芳基－和杂芳基－烷基磺酰卤的制备方法

专利名称：芳基－和杂芳基－烷基磺酰卤的制备方法
技术领域：
本发明涉及可用来作为，例如，医药制备中间体的芳基烷基磺酰卤和杂芳基烷基磺酰卤的制备方法。
背景技术：
磺酰氯广泛用于化学工业中，例如用于制备染料、石印耐蚀剂、和医药。它们可以进一步转变成其它官能团例如芳香族砜(通过芳香族基材的弗瑞德-克来福特磺化)或氨磺酰(通过与胺的反应)(见例如Kirk-Othmer Encyc-lopedia of Chemical Technology)。氨磺酰是种类繁多的治疗性小分子药物例如抗菌剂、利尿药、和cPLA2抑制剂的重要官能团。
磺酰氯的典型制备涉及磺酸钠盐与五氯化磷的反应，有时与磷酰氯或亚硫酰二氯组合，且往往要加热反应混合物(见例如March，Advanced Organic Chemistry，4th ed.，John Wiley & Sons，1992，p499)。这些相对苛刻的反应条件不适用制备空间位阻的磺酰氯，例如芳基烷基磺酰氯等，这些合由于二氧化硫的消除而导致低产率(Nakayama et al.，Tet.Lett.，1984，25，4553-4556)。一种较温和的不常用的磺酰氯合成方法是磺酸的四丁铵盐与三苯膦/硫酰氯的反应(Widlanski et al.，Tet.Lett.，1992，33，2657-2660)，即一种困扰于原子效率低下的缺点的方法。
许多空间位阻磺酰卤例如(2，6-二甲基苯基)甲磺酰氯及其它芳基-和杂芳基-磺酰卤尤其可用于制备哮喘或关节炎和风湿病治疗用cPLA2抑制剂，例如WO 2003/048122中所述。如以上所讨论的，这些中间体由于在较高温度下二氧化硫的损失和显著数量杂质的生成而难以制备。因此，需要新的和改进的方法来制造这些化合物，本文中提供的方法有助于满足于这些需要及其它需要。

发明内容
在一些实施方案中，本发明提供式I化合物的制备方法
Ar-R-SO2-XI式中Ar是芳基或杂芳基，任选地有1个或多个取代基、较好可多达5个取代基取代，该取代基选自下列组成的一组卤素，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，杂环烷基，甲酰基，氰基，硝基，OH，C1-C6烷氧基，芳烷氧基，C1-C6卤烷基，C1-C3全卤烷基，C1-C6卤烷氧基，C1-C3全卤烷氧基，NR1R2，NR1COR3，芳基，芳氧基，杂芳基和杂芳氧基；R是C1-C6亚烷基，R1和R2各自独立地是H，C1-C6烷基或C3-C7环烷基；或者R1和R2与它们所连接的N原子一起形成一个5员或6员杂环；R3是H，C1-C6烷基或C3-C7环烷基；和X是卤素；所述方法包含a)使式II化合物与第I族或第II族金属亚硫酸盐任选地在相转移催化剂的存在下并在足以生成式III的磺酸盐化合物的条件下反应一段时间Ar-R-LII式中L是离去基团，(Ar-R-SO3-1)qMIII式中M是第I族或第II族金属离子，其中在M是第I族金属离子的情况下q是1，而在M是第II族金属离子的情况下q是2；b)使所述式III化合物与一种质子酸在足以生成式IV的磺酸化合物的条件下反应一段时间Ar-R-SO3HIV
和c)使所述式IV化合物与一种卤素取代试剂在足以生成所述式I化合物的条件下反应一段时间。
在一些实施方案中，步骤a)的反应是在一种包含水的溶剂中进行的。在一些实施方案中，步骤a)的反应是在相转移催化剂不存在下进行的。在进一步实施方案中，步骤a)的反应是在相转移催化剂的存在下进行的。在进一步实施方案中，步骤a)的反应是在一种包含水的溶剂中并在一种相转移催化剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，式III化合物较好是通过使式III化合物沉淀和任选过滤所得到的沉淀物分离的。在一些实施方案中，式III化合物的沉淀是这样诱发的(1)添加一种水溶性金属卤化物盐、较好是NaCl；(2)添加实质上不与水混溶的溶剂、较好是乙酸乙酯；或(1)和(2)兼而有之。
在一些实施方案中，步骤b)的质子酸是无机酸、较好是HCl、HBr、H3PO4、HNO3、HClO4、或H2SO4，或其组合。在一些更好的实施方案中，步骤b)的质子酸是HCl。在一些实施方案中，该质子酸是添加到含有式III化合物的反应混合物或溶剂中的气态HCl。
在一些实施方案中，步骤b)的反应是在一种包含醇、较好甲醇的溶剂中进行的。
在一些实施方案中，式IV化合物是较好通过使式IV化合物沉淀、和任选地过滤所得到的沉淀物分离的。在一些实施方案中，式III和式IV的化合物都是分离的。
在一些实施方案中，卤素取代试剂是SOCl2、POCl3、CCl4/三苯膦、草酰氯或草酰溴，较好草酰氯。
在一些实施方案中，步骤c)的反应是在一种酰基转移催化剂、较好一种叔酰胺、更好N，N-二甲基甲酰胺的存在下进行的。
在进一步实施方案中，本发明提出式IV化合物的制备方法Ar-R-SO3HIV式中Ar和R同以上定义；该方法包含
a)在一种溶剂中使式II化合物与一种第I族或第II族金属亚硫酸盐、任选地在一种相转移催化剂的存在下并在足以生成式III磺酸盐化合物的条件下反应一段时间，Ar-R-LII式中L同以上定义，(Ar-R-SO3-1)qMIII式中M和q同以上定义；和b)使所述式III化合物与一种质子酸在足以生成所述式IV化合物的条件下反应一段时间。
在一些实施方案中，式III化合物是通过使式III化合物沉淀、任选地随后过滤分离的。在一些较好实施方案中，该沉淀是这样促进的(1)用一种水溶性金属卤化物盐、较好是NaCl处理步骤(a)的反应混合物；或(2)向步骤(a)的反应混合物中添加一种实质上不与水混溶的溶剂、较好是乙酸乙酯；或(1)和(2)兼而有之。在一些实施方案中，步骤(a)的反应是在一种包含水的溶剂中进行的。在进一步实施方案中，步骤(a)的反应是在一种相转移催化剂的存在下进行的。在进一步较好实施方案中，步骤(b)的反应是在一种包含醇、较好甲醇的溶剂中进行的。在一些较好实施方案中，步骤(b)的质子酸是HCl、较好是添加到含有式III化合物的溶剂中的气态HCl。
