专利名称：制备顺式-2-乙酰基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1,2,8,8-四甲基萘的方法
制备顺式-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-1，2，8，8-四甲基萘的方法本发明涉及由路易斯酸、特别是有机铝的面化物促进的环化方法。 化合物顺式-2-乙酰基-l，2，3，4，5，6，7，8-八氢-l，2，8，8-四甲基萘(式I) (在下文中以P-GW表示)i是商业化香料混合物中对嗅觉最有效的异构体，通常被称为 Georgywood (参见Filter, Mtiller and Schr6der, "Tetrahedron" J5^附w"0;， 15(2004)， 3967-3972)。 ("Georgywood"是Givaudan S.A. 的商标名)。本领域技术人员知道p-GW存在两个对映异构体。其中之一是上文所示的式I，为优选的对映异构体(它具有更强烈的香味)，但是两个 对映异构体的混合物也还具有有价值的性能。为避免引起疑问，作为本发明目的的所有通过结构式描述的分子，被认为是包括所述的两种 对映异构体和这两种对映异构体的混合物。众所周知，P-GW可以通过使用质子酸，比如H3P04，使顺式 -1-1，2-二甲基-4(4-甲基-戊-3-烯基)-环己-3_烯基-乙酮(式II)(在下文 中称为Y-GW)环化来制备。<formula>formula see original document page 5</formula>该方法公开于美国专利5，707，961。该方法存在的问题是产物为P-GW 和不希望有的异-Georgywood(下文中称为IGW,见式III)的混合物， 所述IGW不能转化成p-GW。<formula>formula see original document page 5</formula>因此希望通过避免IGW的形成来提高p-GW的比例。目前已经发现可以进行这样的环化反应使得P-GW在最终的混合物中的比例增加。本发明因此提供由甲-GW制备p-GW的方法，该方法包括使Y-GW与超过一摩尔当量的路易斯酸在不存在溶剂或存在非络合性溶剂的情况下反应。该反应的产物是p-GW、 Georgywood-烯醇醚(GWEE)(式IV)和y-Georgywood (y-GW, 式V)的混合物。<formula>formula see original document page 5</formula>IGW可能以约1-5重量％的比例存在，但是它通常完全不存在。该产物混合物非常有用，因为按照上文的描述，它可以转化为 P-GW。
用于该反应的路易斯酸可以选自MXn型路易斯酸，其中M-金 属，X=面素以及n-3-5。优选路易斯酸包括(但是不局限于)BBr3、 BC13、 BF3、 AlBr3、 A1C13、 ZrCl4、 ZrBr4、 TiCU和TiBr4。也可以4吏 用这些酸的结合物；在这种情况下，每种路易斯酸的摩尔当量的总和 必须大于1。非络合性溶剂的实例包括(但是不局限于)烃、氯化烃类、硝基烷 烃、甲苯、氯苯和环己烷。自然地，可以使用两种或多种这样的溶剂 的混合物。术来进行该反应，:些包括在无水条件下在氩气或;气氛围中，在冷 却下混和试剂和底物并在每种路易斯酸的典型温度下进行反应，在上 述提到的这些路易斯酸的情形中，温度在-50。C至0。C之间。由此得到的GWEE/ GW/p-GW混合物能够在第二酸促进的环化 步骤中转变成纯p-GW。相对于US5，707，961中的卩-GW/IGW混合物， 这是一种优势，因为在该篇文献中这样的转化是不可能实现的。然而 从Y-GW到P-GW的总收率不超过45% (在蒸馏之后)。在本发明的一个优选实施方案中，现已发现使用特定种类的路易 斯酸对产率和选择性能带来相当大的改进。本发明因此提供一种由 Y-GW制备P-GW的方法，该方法包括将Y-GW与超过两个摩尔当量 的有机铝二卣化物RA1X2在不存在溶剂或存在非络合性溶剂的情况下 反应，其中R为d-C3直链烷基并且X为Cl或Br。该有机铝二卣化物优选选自二氯化甲基铝(MADC)， 二氯化乙基 铝(EADC)和倍半氯化甲基铝(MASC)。 MADC是优选的路易斯酸并可 以通过任何常规的方法制备。然而，具体地说，通过下述方法制备的 反应粗产物被排除在用于本发明的MADC类之外(i)在曱基氯氛围中，通过加热式R3AUX3的物质和选自金属铝和 金属铝与三氯化铝的混合物的含铝物质进行反应，其中R为d-C4烷 基并且X选自溴和碘，前提是当R为甲基并且X为碘时，含铝物质 为铝与三氯化铝的混合物；和
