专利名称：6－氟－3,4－二氢－2h－1－苯并吡喃－2－甲酸的外消旋化方法
技术领域：
本发明涉及一种心血管药物关键中间体6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的处理方法，特别是6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的外消旋化方法。
背景技术：
3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃环的结构单元广泛存在于许多具有生物活性的分子结构中，例如维生素E以及许多β1-受体拮抗剂的抗高血压药物。氟原子在苯环的引入更增加了其生理活性。6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸可作为多种含氟苯并吡喃类化合物的中间体，在药物合成中占有重要的地位。特别重要的是6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸(I)是作为合成心血管药物奈必洛尔的关键中间体。(S，R，R，R)-奈必洛尔(nebivololol)作为新型降血压药，具有高度β1受体选择性并兼有轻度血管扩张作用，心衰病人耐受好。该化合物可以经几种不同路径制得，其中最重要且唯一工业化的一条合成方法是文献EP334429报道的，该方法由外消旋6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸((±)-I)经拆分为R，S对映体后分两条路线最终合成奈必洛尔。6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸外消旋体的拆分决定到该合成方法的最终结果，对外消旋6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的拆分工艺研究意义重大。
文献EP334429所报道的方法采用外消旋6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸为原料，与手性拆分试剂脱氢枞胺(II)生成非对映体(2R)-6-氟-3，4-二氢-N-(脱氢枞氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺(III-1)和(2S)-6-氟-3，4-二氢-N-(脱氢枞氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺(III-2)，最后分离水解该非对映体拆分即分别得到6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的左右旋体((-)-(R)-I，(+)-(S)-I)。具体路线如下所示 该拆分工艺中，外消旋的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸与拆分试剂生成的酰胺混合物经反复重结晶后可得到一对非对映体III-1和III-2，该分离过程中会有大量酰胺混合物剩余无法分离。该拆分工艺中，最后需要将酰胺水解分别得到左、右旋6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，水解后的产物需要经多次重结晶才可得到高纯度的光学活性的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，这个过程中会有未水解的酰胺与旋光的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸混合物剩余无法分离。
拆分过程中剩余混合物含有未知比例的III-1、III-2、(-)-(R)-I和(+)-(S)-I，已无法再由常规分离方法提纯，因此无法直接投入下一批粗产品中重复使用，直接倒掉则造成很大的浪费，并导致该拆分工艺的总收率很低、成本很高。如何解决这个问题，尚未见相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种使旋光的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸外消旋化的方法，使用该方法能将上述文献EP334429所报道的关于外消旋6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸拆分过程中产生的含有未知比例的III-1、III-2、(-)-(R)-I和(+)-(S)-I的混合物转化为外消旋6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种使旋光的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸外消旋化的方法，依次进行以下步骤1)、选用下列物质A或物质B作为原料文献EP334429报导的关于外消旋6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸拆分过程中产生的含有未知比例的(+)-(S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(-)-(R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(2R)-6-氟-3，4-二氢-N-(脱氢枞氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺、和(2S)-6-氟-3，4-二氢-N-(脱氢枞氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺的混合物作为物质A；(+)-(S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(-)-(R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(2R)-6-氟-3，4-二氢-N-(脱氢枞氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺、和(2S)-6-氟-3，4-二氢-N-(脱氢枞氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺中的至少一种作为物质B；2)、将所述原料放入溶剂中溶解，所述溶剂与原料的质量比为1～20∶1；并按照每100mL溶剂添加1～5g碱的比例加入碱作为催化剂，加热回流反应后得溶液；然后蒸干溶液中的溶剂或直接将溶液倒入水中，再依次进行萃取、酸洗、水洗、干燥、蒸干、重结晶，得6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的消旋体。