在进一步实施方案中，本发明提供式III化合物的制备方法(Ar-R-SO3-1)qMIII式中M是第I族或第II族金属离子，其中在M是第I族金属离子的情况下q是1，而在M是第II族金属离子的情况下q是2；Ar是芳基或杂芳基，任选地有一个或多个取代基、较好可多达5个取代基取代，该取代基选自下列组成的一组卤素，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，杂环烷基，甲酰基，氰基，硝基，OH，C1-C6烷氧基，芳烷氧基，C1-C6卤烷基，C1-C3全卤烷基，C1-C6卤烷氧基，C1-C3全卤烷氧基，NR1R2，NR1COR3，芳基，芳氧基，杂芳基和杂芳氧基；R是C1-C6亚烷基；R1和R2各自独立地选自下列组成的一组H，C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或R1和R2与它们所连接的N原子一起形成一个5员或6员杂环；和R3选自下列组成的一组H，C1-C6烷基和C3-C7环烷基；该方法包含使式II化合物与一种第I族或第II族金属亚硫酸盐、任选地在一种相转移催化剂的存在下并在足以生成一种含有所述式III化合物的反应混合物的条件下反应一段时间Ar-R-LII式中L是离去基团；和通过使式III化合物从该反应混合物中析出沉淀来分离所述式III化合物。在一些实施方案中，该沉淀是这样促进的(1)用一种水溶性金属卤化物盐、较好NaCl处理该反应混合物；或(2)向该反应混合物中添加一种实质上不与水混溶的溶剂、较好是乙酸乙酯；或(1)和(2)兼而有之。在一些实施方案中，该反应是在一种包含水的溶剂中、较好在一种相转移催化剂的存在下进行的。
在上述每一种方法的一些实施方案中，该水溶性金属卤化物盐是NaCl。在上述每一种方法的进一步实施方案中，该相转移催化剂是碘化四丁铵。在上述每一种方法的进一步实施方案中，式II化合物例如2，6-二甲基苄基氯或2，6-二甲基苄基溴是Na2SO3反应的。在上述一些方法的进一步实施方案中，添加了该质子酸的醇溶剂是甲醇。在上述一些方法的进一步实施方案中，该无机质子酸是气态HCl。在进一步实施方案中，式IV化合物是通过该醇溶剂的蒸发分离的。
在上述方法的一些实施方案中，式IV例如2，6-二甲基苄磺酸的磺酸片断与卤素取代试剂例如草酰氯的反应是在低于约-10℃进行该草酰氯添加的持续时间。该反应的适用溶剂包括，例如，一种醚(如四氢呋喃)或醚的混合物。
在上述方法的一些实施方案中，Ar是苯基，任选地有一个或多个独立地选自下列的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环烷基、氰基、硝基、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、NR1R2、NR1COR3、芳基和杂芳基，较好该取代基独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN、NO2、NR1R2和NR1COR3。在一些较好实施方案中，Ar是苯基，有一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C3全卤烷基、甲酰基、或芳烷氧基取代基取代。在一些实施方案中，Ar是2位或6位上有至少一个取代基、或2位和6位上都有取代基取代的苯基。在其它实施方案中，Ar是3位和4位上有取代的苯基，例如3，4-二氯苯基。在上述方法的一些进一步实施方案中，R是C1-C4亚烷基、或C1-C6直链亚烷基，较好亚甲基或亚乙基，更好亚甲基。
在上述方法的一些实施方案中，L独立地是卤素、OSO2CH3、OSO2CF3或OSO2-芳基′，其中芳基′是一个任选地有1、2或3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代的苯基。较好，L是Cl。
在上述方法的一些实施方案中，M是Na+离子或K+离子。
在上述方法的一些较好实施方案中，X是Cl。
在上述方法的一些进一步较好实施方案中，Ar是任选地有一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C3全卤烷基、甲酰基、芳烷氧基、NR1R2和NR1COR3的取代基取代的苯基；R是亚甲基或亚乙基；R1和R2各自独立地是H或C1-C6烷基；R3是H或C1-C6烷基；X是Cl；L是卤素；步骤(a)的金属亚硫酸盐是NaSO3；步骤(a)的相转移催化剂是存在的；式III的磺酸盐化合物有式NaSO3-R-Ar；步骤(a)进一步包含分离式III化合物；步骤(b)进一步包含分离式IV化合物；且步骤(c)的卤素取代试剂是草酰氯。
在本发明方法的其它较好实施方案中，步骤(a)是在相转移催化剂不存在下进行的。在一些这样的实施方案中，式II的Ar-R-L是2，3-二氯苄基氯且式I的化合物是(2，3-二氯苯基)甲磺酰氯。
在其它较好实施方案中，本发明方法用来制备(3，4-二氯苯基)甲磺酰氯、(2，6-二甲基苯基)甲磺酰氯、(2-甲基苯基)甲磺酰氯、(2，6-二氟苯基)甲磺酰氯、2-氟-6-(三氟甲基)苯基甲磺酰氯、2，6-二(三氟甲基)苯基甲磺酰氯、2-(三氟甲基)苯基甲磺酰氯、2-(苄氧基)苯基甲磺酰氯、(2，3-二氯苯基)甲磺酰氯或2-(甲酰基)苯基甲磺酰氯。
具体实施例方式
本发明提供芳基-和杂芳基-烷基磺酰卤包括(2，6-二甲基苯基)甲磺酰氯—某些cPLA2抑制剂的合成中的一种中间体—的制备方法。在一些实施方案中，该方法普遍涉及先生成磺酸、然后转化成磺酰卤。
本发明方法的一些实施方案的一般描述是在流程I中提供的，其中式I、II、III、和IV的所述化合物的构成成员是本文中以上定义的。
流程I 如流程I中所示，式IV的磺酸可以通过与一种卤素取代试剂反应而转化成磺酰卤。本文中使用的卤素取代试剂是可以使一种非卤素取代基(例如H或OH)转化成一种卤素取代基的试剂。本发明的卤素取代试剂可以例如使一种磺酸片断转化成一种磺酰卤片断。能进行这种转化的许多试剂是业内已知的。一些较好的卤素取代试剂包括SOCl2、POCl3、CCl4/三苯膦、草酰氯或草酰溴。在一些更好的实施方案中，该卤素取代试剂是草酰氯。该卤素取代试剂较好以过量使用，尤其当要么起始原料、要么溶剂、要么两者中有残留溶剂时。当使用草酰氯作为卤素取代试剂时，它可以在相对于磺酸试剂(式IV化合物)的数量而言约1～约6当量、约2～约4当量或约3～约3.5当量的范围内使用。业内技术人员将认识到，卤素取代试剂的使用量，除其它方面外，取决于起始原料或溶剂中水的数量以及起始原料和溶剂的性质与反应性。
