专利名称：烷氧基胺2－甲基－2－[n－(二乙氧基磷酰基－2,2－二甲基丙基)－氨氧基]丙酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及由偶氮化合物和由β-磷酸化硝基氧(nitroxide)制备下式(I)的烷氧基胺2-甲基-2-[N-(二乙氧基磷酰基-2，2-二甲基丙基)氧基]丙酸 或其盐的方法WO2004/014926公开了根据ATRA(Atom Transfer Radical Addition)反应合成烷氧基胺2-甲基-2-[N-(二乙氧基磷酰基-2，2-二甲基丙基)氨氧基]丙酸，所述反应使用金属络合物，尤其铜络合物。这一方法要求昂贵的纯化步骤以除去金属化合物，例如用水溶液洗涤的操作，并产生大量的含金属的流出液。
US4581429公开了在二(叔丁基)硝基氧存在下，通过光解偶氮化合物(4，4-偶氮二(4-氰基正戊醇))，合成除了式(I)的烷氧基胺以外的烷氧基胺。然而，产率低(43％)，和所得烷氧基胺必需通过在氧化硅柱上的色谱纯化，这种方法不可能外推到工业规模。
申请人公司开发的烷氧基胺(I)的制备方法没有现有技术这些方法的缺点·烷氧基胺(I)的产率高可获得相对于β-磷酸化硝基氧的定量产率；·该方法可在低温(＜30℃)下操作，这尤其能使烷氧基胺(I)在溶液中保持稳定性，并证明比现有技术的方法更加经济；·烷氧基胺(I)的纯化容易通过从反应混合物中简单沉淀，获得纯度大于99％的烷氧基胺(I)；·该方法是2步或3步方法，当在这3步中所使用的溶剂相同且中间体不要求纯化时，这些步骤可在同一反应器(一个罐)内一步接一步地接连进行；
·该方法产生的废水非常少和尤其是没有产生含金属的废水；该方法能适合于半连续或者连续的过程。
本发明的方法根据以下详述的反应流程以2步或3步进行 第一步是在碱存在下，皂化偶氮二异丁酸二烷酯类型的偶氮化合物的酯官能团，优选偶氮二异丁酸二甲酯或二乙酯中的酯官能团。
根据WO2000/042000中公开的方法，偶氮二异丁酸二烷酯可从偶氮二异丁腈制备。在本发明的方法中，如在WO2000/042000中公开的那样，从偶氮二异丁腈和醇(甲醇、乙醇和类似物)开始，由此就地制备偶氮二异丁酸二烷酯，这并没有脱离本
MOH类型的碱优选的是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵(M代表Na+、K+或NH4+)。
碱/偶氮化合物的摩尔比通常介于2至3，并且该反应通常是在介于0至40℃的温度下在溶剂存在下进行。可使用的溶剂可以是醇和水，乙腈和水，或四氢呋喃和水的混合物，优选甲醇/水或者乙醇/水的混合物。偶氮化合物的盐可通过蒸发溶剂来分离或者用于第2步的溶液。
第2步是在式(II)的N-(叔丁基)-1-二乙基磷酰基-2，2-二甲基丙基硝基氧
存在下，光解该偶氮化合物的盐式(III)的硝基氧(简称为SG1)可例如根据WO2000/040526或者WO2000/040550或者WO2002/048159中公开的方法来制备。
硝基氧(II)/偶氮化合物的摩尔比通常介于0.5至5，和优选介于1至2.5。
例如，使用发射出波长介于200至600nm的辐射线的一盏或更多盏汞蒸汽灯进行辐照。该反应通常是在介于0至40℃的温度下在溶剂存在下进行。可使用的溶剂与第一步一样，可以是醇和水，乙腈和水，或者四氢呋喃和水的混合物，优选甲醇/水或者乙醇/水的混合物。优选地，第一步和第二步的溶剂相同。
在惰性氛围(氮气、氩气和类似物)和剧烈搅拌下，或者经雾化器头鼓氮气泡或者使用循环泵来进行反应是优选的。或者可通过沉淀或者通过蒸发溶剂分离出盐形式的烷氧基胺，或者根据第三步从反应混合物中沉淀出酸形式的烷氧基胺。
第三步是酸化烷氧基胺盐，以便回收酸形式的烷氧基胺。优选的是，所使用的酸是盐酸(气体或者水溶液形式)或者硫酸。酸化通常是在介于0至30℃的温度下进行。与第一和第二步一样，也优选使用醇和水类型的溶剂，例如甲醇/水或乙醇/水，它能使烷氧基胺(I)沉淀，通过简单过滤可将烷氧基胺(I)回收。
本发明的方法可间歇、半连续或者连续进行。在间歇方法的情况下，上述的三步可接连进行，所使用的溶剂相同且中间体不要求纯化步骤。
第二步所得的反应混合物也可连续地引出，然后用强酸进行酸化，以沉淀烷氧基胺(I)，然后例如通过过滤回收该烷氧基胺(I)。
如此制备的烷氧基胺(I)可用作自由基聚合引发剂，尤其是用作受控的自由基聚合的引发剂；参见例如US4581429、WO2000/49027和WO2004/014926。