具体地说上述步骤1)的物质B可以是(+)-(S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(-)-(R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(2R)-6-氟-3，4-二氢-N-(脱氢枞氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺、和(2S)-6-氟-3，4-二氢-N-(脱氢枞氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺中的任意1种、或者任意2种的混合物(此2种可以任意重量比例相混合，但是均不能重量为0)、或者任意3种的混合物(此3种可以任意重量比例相混合，但是均不能重量为0)、或者上述4种的混合物(此4种可以任意重量比例相混合，但是均不能重量为0)。
作为本发明方法的改进溶剂为乙醇、乙二醇单甲醚或乙二醇；碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化钙；加热回流反应的时间为2～8小时；所述萃取步骤中采用乙酸乙酯或乙醚作为溶剂，酸洗步骤中采用重量浓度为10％的盐酸洗至pH＝2～3，水洗步骤中采用自来水或蒸馏水洗至pH＝5～6，干燥步骤中采用无水氯化钙或无水硫酸钠在0～30℃下干燥1～2小时，重结晶步骤中采用甲苯为溶剂。
本发明的方法具有如下优点本发明提供的方法能将EP334429方法中外消旋6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸拆分过程中产生的无法再由常规分离方法提纯的含有未知比例的III-1、III-2、(-)-(R)-I和(+)-(S)-I的混合物转化为外消旋6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。采用本发明方法转化后的外消旋体可接作为原料投入下一批次的生产，可以提高原料的利用率，降低产品的成本。采用本发明方法可使EP334429工艺中拆分后剩余母液中的外消旋6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的总回收率达80％以上。
本发明的方法还能用于将III-1、III-2、(-)-(R)-I和(+)-(S)-I中的至少一种(任意1种、任意2种的混合物、任意3种的混合物、或者上述4种的混合物)均转化为外消旋6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。实现了可在拆分后只需用到6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的一个对映异构体时，能将另一对映异构体消旋后重新用于下一拆分中，避免拆分中的浪费。
因此本发明的方法可将转化后的外消旋体直接作为原料投入下一批次的拆分生产中，这种方法可以提高该拆分工艺中的原料的利用率，降低产品的成本。
具体实施例方式
实施例1、9.8g外消旋6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸按EP334429方法分别分离得到6.3g III-1，6.8g III-2；分离后的剩余溶液中含有未知比例的III-1、III-2、(-)-(R)-I和(+)-(S)-I，将此剩余溶液经混合后蒸干溶剂得10.5g浅黄色油状物。将上述浅黄色油状物加入100mL乙二醇、2g氢氧化钾混合均匀，搅拌回流4h得溶液；溶液冷却后倒入100mL水中，3×100mL乙酸乙酯萃取，提取物用3×50mL重量浓度10％盐酸洗至pH＝2～3，3×50mL蒸馏水洗至pH＝5～6，无水氯化钙0～30℃干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得黄色固体，用甲苯重结晶，得白色晶体3.6g，m.p.125～126℃，[α]D20＝0°，为外消旋6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。
实施例2、9.8g外消旋6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸按EP334429方法分别分离得到6.3g III-1，6.8g III-2，再分别经水解、重结晶纯化得到1.0g(-)-(R)-I和1.1g(+)-(S)-I；经水解、重结晶后的剩余的溶液均含有未知比例的III-1、III-2、(-)-(R)-I和(+)-(S)-I，将上述剩余溶液经混合后蒸干溶剂得8.3g浅黄色油状物。将上述浅黄色油状物加入50mL乙二醇、2g氢氧化钾混合均匀，搅拌回流4h得溶液；溶液冷却后倒入50mL水中，3×50mL乙酸乙酯萃取，提取物用3×30mL 10％盐酸洗至pH＝2～3，3×30m自来水洗至pH＝5～6，无水硫酸钠0～30℃干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得黄色固体，用甲苯重结晶，得白色晶体2.1g，m.p.125～126℃，[α]D20＝0°。
实施例3、2.5g(+)-(S)-I加入50mL乙二醇单甲醚溶解，加入0.5g氢氧化钾，搅拌回流6h得溶液；将溶液减压蒸干溶剂，50mL乙酸乙酯萃取，提取物用3×20mL10％盐酸洗至pH＝2～3，3×20mL自来水洗至pH＝5～6，无水硫酸钠0～30℃干燥，过滤，蒸去溶剂，得白色固体，用甲苯重结晶，得白色晶体2.2g，m.p.125～126℃，[α]D20＝0°。
实施例4、2.5g(+)-(S)-I加入50mL乙醇溶解，加入0.5g氢氧化钾，搅拌回流8h得溶液；将溶液减压蒸干溶剂，50mL乙酸乙酯萃取，提取物用3×20mL 10％盐酸洗至pH＝2～3，3×20mL蒸馏水洗至pH＝5～6，无水硫酸钠0～30℃干燥，过滤，蒸去溶剂，得白色固体，用甲苯重结晶，得白色晶体2.3g，m.p.125～126℃，[α]D20＝0°。
实施例5、2.5g(+)-(S)-I加入50mL乙二醇单甲醚溶解，加入1.5g氢氧化钠，搅拌回流6h得溶液；将溶液减压蒸干溶剂，50mL乙酸乙酯萃取，提取物用3×20mL10％盐酸洗至pH＝2～3，3×20mL蒸馏水洗至pH＝5～6，无水硫酸钠0～30℃干燥，过滤，蒸去溶剂，得白色固体，用甲苯重结晶，得白色晶体2.1g，m.p.125～126℃，[α]D20＝0°。