卤素取代反应(例如流程I第3步)的适用溶剂包含任何能至少部分地溶解式IV化合物的有机溶剂。较好的溶剂包括非极性或弱极性的溶剂，包括乙腈、芳香族烃类如苯和甲苯、以及卤代溶剂如1，2-二氯乙烷和二氯甲烷。更好的溶剂是醚类。适用的醚类包括四氢呋喃、二烷、二乙醚、二丁醚、二异丙醚、或其混合物等。更好的醚是四氢呋喃。
该卤素取代反应可以在任何适用温度下进行。例如，在一些较好实施方案中，该反应可以在约-40℃～约室温进行。在一些更好的实施方案中，该反应可以在-10℃以下进行。
本发明方法的磺酰卤生成步骤(例如流程I的步骤3)也可以在一种酰基转移催化剂例如一种叔酰胺(如二甲基甲酰胺)的存在下进行。该酰基转移催化剂可以以一种足以使反应速率加速的数量提供。在较好的实施方案中，该酰基转移催化剂是以相对于磺酸试剂的数量而言小于约1当量存在的。在更好的实施方案中，该酰基转移催化剂是以相对于磺酸试剂的数量而言约0.01～约0.5当量、甚至更好约0.1～约0.2当量的数量存在的。
式I化合物可以通过沉淀和过滤从反应混合物中分离出来。可以使用能诱发沉淀的许多众所周知方法中任何一种。在一些较好实施方案中，可以将一种反溶剂例如水或含水溶剂添加到该反应混合物中以诱发沉淀。已经观察到，水作为反溶剂的使用，相对于当使用一种有机溶剂例如庚烷时观察到的分解速率而言，可以降低该磺酰卤产物的分解速率，导致产率提高。在一些更好的实施方案中，通过使反应混合物的温度降低到例如约-20℃以下可以促进沉淀。
如同流程I中所示，或IV的磺酸可以通过使式III的磺酸盐与一种质子酸反应来制备。适用的质子酸有足够的强度，从而能按照本发明方法使磺酸盐转化成其对应的酸。例如，该质子酸可以是一种强无机酸例如HCl、HBr、H3PO4、HNO3、HClO4、H2SO4等。在其它实施方案中，该质子酸可以是一种有机酸。有机酸实例包括甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸及其它强有机酸。在一些实施方案中，该质子酸是以气态形式提供的。在一些较好实施方案中，该无机酸是HCl。在一些更好实施方案中，该无机酸是添加到含有该磺酸盐的反应溶剂中的气态HCl。在一种较好实施方案中，该质子酸是以相对于式III的磺酸盐而言过量摩尔当量提供的。
式IV的磺酸化合物的生成可以在任何适用溶剂中进行。例如，式III化合物在其中至少部分可溶的有机溶剂就是适用的。在一些较好实施方案中，该溶剂不良地溶解金属卤化物盐例如NaCl或KCl，因而通过金属卤化物盐的沉淀在热力学上推动该反应。在进一步较好实施方案中，该溶剂可以含有一种醇例如甲醇、乙醇、异丙醇等、或其混合物。该溶剂也可以含有水。在还更好的实施方案中，该溶剂含有甲醇。反应温度可以容易地由技术人员确定。例如，该反应可以在室温以下例如约-20～约10℃的温度进行。在一些较好实施方案中，该反应是在约0或约10℃以下进行的。
式IV的磺酸化合物可以按照常规方法分离。分离可以，例如，使该产物从反应混合物中析出沉淀来进行。沉淀可以用任何适用手段诱发。在一些较好实施方案中，沉淀可以通过使该反应混合物浓缩(任选地洪沸)、冷却(例如到约10℃以下)、和添加非极性有机溶剂例如一种烷烃(如庚烷、己烷、戊烷等)中任何一种或其组合来诱发。
本发明也提供一种通过使式II化合物Ar-R-L(式中Ar、R和L同本文中以上定义)与一种第I族或第II族金属亚硫酸盐任选地在一种相转移催化剂的存在下像以上流程I第1步中所示那样反应来制备一种式III磺酸盐的方法。任何第I族或第II族金属亚硫酸盐都适用，例如但不限于Li2SO3、Na2SO3、K2SO3、MgSO3、CaSO3等。第I族或第II族金属亚硫酸盐可以以相对于式II化合物的数量而言摩尔过量例如约2当量～约1当量提供。在一些较好实施方案中，该金属盐是Na2SO3或K2SO3、更好Na2SO3。
在一种较好实施方案中，式III磺酸盐化合物的生成可以在一种相转移催化剂的存在下进行。在一些较好实施方案中，该相转移催化剂是一种卤化季铵、较好碘化四丁铵。该相转移催化剂可以以一种适合于加速反应速率的数量提供。在一些较好实施方案中，该相转移催化剂是以约0.1～2wt％、更好0.5～1wt％存在的。
可以采用任何适用溶剂，例如，可以至少部分地溶解第I族或第II族金属亚硫酸盐的溶剂。在一些实施方案中，该溶剂含有水。在一些较好实施方案中，该溶剂含有约50％以上、更好约75％、甚至更好约90％以上、还更好约95％以上、进一步更好约99％以上水。该反应也可以在任何适用温度进行。在一些较好实施方案中，温度是提高的。在还进一步较好的实施方案中，反应是在约100℃进行的。
反应混合物中式III化合物的分离可以用任何常规方法进行。在一些实施方案中，使式III化合物从该反应混合物中析出沉淀。在一些较好实施方案中，该沉淀是通过例如用一种水溶性无机盐处理该反应混合物来促进的。虽然不希望受任何特定理论约束，但相信足够数量的水溶性无机盐的添加在热力学上推动式III化合物从溶液中析出、从而促进分离和精制。在一些较好实施方案中，该水溶性无机盐是NaCl或KCl、更好NaCl。在进一步实施方案中，式III化合物的分离可以通过向该反应混合物中添加一种实质上不与水混溶的有机溶剂来进一步促进。适用溶剂的实例包括乙酸乙酯、醚类(例如乙醚等)、烷烃(例如己烷、石油醚等)、芳香族烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)等，乙酸乙酯是最好的。虽然又不希望受特定理论约束，但相信有机溶剂的添加有助于当使式III化合物析出沉淀时使杂质保持在溶液中。在一些较好实施方案中，也可以使反应混合物冷却(例如低于约10℃)以有助于诱发沉淀。
本发明的许多优点是业内技术人员显而易见的。例如，在磺酰卤生成之前磺酸中间体的制备使得能因避免在位阻磺酰卤制时典型地观察到的二氧化硫损失而提高产率。此外，本文中所述的制备和分离方法有助于使产率最大化。
在本发明的一些实施方案中，多步方法是逐步进行的，而且每一种中间体都在进行下一步骤之前分离。在本发明的其它实施方案中，一些中间体是分离的、另一些中间体是不分离的。在又另一些实施方案中，没有一种中间体是完全分离的，而且所有反应都在一个单一反应容器中发生。
要理解的是，在以上的一般描述中，和对于本文中所述的其它基团来说，在每一种情况下任何可变基团都可以独立地由其允许的基团替代。因此，例如，在描述一种其2种R2基团同时存在于同一种化合物上的结构的情况下，这2个R2基团可以代替不同基团。
