化铝柱色谱纯化后，得到E和Z异构体混合的视黄醛(III)，收率48％。实施例4将1.52g(5mmol)1，5-二羟基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-2，6，8-壬三烯(I)溶于20ml甲醇中，并将混合物冷却至0℃。随后向混合物中加入47.6mg(0.25mmol)对甲基苯磺酸水合物。混合物在0℃下搅拌3小时后，向混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液，并将得到的混合物以乙醚萃取后，再用饱和盐水洗涤。得到的产物经无水硫酸镁干燥后，蒸去乙醚，得到E和Z异构体混合的1-烃基-5-甲氧基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-2，6，8-壬三烯(IV)，收率85％。1H-NMRδ(CDCl3)1.01(6H，s)，1.45-1.48(2H，br)，1.60-1.72(2H，br)，1.69(3H，s)，1.72(3H，s)1.84(3H，s)，1.98-2.05(2H，br)，2.05-2.44(2H，m)，3.25(3H，m)，4.12-4.21(3H，m)，5.13-5.26(1H，m)，5.44-5.49(1H，m)，6.05-6.67(2H，m)。实施例5将1.34g(4.2mmol)1-羟基-5-甲氧基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-2，6，8-壬三烯(IV)溶于40ml二氯甲烷中，随后加入3.66g(42mmol)二氧化锰，并将混合物在环境温度下搅拌24小时。得到的混合物以乙醚稀释后，经无水硫酸镁干燥并过滤，蒸去乙醚，得到E和Z异构体混合的5-甲氧基3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-壬-2，6，8-三烯醛(V)，收率91％。1H-NMRδ(CDCl3)1.00(6H，s)，1.41-1.50(2H，br)，1.50-1.75(2H，br)，1.69(3H，s)，1.86(3Hx72/100，s)，1.93(3Hx28/100，s)，1.95-2.10(2H，br)，2.18(3Hx28/100，s)，2.21(3Hx72/100，s)，2.31-2.56(2H，m)，3.24(3Hx28/100，s)，3.26(3Hx72/100，s)，4.23-4.35(1H，m)，5.12-5.30(1H，m)，5.92-6.40(3H，m)，9.99(1Hx28/100，d，J＝7Hz)，10.02(1Hx72/100，d，J＝7Hz)。实施例6将633mg(2mmol)5-甲氧基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-壬-2，6，8-三烯醛(V)溶于6ml四氢呋喃中，随后加入152mg(1mmol)1，8-二氮杂[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)，并将混合物在回流下加热6小时。反应完之后，蒸去溶剂，得到粗产物。所得粗产物经中性氧化铝柱色谱纯化后，得到E和Z异构体混合的视黄醛(III)，收率55％。
权利要求
1.式(1)所示的羟基醛衍生物
其中，波浪线
表示单键，且具有与所述单键相连的双键的化合物代表E或Z异构体或其混合物。
2.制备权利要求1所述的式(1)所示的羟基醛衍生物的方法，其包括氧化式(3)所示的二醇衍生物
其中，波浪线
表示单键，且具有与所述单键相连的双键的化合物代表E或Z异构体或其混合物。
3.制备式(4)所示的视黄醛的方法
其中，波浪线
表示单键，且具有与所述单键相连的双键的化合物代表E或Z异构体或其混合物，该方法包括将上述式(1)所示的羟基醛衍生物进行脱水反应，
4.权利要求2的方法，其进一步包括将羟基醛衍生物(1)
其中，波浪线
表示单键，且具有与所述单键相连的双键的化合物代表E或Z异构体或其混合物，进行脱水反应以制备式(4)所示的视黄醛的步骤
其中，波浪线
表示单键，且具有与所述单键相连的双键的化合物代表E或Z异构体或其混合物。
5.式(2)所示的甲氧基醇衍生物
其中，波浪线
表示单键，且具有与所述单键相连的双键的化合物代表E或Z异构体或其混合物。
6.制备权利要求5所述的式(2)所示的甲氧基醇衍生物的方法，其包括将式(3)的二醇衍生物选择性地甲基化
其中，波浪线
表示单键，且具有与所述单键相连的双键的化合物代表E或Z异构体或其混合物。
7.制备式(5)所示的甲氧基醛衍生物的方法
其中，波浪线
表示单键，且具有与所述单键相连的双键的化合物代表E或Z异构体或其混合物，该方法包括将权利要求5定义的式(2)所示的甲氧基醇衍生物氧化。
8.权利要求6的方法，其进一步包括将甲氧基醇衍生物(2)氧化，制备式(5)所示的甲氧基醛衍生物的步骤
其中，波浪线
表示单键，且具有与所述单键相连的双键的化合物代表E或Z异构体或其混合物。
9.权利要求8的方法，其进一步包括将甲氧基醛衍生物(5)的甲氧基消去，以制备式(4)所示的视黄醛
其中，波浪线
表示单键，且具有与所述单键相连的双键的化合物代表E或Z异构体或其混合物。
10.权利要求7的方法，其进一步包括将甲氧基醛衍生物(5)的甲氧基基团消去，以制备式(4)所示的视黄醛的步骤
其中，波浪线
表示单键，且具有与所述单键相连的双键的化合物代表E或Z异构体或其混合物。
全文摘要
本发明公开了:式(1)所示的羟基醛衍生物:其中,波浪线“”表示单键,且具有与所述单键相连的双键的化合物代表E或Z异构体或其混合物。式(2)所示的甲氧基醇衍生物,其中,波浪线“”表示单键,且具有与所述单键相连的双键的化合物代表E或Z异构体或其混合物,其制备方法,以及用其制备视黄醛的方法。
文档编号C07C45/34GK1277960SQ0011924
公开日2000年12月27日 申请日期2000年6月1日 优先权日1999年6月3日
发明者世古信三, 绀矢直人, 高桥寿也 申请人:住友化学工业株式会社