实施例6、2g(+)-(S)-I与0.5g(-)-(R)-I混合，加入50mL乙醇溶解，加入0.5g氢氧化钾，搅拌回流8h得溶液；将溶液减压蒸干溶剂，50mL乙酸乙酯萃取，提取物用3×20mL 10％盐酸洗至pH＝2～3，3×20mL蒸馏水洗至pH＝5～6，无水硫酸钠0～30℃干燥，过滤，蒸去溶剂，得白色固体，用甲苯重结晶，得白色晶体2.3g，m.p.125～126℃，[α]D20＝0°。
实施例7、2.5g(-)-(R)-I加入50mL乙醇溶解，加入0.5g氢氧化钾，搅拌回流8h得溶液；将溶液减压蒸干溶剂，50mL乙酸乙酯萃取，提取物用3×20mL 10％盐酸洗至pH＝2～3，3×20mL蒸馏水洗至pH＝5～6，无水硫酸钠0～30℃干燥，过滤，蒸去溶剂，得白色固体，用甲苯重结晶，得白色晶体2.3g，m.p.125～126℃，[α]D20＝0°。
实施例8、1g(-)-(R)-I与1.5g III-1混合，加入30mL乙二醇溶解，加入1g氢氧化钾，搅拌回流4h得溶液；溶液冷却后倒入30mL水中，3×50mL乙酸乙酯萃取，提取物用3×20mL 10％盐酸洗至pH＝2～3，3×20mL蒸馏水洗至pH＝5～6，无水氯化钙0～30℃干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得黄色固体，用甲苯重结晶，得白色晶体1.4g，m.p.125～126℃，[α]D20＝0°。
实施例9、4g III-1与6g III-2混合，加入100mL乙二醇、2g氢氧化钾混合均匀，搅拌回流4h得溶液；溶液冷却后倒入100mL水中，2×100mL乙酸乙酯萃取，提取物用3×50mL 10％盐酸洗至pH＝2～3，3×50m蒸馏水洗至pH＝5～6，无水氯化钙0～30℃干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得黄色固体，用甲苯重结晶，得白色晶体3.8g，m.p.125～126℃，[α]D20＝0°。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
权利要求
1.一种使旋光的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸外消旋化的方法，其特征是依次进行以下步骤
1)、选用下列物质A或物质B作为原料文献EP334429报导的关于外消旋6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸拆分过程中产生的含有未知比例的(+)-(S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(-)-(R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(2R)-6-氟-3，4-二氢-N-(脱氢枞氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺、和(2S)-6-氟-3，4-二氢-N-(脱氢枞氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺的混合物为物质A；(+)-(S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(-)-(R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(2R)-6-氟-3，4-二氢-N-(脱氢枞氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺、和(2S)-6-氟-3，4-二氢-N-(脱氢枞氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺中的至少一种作为物质B；
2)、将所述原料放入溶剂中溶解，所述溶剂与原料的质量比为1～20∶1；并按照每100mL溶剂添加1～5g碱的比例加入碱作为催化剂，加热回流反应后得溶液；然后蒸干溶液中的溶剂或直接将溶液倒入水中，再依次进行萃取、酸洗、水洗、干燥、蒸干、重结晶，得6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的消旋体。
2.根据权利要求1所述的使旋光的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸外消旋化的方法，其特征是所述溶剂为乙醇、乙二醇单甲醚或乙二醇。
3.根据权利要求2所述的使旋光的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸外消旋化的方法，其特征是所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化钙。
4.根据权利要求3所述的使旋光的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸外消旋化的方法，其特征是所述加热回流反应的时间为2～8小时。
5.根据权利要求4所述的使旋光的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸外消旋化的方法，其特征是所述萃取步骤中采用乙酸乙酯或乙醚作为溶剂，酸洗步骤中采用重量浓度为10％的盐酸洗至pH＝2～3，水洗步骤中采用自来水或蒸馏水洗至pH＝5～6，干燥步骤中采用无水氯化钙或无水硫酸钠在0～30℃下干燥1～2小时，重结晶步骤中采用甲苯为溶剂。
全文摘要
本发明公开了使旋光的6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－2－甲酸外消旋化的方法，依次进行以下步骤1)、选用物质A或B作为原料文献EP334429报导的关于外消旋6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－2－甲酸拆分过程中产生的剩余混合物为物质A；(+)－(S)－6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－2－甲酸、(－)－(R)－6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－2－甲酸、(2R)－6－氟－3，4－二氢－N－(脱氢枞氨基)－2H－1－苯并吡喃－2－甲酰胺、和(2S)－6－氟－3，4－二氢－N－(脱氢枞氨基)－2H－1－苯并吡喃－2－甲酰胺中的至少一种作为物质B；2)、将原料放入溶剂中溶解，加入碱，加热回流反应后得溶液；然后蒸干溶液中的溶剂或直接将溶液倒入水中，再依次进行萃取等步骤。采用本发明方法转化后的外消旋体可接作为原料投入下一批次的生产。
文档编号C07B55/00GK1974565SQ200610155118
公开日2007年6月6日 申请日期2006年12月8日 优先权日2006年12月8日
发明者陈新志, 柏一慧 申请人:浙江大学