要知道，为清晰起见而在各个实施方案范畴内描述的本发明的某些特色也可以以组合于单一实施方案中的方式提供。反之，为简要起见而在一个单一实施方案范畴内描述的本发明的各种特色也可以单独地或以任何适用亚组合方式提供。
单独采用的“烷基”这一术语在本文中定义为除非另有说明，否则要么是直链的要么是支化的饱和烃片断。在一些实施方案中，该烷基片断含有1～12、1～10、1～8、1～6、或1～4碳原子。饱和烃烷基片断的实例包括但不限于化学基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
“亚烷基”这一术语系指二价直链或支化烷基。
本文中使用的“卤烷基”系指一种有一个或多个卤素取代基的烷基，可多达并包括全卤代种。因此，卤烷基的实例包括全卤烷基，例如CF3、C2F5、CCl3、C2Cl5等，以及有低于全卤取代的基团，例如CHF2、CHCl2等。“全卤烷基”这一术语意在表示一种所有氢原子都由卤素原子取代的烷基。
单独或与其它术语组合的“烷氧基”这一术语，除非另有说明，否则在本文中定义的-O-烷基。烷氧基片断的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、和同系物、异构体等化学基团。
单独或与其它术语组合采用的“卤烷氧基”这一术语，除非另有说明，否则在本文中定义为-O-卤烷基。卤烷氧基片断的实例包括但不限于-OCF3等化学基团。
单独或与其它术语组合采用的“环烷基”这一术语，除非另有说明，否则在本文中定义为3～8或3～7个碳原子的单环、双环、三环、稠合、桥联、或螺环一价非芳香族烃片断。该环烷基的定义中也包括的是有一个或多个芳香族环稠合到非芳香族环上(即有与该非芳香族环共用的键)的片断。该环烷基片断的任何适用环位置都可以共价地连接到所定义的化学结构上。环烷基片断的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基、螺[4.5]癸基、和同系物、异构体等化学基团。
本文中使用的“杂环烷基”系指其一个或多个(例如可多达4个)原子由O、S、N或P原子等杂原子置换的(例如3-12个原子的)环烷基。杂环烷基的这个定义中也包括的是有一个或多个(例如两个)芳香族环稠合到非芳香族杂环上(即有与该非芳香族杂环共同的键)的片断，例如邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、1，2，4，5-苯四酰二亚胺基、邻苯二甲酰苯胺基、和饱和杂环的苯并衍生物例如亚吲哚基和亚异吲哚基。在一些实施方案中，杂环烷基是有1～4个选自氧、氮和硫的相同或不同杂原子、有一或两个苯环稠合于其上的3～12员基团，所述基团是经由环碳或氮原子键合的。
单独或与其它术语组合采用的“卤”或“卤素”这一术语，除非另有说明，否则在本文中定义为氟、氯、溴、或碘。
单独或与其它术语组合采用的“芳基”这一术语，除非另有说明，否则在本文中定义为有可多达14个碳原子的芳香族烃，该芳香族烃可以是单环(一环)或者稠合在一起或共价连接的多环(双环，可多达三环)。该芳基片断的任何适用环位置都可以共价地连接到所定义的化学结构上。芳基片断的实例包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基、二氢萘基、四氢萘基、联苯基、蒽基、菲基、芴基、2，3-二氢化茚基、亚联苯基、苊基、亚苊基等化学基团。
本文中使用的“芳氧基”这一术语系指式-O-芳基，其中“芳基”这一术语有本文中以上所述的定义。
单独或与其它术语组合采用的“芳基烷基”或“芳烷基”这一术语，除非另有说明，否则在本文中定义的一种有本文中定义的芳基片断取代的、本文中此前定义的烷基。芳烷基片断的实例包括但不限于苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、二苯甲基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、芴基甲基、和同系物、异构体等化学基团。
本文中使用的“芳烷氧基”这一术语系指式-O-芳基烷基的基团，其中“芳基烷基”这一术语有本文中以上所述的定义。
本文中使用的“杂芳基”基团是有至少一个杂原子环员例如硫、氧、或氮的单环和多环(例如三环)芳香族烃。杂芳基基团包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基，异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并噻吩基-S-氧化物、2，3-二氢苯并噻吩基-S-二氧化物、苯并唑啉-2-酮基、二氢吲哚基、苯并二氧戊环基、苯并二烷基等。在一些实施方案中，杂芳基可以有1～约20个碳原子，而在进一步实施方案中可以有约3～约20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基基团有1～约4、1～约3、或1～约2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基是一种有1～4个选自氧、氮和硫的相同或不同的杂原子的芳香族5～24员单环或多环(例如二环或三环)基团。
本文中使用的“杂环”系指杂芳基或杂环烷基。
本文中使用的“杂芳氧基”这一术语系指式-O-杂芳基的基团，其中“杂芳基”这一术语有本文中以上所述的定义。
本文中使用的“离去基团”系指一种在化学反应期间可以诸如通过亲核攻击而由另一种片断置换的片断。离去基团是业内众所周知的，并包括诸如卤根和OSO2-R′，式中R′是诸如烷基、卤烷基、或任选地有卤素、烷基、烷氧基、氨基等取代的芳基。一些离去基团实例包括氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、及其它类似基团。
本文中使用的“反应”这一术语系指让所指定的化学反应物放在一起，从而发生一种化学转化，产生一种不同于最初导入该系统中的任何物质的化合物。反应可以在溶剂的存在或不存在下发生。
本文中使用的“沉淀”这一术语是像业内已知的那样使用的，而且一般系指从溶解了一种固体的溶液中形成该固体(例如沉淀物)。该固体可以是非晶形的，也可以是晶形的。沉淀方法是业内众所周知的，而且包括诸如提高溶质不溶于其中的溶剂的比例，降低温度，使该溶质化学转化，使得它变得不再可溶于其溶剂中等。