(ii)当含铝物质是金属铝时，向该反应混合物中加入三氯化铝并 加热以得到粗反应产物。该方法已经在公开的国际申请WO2005/0016938(PCT7CH2004/ 000505)中公开。还发现只要加入超过1摩尔当量的另 一种路易斯酸对羰基封端， 上文描述的有机铝二卣化物可以催化环化反应。本发明因此另外提供 一种由Y-GW制备p-GW的方法，该方法包括使甲-GW与氯化铝和 催化量的有机铝二卣化物的结合物反应，其中存在最多l摩尔当量的 三氯化铝，氯化铝和有机铝卣化物的总量超过l摩尔当量，应该注意到，在该特定的本发明实施方案中，不排除使用如 WO2005/0016938中所述的MADC粗产物。在本发明的进一步实施方案中，有机铝二卣化物也可以由三烷基 铝化合物A1R3或在三烷基铝化合物A1X3存在下由二烷基铝鹵化物 R2AlX就地制得(R-d-C3)并且X-Br、 Cl)。"催化量"指的是0.05- 0.95摩尔当量的所述有机铝二卣化物。优 选0.9-0.95摩尔当量的AlCl3与0.15-0.25摩尔的当量MADC结合 使用。该反应在升高的温度，优选在50。C下，在非络合性溶剂(如上 所述)，优选甲苯或氯苯中进行。相对于与MADC单独进行的化学计量反应(其需要至少2摩尔当 量的该试剂)，用氟化铝和催化量的MADC进行本反应有这样的好处， 即对相对贵的和危险的MADC的需求量大大减少。此外，在整个过 程中产生较少的温室气体甲烷并且声称较少的铝废物。本发明能够制备比以前的那些方法得到的Georgywood含有更多 所希望的p-GW的Georgywood混合物。本发明因此还提供一种 Georgywood混合物，其包含至少70 % ，优选85 — 95 %的p-GW，其 可通过上文所描述的方法得到。本发明参考以下非限定性实施例进一步说明，这些实施例描述优 选实施方案。实施例1 用AlCl3环化甲-GW，随后异构化所得的p-， y-，烯醇醚混合物 得到P-GW:顺式-2-乙酖基-l，2，3，4，5,6，7，8國八氬画l，2，8，8-四甲基萘将在10g甲苯中的2g (8.5mmo1)甲-GW在氮气和搅拌下冷却至 -50°C，通过注射器滴加BBr3(3.2g, 13mmol)。在-50。C保持7小时以 后，在该温度下加入2M HC1。混合物回复到25'C，用叔丁基曱醚萃 取。有机相用NaHC03和水洗涤直到pH-7，用MgS04干燥，并在 减压下浓缩。在90° - 12070.05托下经过球管-球管(bulb-to-bulb)蒸馏 得到l.lg的p-， ？，烯醇醚化合物，将该混合物溶于甲苯并用对甲苯 磺酸(40mg， 0.2mmol)处理。在100。C保持4小时以后，有机相用Na2C03 和水洗涤直到pH-7，干燥并在减压下进行浓缩得到1.2g的棕色油， 其在l加'C/0.05Torr下用球管-球管蒸馏得到0.Sg(卯。/。)的p-GW，根 据GC和NMR，其纯度为~ 90 % 。 IR(膜)2930附，1700 s (C-O)， 1560 附，1377 / ， 1357 / ， 1240 w， 1220 w， 1090附。GC/MS: 234 (25%， [M广)，219 (15%，M - CH3I+)， 191 (100%，M - Ac+， 161 (20%), 135 (65%)， 121 (40%), 105 (40%), 91 (30%)， 69 (30%), 43 (55%)。 iH-醒R (CDC13, 400 MHz): 0.85 (d, 3H, J = 6.9 Hz， Cl-Me), 0.99 (s， 3H)， 1.02 (s， 3H)， 1.06 (s， 3H)， 1.4-2.2 (10 H， 5 CH2)， 2.15 (s， 3 H， Ac曙Me)， 2,36 (q， 1 H， J = 6.9 Hz， Cl-H) ppm。 "C國腿R (CDC13， 400 MHz): 19.1 (CH2)， 19.7 (CH3)， 21.0 (CH3)， 22.5 (CH2)， 24.9 (CH3)， 27.7 (CH2)， 28.9 (CH3)， 29.4 (CH3)， 30.8 (CH2)， 34.0 (C)， 35.4 (CH)， 40.1 (CH2)， 50.7 (C)， 125.9 (C=)， 136.9 (C=)， 214.5 (C=0) ppm。 