下述实施例阐述本发明，而不是限制本发明。
实施例1a.-制备DEAB的钠盐根据WO00/42000制备偶氮二异丁酸二乙酯(DEAB)。
将25g DEAB(96.8mmol)和125ml甲醇引入到500ml玻璃反应器内。在滴液漏斗中，将9.7g氢氧化钠(242mmol)溶解在250ml水内。将该氢氧化钠溶液加入DEAB溶液，同时维持温度在25℃下，然后使反应在环境温度下进行1小时。
b.-合成烷氧基胺(I)根据WO02/48159的实施例，制备式(II)的硝基氧SG1。
所使用的光化学反应器是配有由石英制造的夹套式灯夹具的具有1升工作体积的夹套式玻璃反应器。所使用的灯是高压汞蒸汽灯，其功率为700W并发射240nm至580nm的辐射线，且在366nm下具有辐射最大值(来自Heraeus的标准TQ718)。借助雾化器头，通过用氮气鼓泡，从而提供搅拌。
将以上制备的DEAB钠盐溶液引入到以上所述的光化学反应器内，然后添加溶解在125ml甲醇内的9.5g硝基氧SG1(32.3mmol)。使该反应混合物升温至10℃，并通过用氮气鼓泡15分钟而脱气，然后开始辐照。在氮气鼓泡下，反应在10℃下维持5小时(直到反应混合物变色)。
然后将反应混合物倾入到含有20ml 37％盐酸(647mmol)的2.5升水内。过滤出所形成的白色粉末，用庚烷洗涤，然后真空干燥。获得白色固体形式的11.5g烷氧基胺(I)(产率＝93％)。
产物通过1H、13C和31P NMR来表征。结果与WO2004/014926(实施例1)中给出的那些一致。
元素分析(经验式C17H36NO6P)得到下述结果
实施例2与实施例1一样进行制备，所不同的是改变氢氧化钠/DEAB之比(3而不是2.5)，DEAB/硝基氧SG1之比(2.3而不是3)，和光解温度(20℃而不是10℃)。
然后回收15.6g烷氧基胺(I)，即产率为97％。
权利要求
1.制备下式(I)的烷氧基胺2-甲基-2-[N-(二乙氧基磷酰基-2，2-二甲基丙基)氨氧基]丙酸 或其盐的方法，该方法包括·在优选选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵的碱存在下，皂化偶氮二异丁酸二烷酯类型的偶氮化合物，优选偶氮二异丁酸二的甲酯或二乙酯的步骤，·在N-(叔丁基)-1-二乙基磷酰基-2，2-二甲基丙基硝基氧存在下，光解来自于皂化步骤的偶氮化合物的盐的步骤，·任选地，优选用盐酸(气体或者水溶液形式)或者硫酸酸化光解步骤结束时获得的烷氧基胺的盐的步骤，·和回收烷氧基胺或其盐。
2.权利要求1的方法，其特征在于，在皂化步骤中，碱MOH/偶氮化合物的摩尔比介于2至3，温度介于0至40℃，使用的溶剂优选选自醇和水，乙腈和水，或者四氢呋喃和水的混合物，且有利地为甲醇/水或乙醇/水的混合物。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于，在光解步骤中，硝基氧/偶氮化合物的摩尔比介于0.5至5，优选介于1至2.5，在惰性氛围下，和在搅拌下，使用发射波长介于200至600nm的辐射线的一盏或更多盏灯，进行辐照，辐射温度介于0至40℃，以及使用的溶剂为优选选自醇和水，乙腈和水，或者四氢呋喃和水的混合物，且有利地为甲醇/水或乙醇/水的混合物，并优选与皂化步骤中的溶剂相同。
4.权利要求1-3任何一项的方法，其特征在于，在酸化步骤中，温度介于0至30℃，并使用优选选自醇和水，例如甲醇/水或乙醇/水的混合物，有利地优选使用与皂化和光解步骤相同的溶剂。
5.权利要求1-4任何一项的方法，其特征在于该方法是间歇、半连续或者连续地进行。
全文摘要
本发明涉及制备烷氧基胺2－甲基－2－[N－(二乙氧基磷酰基－2，2－二甲基丙基)氨氧基]丙酸或其盐的方法，该方法包括在碱存在下，皂化偶氮化合物的步骤，在N－(叔丁基)－1－二乙基磷酰基－2，2－二甲基丙基硝基氧存在下，光解来自于皂化步骤的盐的步骤，和任选地酸化光解步骤结束时获得的烷氧基胺的盐的步骤。该烷氧基胺或其盐可用作自由基聚合引发剂。
文档编号C07F9/40GK1964983SQ200580015124
公开日2007年5月16日 申请日期2005年5月10日 优先权日2004年5月13日
发明者琼－卢克·库图里尔, 迪迪尔·吉格默斯, 奥利维尔·格里特, 约汉·吉尔莱恩厄夫 申请人:阿克马法国公司