本发明的化合物可以含有不对称原子，且这些化合物中一些可以含有一个或多个不对称原子或中心，因此，这些能产生光学异构件(对映体)和非对映体。本发明包括这样的光学异构体(对映体)和非对映体(几何异构体)，以及外消旋的和拆析的、对映体纯的R和S立体异构体，以及R和S立体异构体的其它混合物，及其医药上可接受盐。光学异构体可以用业内技术人员已知的标准程序而以纯粹形式得到，而且包括但不限于非对映体盐生成、动力学拆析、和不对称合成。也要理解的是，本发明涵盖所有可能的区域异构体及其混合物，它们可以用业内技术人员已知的标准分离程序以纯粹形式获得，而且包括但不限于柱色谱法、薄层色谱法、和高性能液体色谱法。
本文中提供的化合物也可以包括其所生成的盐，例如，碱性残基例如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱盐或有机盐；等。本发明包括从与要么无机酸要么有机酸的加成反应生成的可接受盐形式。此外，本发明包括本文中化合物的季铵盐，这些可以通过使亲核胺与适用反应性烷基化剂例如烷基卤或苄基卤反应来制备。适用盐的清单详见Remington’s Pharmacentical Sciences，17th ed.，MackPublishing Company，Easton，Pa.，1985，p.1418，其公开文书列为本文参考文献。
本发明的化合物也可以包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括那些有相同原子序数但不同质量数的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
本发明的化合物也可以包括互变异构形式，例如酮-醇互变异构体。互变异构形式可以处于平衡，也可以通过适当取代而在立体上锁定一种形式。
本文中所述的方法可以按照业内已知的任何适用方法监测。例如，产物生成可以用光谱手段例如核磁共振谱法(如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(如紫外线-可见法)、或质谱法、或者高性能液体色谱法(HPLC)或薄层色谱法等色谱法监测。
本文中所述方法的反应可以在有机合成业内技术人员可以容易地选择的适用溶剂中进行。适用溶剂可以是在反应进行的温度例如可以在溶剂凝固温度至溶剂沸腾温度范围内的温度实质上不与起始原料(反应物)、中间体、或产物反应的。一个给定的反应可以在一种溶剂或不止一种溶剂的混合物中进行。因特定反应步骤而异，可以选择该特定反应步骤的适用溶剂。在一些实施方案中，诸如当试剂中至少一种是液体或气体时，反应可以在溶剂不存在下进行。本文中所述方法的一些适用溶剂实例包括卤代烃(如二氯甲烷)、芳香族烃(如苯、甲苯等)、和醚(如二乙醚、四氢呋喃等)。
本文中所述方法的反应可以在业内技术人员就能容易地确定的适当温度进行。反应温度将取决于试剂和溶剂(当存在时)的熔点和沸点、反应的热力学(例如剧烈放热反应典型地在降温下进行)、和反应的动力学(例如高活化能壁垒典型地需要升温)。“升温”系指室温(约20℃)以上的温度，而“降温”系指室温以下的温度。
本文中所述方法的反应可以在空气中也可以在惰性氛围下进行。典型地说，含有实质上能与空气反应的试剂或产物的反应可以使用业内技术人员众所周知的空气敏感合成技术进行。
在按照本文中所述方法进行化合物制备时，可以使用通常的分离和精制操作例如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶、色谱法等来分离所希望的产物。
在本文中所述方法的一些实施方案中，以下列举的化合物可以从其在以下表1和实施例中所示的各自制备原料制造。
表1
本发明将借助于具体实施例更详细地加以描述。以下实施例是为说明性目的提供的，而无意以任何方式限制本发明。业内技术人员将容易地认识到各种各样的非决定性参数可以加以改变或修饰来获得基本上相同的结果。
实施例实施例1(2，6-二甲基苯基)甲磺酰氯的制备步骤1(2，6-二甲基苯基)甲磺酸钠盐的制备 将亚硫酸钠(442.4g)添加到2-氯甲基-1，3-二甲基苯(526.6g)、碘化四丁铵(6.4g)和水(3.0L)的搅拌混合物中。该混合物加热回流1小时。当该混合物冷却到室温时，添加氯化钠(526g)和乙酸乙酯(1.4L)。该混合物搅拌并冷却到＜10℃。将产物过滤收集、用乙酸乙酯(250mL)和丙酮(500mL)洗涤。该产物在60℃真空干燥到恒重，给出(2，6-二甲基苯基)甲磺酸钠盐(634g，88％)。
1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ7.17-6.91(m，3H，ArH)，3.96(s，2H，CH2)，和2.29(s，6H，CH3).
步骤2(2，6-二甲基苯基)甲磺酸的制备 将甲醇(2.2L)和(2，6-二甲基苯基)甲磺酸钠盐(185g)合并于一个配备悬空搅拌的多口5L烧瓶中。将混合物冷却到0℃，让氯化氢(112g)通过该混合物，将内温保持＜10℃。该混合物搅拌2h，并使其回升到室温。将混合物过滤澄清。滤液在常压下浓缩到600mL体积，并与甲苯(3×600mL)共沸。当它冷却到＜10℃时，向该混合物中添加庚烷(1.1L)。将固体产物过滤收集、用庚烷(100mL)洗涤。产物在40℃真空干燥到恒重，给出(2，6-二甲基苯基)甲磺酸(149g，89％)。
1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ7.0-6.91(m，3H，ArH)，4.40(s，2H，CH2)，和2.34(s，6H，CH3).
步骤3(2，6-二甲基苯基)甲磺酰氯的制备
将四氢呋喃(3.0L)、(2，6-二甲基苯基)甲磺酸(300g，KF分析的含水率为12％，或含水量修正后为266g)、和N，N-二甲基甲酰胺(15g)合并于一个配备悬空搅拌的5L多口烧瓶。反应混合物冷却到-20℃，用1h时间缓慢添加草酰氯(655.5g)。反应混合物过滤澄清、浓缩到1L体积。将滤液转移到一个配备悬空搅拌的烧瓶中并冷却到-40℃。用30分钟时间添加水(900mL)，维持＜-10℃的内温。将产物过滤收集、用水和庚烷洗涤、干燥，给出(2，6-二甲基苯基)甲磺酰氯(277g，96％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.04(m，3H，ArH)，5.17(s，CH2)，和2.50(s，6H，CH3).