实施例2用商品化的MADC使甲-GW环化为p-GW型将溶于100g甲苯的20g(85mmo1) Y-GW加入到用水冷却的157g (0.21摩尔)MADC (在己烷中，1M)。将该混合物加热到70。C 2-3小 时，然后在冰冷却下用40g乙醇，然后用2M HC1使反应结束。分离 有机相并且水相用叔丁基甲醚萃取。合并的有机层用浓NaCl洗涤， 然后用水洗涤直至pH=7。有机相在MgS04上干燥，过滤和在减压下 浓缩。残余物用短维格罗(Vigreux)柱(124。C/0.1托)蒸馏得到16g (80 %)的P-GW无色液体并且根据GC和NMR，纯度为~90%。产物的 分析数据与实施例1中所描述的一致。 实施例3用AlCl3和催化量的MADC使Y-GW环化成p-GW: 在冰浴冷、通氮气并搅拌下将溶于曱苯(50g)的15g (64mmo1) Y-GW加入到的含8.1g无水A1C13 (61mmol)的甲苯(15ml)悬浮液中。 在含MADC (16ml， 16mmol)的己烷(1M)加入后，将该棕红色溶液加 热到55'C 4小时。如实施例2所述操作，并且用球管-球管蒸馏得到 10.5g(70。/。)的无色油状物P-GW，根据GC和NMR，其纯度为88%。 产物的分析数据与实施例1中所描述的一致。
权利要求
1. 一种由顺式-l-[l，2-二甲基-4(4-甲基誦戊-3-烯基)-环己-3-烯基卜 乙酮("Y-GW，，)制备顺式-2-乙酰基-l，2，3，4，5，6，7，8-八氢-l，2，8，8-四甲基 萘("P-GW")的方法，该方法包括使Y-GW与超过1摩尔当量的路易 斯酸在不存在溶剂或存在非络合性溶剂的情况下反应。
2. 权利要求1的方法，其中Y-GW与至少两摩尔当量的有机铝 二卣化物RA1X2在不存在溶剂或存在非络合性溶剂的情况下反应，其 中R为CVC3直链烷基并且X为Cl或Br。
3. 权利要求2的方法，其中所述有机铝二卤化物优选选自二氯化 甲基铝(MADC) ， 二氯化乙基铝(EADC)和倍半氯化甲基铝(MASC)， 前提是排除了通过下述方法制备的粗制MADC:(i) 在甲基氯氛围中，通过加热式R3Al2X3的物质和选自金属铝和金属铝与三氯化铝的混合物的含铝物质进行反应，其中R为d-C4烷 基并且X选自溴和碘，前提是当R为甲基并且X为碘时，含铝物质 为铝与三氯化铝的混合物；和(ii) 当含铝物质是金属铝时，向该反应混合物中加入三氯化铝并 加热以得到粗反应产物。
4. 权利要求1的方法，其中Y-GW与三卣化铝和催化量的有机 铝二卣化物的结合物反应，其中存在最高l摩尔当量的三g化铝，三 卤化铝和有机铝卣化物的总量大于l摩尔当量。
5. 权利要求4的方法，其中所述有机铝二卣化物是由三烷基铝化 合物A1R3或在三烷基铝化合物AlXs存在下由二烷基铝卣化物R2A1X 就地制得的，其中R为d-C3直链烷基并且X为氯或溴。
6.权利要求的l方法，其中反应的产物是化合物I、 IV和V的混 合物<formula>formula see original document page 3</formula>该混合物然后进一步在酸存在下反应得到含至少70 %的式I化合 物的产物。
7. —种混合物，其全部的至少70%为化合物I、 IV和V:<formula>formula see original document page 3</formula>
8. —种Georgywood混合物，包括至少70 %的P-GW，可通过权 利要求1-6任一项的方法获得。
全文摘要
一种由顺式-1-[1，2-二甲基-4(4-甲基-戊-3-烯基)-环己-3-烯基]-乙酮(“Ψ-GW”)制备顺式-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-1，2，8，8-四甲基萘(“β-GW”)的方法，该方法包括将Ψ-GW与超过1摩尔当量的路易斯酸反应。该方法使得制备的异构体混合物中含有比现有技术能够达到的比例更高的嗅觉敏感的所需β-GW。
文档编号C07C49/553GK101124190SQ200680005566
公开日2008年2月13日 申请日期2006年2月16日 优先权日2005年2月21日
发明者F·施罗德 申请人:吉万奥丹股份有限公司