实施例2(2-甲基苯基)甲磺酰氯的制备步骤1(2-甲基苯基)甲磺酸钠盐的制备使用实施例1步骤1中所述的程序，从α-溴邻二甲苯(100g，0.54mol)得到白色固体状(2-甲基苯基)甲磺酸钠盐(75g，66％)。LC-MS显示该磺酸的分子离子(G8382-72，G8382-49)。
步骤2(2-甲基苯基)甲磺酸的制备使用实施例1步骤2中所述的程序，从(2-甲基苯基)甲磺酸钠盐(12g，58mmol)得到淡黄色固体状的(2-甲基苯基)甲磺酸(10.6g，～100％)。(L25213-78)步骤3(2-甲基苯基)甲磺酰氯的制备使用实施例1步骤3中所述的程序，从(2-甲基苯基)甲磺酸(10.6g，57mmol)得到(2-甲基苯基)甲磺酰氯(11.8g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.48(s，3H)，4.97(s，2H)，7.3(d，J＝7.3Hz，2H)，7.33-7.41(m，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H).(L25213-80)实施例3(2，6-二氟苯基)甲磺酰氯的制备步骤1(2，6-二氟苯基)甲磺酸钠盐的制备使用实施例1步骤1中所述程序，从2，6-二氟苄基溴(50g，0.24mol)得到白色固体状(2，6-二氟苯基)甲磺酸钠盐(38.9g，70％)。(G8324-105)步骤2(2，6-二氟苯基)甲磺酸的制备使用实施例1步骤2中所述程序，从(2，6-二氟苯基)甲磺酸钠盐(10g，44mmol)得到粘性橙色油状(2，6-二氟苯基)甲磺酸(9.5g)，后者不精制就使用。(L26913-131)步骤3(2，6-二氟苯基)甲磺酰氯的制备使用实施例1步骤3中所述程序，从(2，6-二氟苯基)甲磺酸(9.5g，44mmol)得到(2，6-二氟苯基)甲磺酰氯(1.3g，14％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.02(s，2H)，7.00-7.11(m，2H)，7.40-7.57(m，1H).(L26913-136)实施例4 2-氟-6-(三氟甲基)苯基甲磺酰氯的制备步骤1 2-氟-6-(三氟甲基)苯基甲磺酸钠盐的制备使用实施例1步骤1中所述程序，从2-氟-6-(三氟甲基)苄基溴(15g，61mmol)得到白色固体状2-氟-6-(三氟甲基)苯基甲磺酸钠盐(15g，89％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.02(s，2H)，7.26-7.66(m，3H).(L26913-185)步骤2 2-氟-6-(三氟甲基)苯基甲磺酸的制备使用实施例1步骤2中所述程序，从2-氟-6-(三氟甲基)苯基甲磺酸钠盐(15g，53mmol)得到浅橙色油状的2-氟-6-(三氟甲基)苯基甲磺酸(15g)，后者不进一步精制就使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.12(s，2H)，7.39-7.73(m，3H).(L26913-190)步骤3 2-氟-6-(三氟甲基)苯基甲磺酰氯的制备使用实施例1步骤3中所述程序，从2-氟-6-(三氟甲基)苯基甲磺酸(15g，53mmol)得到11g粗产物，后者通过用己烷低温结晶精制，得到2-氟-6-(三氟甲基)苯基甲磺酰氯(9.0g，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.31(s，2H)，7.38-7.51(m，1H)，7.58-7.68(m，2H).(L26913-192)实施例5 2，6-二(三氟甲基)苯基甲磺酰氯的制备步骤1 2，6-二(三氟甲基)苯甲酰氟的制备使用W.Dmowski和K.Piasecka-Maciejewska，Tetrahedron Lett.1998，54，6781-6792所述程序，使7.0g 2，6-二(三氟甲基)苯甲酸转化成橙色固体状的酰氟(7.0g，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(t，J＝8.0Hz，1H)，8.40(d，J＝8.0Hz，2H)(L27132-12，15)步骤2 2，6-二(三氟甲基)苄醇的制备使用W.Dmowski和K.Piasecka-Maciejewska，Tetrahedron Lett.1998，54，6781-6792所述的程序，使7.0g 2，6-二(三氟甲基)苯甲酰氟转化成淡黄色油状的醇(6.6g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.95(s，2H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，2H).(L27132-16)步骤3 2，6-二(三氟甲基)苄基溴的制备向2，6-二(三氟甲基)苄醇(6.6g，28mmol)和1，3-二(二苯膦基)丙烷(6.9g，17mmol)在CH2Cl2(50mL)中的0℃溶液中徐徐添加四溴化碳(11g，33mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，然后经由移液管添加到200mL Et2O中。该混合物经由Celite过滤、浓缩。将黄色油状物悬浮于2％EtOAc/Hex中、经由一层SiO2过滤，给出一种无色油状溴化物(7.2g，84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.78(s，2H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.92(d，J＝7.9Hz，2H).(L27132-17)步骤4 2，6-二(三氟甲基)苯基甲磺酸钠盐的制备使用实施例1步骤1中所述程序，从2，6-二(三氟甲基)苄基溴(7.2g，23mmol)得到白色固体状2，6-二(三氟甲基)苯基甲磺酸钠盐(3.2g，32％)。(L27132-19)步骤5 2，6-二(三氟甲基)苯基甲磺酸的制备使用实施例1步骤2中所述程序，从2，6-二(三氟甲基)苯基甲磺酸钠盐(0.19g，0.44mmol)得到橙色固体状2，6-二(三氟甲基)苯基甲磺酸(0.14g，100％)，后者不进一步精制就使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.25(s，2H)，7.64(t，J＝8.5Hz，1H)，7.96(d，J＝7.8Hz，2H).(L27132-21)步骤6 2，6-二(三氟甲基)苯基甲磺酰氯的制备使用实施例1步骤3中所述程序，从2，6-二(三氟甲基)苯基甲磺酸(0.14g，0.44mmol)得到99mg粗产物，后者通过用己烷低温结晶精制，得到白色粉末状2，6-二(三氟甲基)苯基甲磺酰氯(33mg，23％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.56(s，2H)，7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，2H).(L27132-23)实施例6 2-(三氟甲基)苯基甲磺酰氯的制备步骤1 2-(三氟甲基)苯基甲磺酸钠盐的制备使用实施例1步骤1中所述程序，从2-(三氟甲基)苄基溴(25g，0.14mol)得到白色固体状的2-(三氟甲基)苯基甲磺酸钠盐(22.2g，60％)。LC-MS显示该磺酸的分子离子。(G9381-183)步骤2 2-(三氟甲基)苯基甲磺酸的制备使用实施例1步骤2中所述程序，从2-(三氟甲基)苯基甲磺酸钠盐(22.2g，84mmol)得到淡黄色固体状2-(三氟甲基)苯基甲磺酸(20.3g，～100％)。(G9381-183)步骤3 2-(三氟甲基)苯基甲磺酰氯的制备使用实施例1步骤3中所述程序，从2-(三氟甲基)苯基甲磺酸(20.3g，84mmol)得到2-(三氟甲基)苯基甲磺酰氯(19.6g，90％)，在用石油醚结晶后为白色固体状。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.15(s，2H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.66(t，J＝7.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.5&2.8Hz，2H).(G9381-184)实施例7 2-(苄氧基)苯基甲磺酰氯的制备步骤1 2-(苄氧基)苯基甲磺酸的制备将亚硫酸钠(4.2g)添加到1-苄氧基-2-溴甲基苯(8.9g)、碘化四丁铵(59mg)和水(150mL)的搅拌混合物中。该混合物加热回流过夜。当该混合物冷却到0℃时，用6N HCl使其酸化。进行用乙酸乙酯的萃取(100mL×6)(一些仍留在水层中)。合并的有机相用MgSO4干燥。滤液真空浓缩。产物用乙醚研制，给出2-(苄氧基)苯基甲磺酸(678mg，8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.82(s，2H)5.09(s，2H)6.86(t，J＝7.45Hz，1H)6.96(d，J＝8.08Hz，1H)7.14(t，J＝7.83Hz，1H)7.32(d，J＝7.33Hz，1H)7.38(t，J＝7.33Hz，2H)7.46(d，J＝9.09Hz，1H)7.52(d，J＝7.07Hz，2H).
步骤2 2-(苄氧基)苯基甲磺酰氯的制备将四氢呋喃(10mL)、2-(苄氧基)苯基甲磺酸(138mg)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)冷却到-78℃，徐徐添加草酰氯(315mg)。反应混合物从-78℃到0℃搅拌3h。反应混合物过滤澄清。滤液用冰水和庚烷洗涤、干燥，给出2-(苄氧基)苯基甲磺酰氯(114mg，77％)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 5.06(s，2H)5.15(s，2H)7.04(m，2H)7.42(m，7H).
实施例8 2，3-二氯苯基甲磺酰氯的制备步骤1 2，3-二氯苯基甲磺酸钠盐的制备向2，3-二氯苄基氯(0.68mL，5.0mmol)在20mL水中的悬浮液中添加亚硫酸钠(630mg，5.0mmol)，该混合物加热回流过夜。该反应混合物用旋转蒸发器彻底蒸发、真空干燥，给出白色固体状2，3-二氯苯基甲磺酸钠盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.97(s，2H)7.28(t，J＝7.83Hz，1H)7.49(m，2H)步骤2 2，3-二氯苯基甲磺酸的制备将2，3-二氯苯基甲磺酸钠盐(5.0mmol)悬浮于50mL MeOH中，在50℃搅拌1小时，然后冷却到-10℃。让HCl气体通入(鼓泡)若干秒钟，所得到的白色悬浮液在-10℃搅拌1小时。混合物经由Celite过滤、蒸发。所得到的残渣用60mL无水丙酮研制、过滤。滤液蒸发，给出一种黄色半固体。这种固体用40mL 2∶1醚∶己烷研制。所得到的固体过滤、用己烷洗涤，给出902mg 2，3-二氯苯基甲磺酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.96(s，2H)7.27(t，J＝7.83Hz，1H)7.49(m，2H)步骤3 2，3-二氯苯基甲磺酰氯将2，3-二氯苯基甲磺酸(260mg，1.0mmol)溶解于5mL无水THF中、冷却到0℃。加一滴催化量DMF，随后加草酰氯(0.44mL，5.0mmol)。让反应混合物用90分钟时间回升到室温、然后经由Celite过滤、用另外15mL无水THF漂洗该Celite。滤液蒸发到约5mL体积，然后以小批量分批添加5mL水、用水浴冷却该容器。该混合物用2×25mL EtOAc萃取、合并的有机相用饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤、干燥(MgSO4)。过滤和蒸发给出黄色油状粗产物。使用5％EtOAc/己烷～30％EtOAc/己烷的梯度的硅胶色谱法给出142mg白色固体状2，3-二氯苯基甲磺酰氯。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 5.09(s，2H)7.25(t，J＝7.96Hz，1H)7.45(m，1H)7.53(dd，J＝8.08，1.52Hz，1H)实施例9 2-甲酰基苯基甲磺酰氯的制备步骤1 2-溴甲基苯甲醛的制备向α-溴邻苄基腈(10g，51mmol)在DCM中的0℃溶液中添加DIBAL-H(己烷中1M，55mL，55mmol)，反应混合物在相同温度下搅拌3.5h，然后倾入5％HBr冷溶液中。搅拌另外15分钟之后，分层，水层用DCM萃取，合并的有机层用NaHCO3和水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到一种暗色液体(9.4g)。此材料不进一步精制就直接用于下一步骤。
步骤2 2-甲酰基苯基甲磺酸钠盐的制备使用实施例1步骤中所述程序，从2-溴甲基苯甲醛(1.58g，7.94mol)得到米色固体状2-甲酰基苯基甲磺酸钠盐(1.40g，80％)。(L27234-72)步骤3 2-甲酰基苯基甲磺酸的制备使用实施例1步骤2中所述程序，从2-甲酰基苯基甲磺酸钠盐(1.40g，6.30mmol)得到淡黄色固体状2-甲酰基苯基甲磺酸(418mg，33％)。(L27234-73)步骤4 2-甲酰基苯基甲磺酰氯的制备使用实施例1步骤3中所述程序，从2-甲酰基苯基甲磺酸(418mg，2.09mmol)得到2-甲酰基苯基甲磺酰氯(367mg，80％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.15(s，1H)，7.92(dd，1H)，7.74-7.61(m，3H)，5.67(s，2H).(L27234-74)实施例10 3，4-二氯苯基甲磺酰氯的制备标题化合物可以由业内技术人员以实施例8程序的适当修改例如以3，4-二氯苄基氯代替2，3-二氯苄基氯作为步骤1的起始原料来制备。
业内技术人员将会认识到，对本发明的各个方面或实施方案可以做各种改变和/或修饰，而且只要不背离本发明的精神就可以做这样的改变和/或修饰。因此，意图是，所附权利要求书覆盖所有这样的等效变异，因为它们都在本发明的精神和范围之内。本申请要求2/25/04提交的美国临时专利申请序号60/547,600的优先权效益，该文整个列为本文参考文献。意图是，本专利文献中提到的专利、专利申请、印刷出版物、包括图书中每一项都整个地列为本文参考文献。
权利要求
1.式I化合物的制备方法Ar-R-SO2-XI式中Ar是芳基或杂芳基，任选地有一个或多个选自下列组成的一组的取代基取代卤素，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，杂环烷基，甲酰基，氰基，硝基，OH，C1-C6烷氧基，芳烷氧基，C1-C6卤烷基，C1-C3全卤烷基，C1-C6卤烷氧基，C1-C3全卤烷氧基，NR1R2，NR1COR3，芳基，芳氧基，杂芳基和杂芳氧基；R是C1-C6亚烷基；R1和R2各自独立选自下列组成的一组H，C1-C6烷基或C3-C7环烷基；或者R1和R2与它们所连接的N原子一起形成一个5员或6员杂环；R3选自下列组成的一组H，C1-C6烷基和C3-C7环烷基；和X是卤素；所述方法包含(a)使式II化合物与一种第I族或第II族金属亚硫酸盐任选地在一种相转移催化剂的存在下反应，生成式III的磺酸盐化合物Ar-R-LII式中L是离去基团，(Ar-R-SO3-1)qMIII式中M是第I族或第II金属离子；其中在M是第I族金属离子的情况下q是1，而在M是第II族金属离子的情况下q是2；(b)使所述式III化合物与一种质子酸反应，生成式IV的磺酸化合物Ar-R-SO3HIV和(c)使所述式IV化合物与一种卤素取代试剂反应，生成所述式I化合物。
2.按照权利要求1的方法，其中步骤(a)的所述反应是在一种相转移催化剂的存在下进行的。
3.按照权利要求1或2的方法，其中步骤(a)进一步包含通过使所述式III化合物析出沉淀和任选地过滤所得到的沉淀物来分离所述式III化合物。
4.按照权利要求1～3中任何一项的方法，其中所述步骤(a)的反应是在一种包含水的溶剂中进行的。
5.按照权利要求4的方法，其中所述沉淀是这样促进的(1)用一种水溶性金属卤化物盐处理步骤(a)的反应混合物；或(2)向步骤(a)的反应混合物中添加实质上不与水混溶的溶剂；或(1)和(2)兼而有之。
6.按照权利要求5的方法，其中所述水溶性金属卤化物盐包含NaCl。
7.按照权利要求5或6的方法，其中所述实质上不与水混溶的溶剂包含乙酸乙酯。
8.按照权利要求1～7中任何一项的方法，其中所述步骤(b)的质子酸选自下列组成的一组HCl、HBr、H3PO4、HNO3、HClO4、和H2SO4、或其组合。
9.按照权利要求8的方法，其中所述质子酸包含HCl。
10.按照权利要求9的方法，其中所述质子酸包含气态HCl。
11.按照权利要求1～10中任何一项的方法，其中所述步骤(b)的反应是在一种包含醇的溶剂中进行的。
12.按照权利要求11的方法，其中所述醇包含甲醇。
13.按照权利要求1～12中任何一项的方法，其中所述步骤(b)进一步包含通过使所述式IV化合物析出沉淀、和任选地过滤所得到的沉淀物来分离所述式IV化合物。
14.按照权利要求1～13中任何一项的方法，其中所述卤素取代试剂选自下列组成的一组SOCl2、POCl3、CCl4/三苯膦、草酰氯和草酰溴。
15.按照权利要求14的方法，其中所述卤素取代试剂包含草酰氯。
16.按照权利要求1～15中任何一项的方法，其中所述步骤(c)的反应是在一种酰基转移催化剂的存在下进行的。
17.按照权利要求16的方法，其中所述酰基转移催化剂包含一种叔酰胺。
18.权利要求16的方法，其中所述酰基转移催化剂包含N，N-二甲基甲酰胺。
19.按照权利要求1～18中任何一项的方法，其中Ar是苯基，任选地有一个或多个独立地选自下列组成的一组的取代基取代卤素，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，杂环烷基，甲酰基，氰基，硝基，OH，C1-C6烷氧基，芳烷氧基，C1-C6卤烷基，C1-C3全卤烷基，C1-C6卤烷氧基，C1-C3全卤烷氧基，NR1R2，NR1COR3，芳基，芳氧基，杂芳基，和杂芳氧基。
20.按照权利要求19的方法，其中Ar是苯基，有一个或多个选自下列组成的一组的取代基取代卤素，C1-C6烷基，C1-C3全卤烷基，甲酰基，和芳烷氧基。
21.按照权利要求1～20中任何一项的方法，其中R是C1-C4亚烷基。
22.按照权利要求21的方法，其中R是亚甲基。
23.按照权利要求1～22中任何一项的方法，其中L选自下列组成的一组卤素，OSO2CH3，OSO2CF3，和OSO2-芳基′，其中芳基′是一个任选地有1、2或3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代的苯基。
24.按照权利要求23的方法，其中L是Cl。
25.按照权利要求1～24中任何一项的方法，其中M是Na+离子或K+离子。
26.按照权利要求1～25中任何一项的方法，其中X是Cl。
27.按照权利要求1的方法，其中Ar是苯基，任选地有一个或多个选自下列组成的一组的取代基取代卤素，C1-C6烷基，C1-C3全卤烷基，甲酰基，芳烷氧基，NR1R2和NR1COR3；R是亚甲基或亚乙基；R1和R2各自独立地是H或C1-C6烷基；R3是H或C1-C6烷基；X是Cl；L是卤素；所述步骤(a)的金属亚硫酸盐是Na2SO3；所述步骤(a)的相转移催化剂是存在的；所述式III磺酸盐化合物具有通式NaSO3-R-Ar；所述步骤(a)进一步包含分离所述式III化合物；所述步骤(b)进一步包含分离所述式IV的化合物；和所述步骤(c)的卤素取代试剂是草酰氯。
28.按照权利要求1的方法，其中式I化合物是(3，4-二氯苯基)甲磺酰氯、(2，6-二甲基苯基)甲磺酰氯、(2-甲基苯基)甲磺酰氯、(2，6-二氟苯基)甲磺酰氯、2-氟-6-(三氟甲基)苯基甲磺酰氯、2，6-二(三氟甲基)苯基甲磺酰氯、(2-三氟甲基苯基)甲磺酰氯、(2-苄氧基苯基)甲磺酰氯、(2，3-二氯苯基)甲磺酰氯，或(2-甲酰基苯基)甲磺酰氯。
29.按照权利要求1～18中任何一项的方法，其中式I化合物、Ar、R和X是按照下表选择的
30.式IV化合物的制备方法Ar-R-SO3HIV式中Ar是芳基或杂芳基，任选地有一个或多个选自下列组成的一组的取代基取代卤素，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，杂环烷基，甲酰基，氰基，硝基，OH，C1-C6烷氧基，芳烷氧基，C1-C6卤烷基，C1-C3全卤烷基，C1-C6卤烷氧基，C1-C3全卤烷氧基，NR1R2，NR1COR3，芳基，芳氧基，杂芳基，和杂芳氧基；R是C1-C6亚烷基；R1是R2各自独立地选自下列组成的一组H，C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或R1和R2连同它们所连接的N原子一起形成一个5员或6员杂环；和R3选自下列组成的一组H，C1-C6烷基和C3-C7环烷基；所述方法包含a)在一种溶剂中使式II化合物Ar-R-LII式中L是离去基团，与一种第I族或第II族金属亚硫酸盐任选地在一种相转移催化剂的存在下反应，生成式III磺酸盐化合物(Ar-R-SO3-1)qMIII式中M是第I族或第II族金属离子；式中在M是第I族金属离子的情况下q是1，而在M是第II族金属离子的情况下q是2；和b)使所述式III化合物与一种质子酸反应，生成所述式IV化合物。
31.式III化合物的制备方法(Ar-R-SO3-1)qMIII式中M是第I族或第II族金属离子，其中在M是第I族金属离子的情况下q是1而在M是第II族金属离子的情况下q是2；Ar是芳基或杂芳基，任选地有一个或多个独立地选自下列组成的一组的取代基取代卤素，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，杂环烷基，甲酰基，氰基，硝基，OH，C1-C6烷氧基，芳烷氧基，C1-C6卤烷基，C1-C3全卤烷基，C1-C6卤烷氧基，C1-C3全卤烷氧基，NR1R2，NR1COR3，芳基，芳氧基，杂芳基和杂芳氧基；R是C1-C6亚烷基；R1和R2各自独立地选自下列组成的一组H，C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或者R1和R2与它们所连接的N原子一起形成一个5员或6员杂环；和R3选自下列组成的一组H，C1-C6烷基和C3-C7环烷基；所述方法包含使式II化合物Ar-R-LII式中L是离去基团，与一种第I族或第II族金属亚硫酸盐任选地在一种相转移催化剂的存在下反应，生成一种含有所述式III化合物的反应混合物；和分离所述式III化合物；其中所述分离是通过使所述式III化合物从所述反应混合物中析出沉淀实现的；其中所述沉淀是这样促进的(1)用一种水溶性金属卤化物盐处理所述反应混合物；或(2)向所述反应混合物中添加实质上不与水混溶的溶剂；或(1)和(2)兼而有之。
全文摘要
本发明提供式Ar－R－SO
文档编号C07C309/24GK1922136SQ200580005862
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月23日 优先权日2004年2月25日
发明者R·S·米查拉克, M·高希, M·莱文特 申请人:惠氏公司