吡唑碳酰腙衍生物及其应用的制作方法

专利名称：吡唑碳酰腙衍生物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡唑酰腙衍生物及其应用，尤其涉及涉及l-芳甲基-3-芳基-lfR比唑 -5-碳酰腙衍生物及其应用。
背景技术：
酰腙类化合物因其特殊的化学结构一CONHt^CH-—而表现出良好的消炎、杀菌、抗 惊厥、抗肿瘤、抗糖尿病、抗结核病菌等药理活性，多年来一直受到人们的广泛关注， 成为化学家们深入研究的重点课题之一。例如在专利JP52027775、 US3513165、 US3972905、 US5122368、 EP0398305中描述的酰腙衍生物具有消炎、杀菌、抗惊厥、抗 肿瘤、抗病毒的药理活性；专利W002/070464所涉及的亚节基苯酰腙衍生物具有抗菌的 活性；专利W001/70213所涉及的酰腙化合物，可用于治疗细菌感染；在专利CN1218933C 中，酰腙衍生物可作为抗真菌及抗菌药物的先导物。另外，酰腙衍生物还可以作为细 胞激酶的抑制剂，如在专利W000/62781中介绍了抑制人体激酶H-SGK的酰腙衍生物；而 专利US2007/0060646A1所介绍的酰腙衍生物也是SGK的抑制剂，可抑制肿瘤细胞的生长 和转移，并可用于治疗SGK诱导的糖尿病、心血管疾病和肾脏疾病等。在其他方面，专 利US4065565中描述了对治疗精神病和神经错乱有很好药理活性的酰腙衍生物；专利 JP11/106371所涉及的酰腙衍生物用于治疗糖尿病及其并发症；而专利jP41/20699中芳 族酰腙衍生物可用作镇定增强剂和降低血压。此外，已商品化的杀菌剂嘧菌腙 (Ferimzone )和玉米田后除草剂(Df lufenzopyr)均具有酰腙化学结构。
在结构修饰方面通过药效基团的合理搭配往往可以得到更好的生物活性。因此在 具有消炎、止痛、退热、抑菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性的吡唑 类化合物中引入酰腙化学结构，以进一步探索酰腙衍生物潜在药理活性和新用途有者 重要的意义。

发明内容
本发明的目的在于提供一种吡唑酰腙衍生物即1-芳甲基-3-芳基-l仏n比唑-5-碳酰
腙衍生物及其在制备抑制人肺癌A549细胞增殖药物，即抗肿瘤药物中的应用。
本发明所述的l-芳甲基-3-芳基-l/H比唑-5-碳酰肼衍生物用下述通式(I)表示
(I)<formula>formula see original document page 4</formula>
其中
R'代表氢、C, 4烷基、烷氧基、卤素、硝基之一； R2代表氢、C卜4垸基、垸氧基、卤素、硝基之一； R3代表氢、Ch院基、芳香基之一； X代表碳、氮之一。 上述的化合物，优选方式是
R'代表氢，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基， 2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁 基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴之一；
R2代表氢，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基， 2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁 基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴，2-硝基，4-硝基之一；
R3代表氢，2-甲基苯基，2-乙基苯基，2-丙基苯基，2-异丙基苯基，2-丁基苯基， 2_异丁基苯基，2-叔丁基苯基，2-仲丁基苯基，2-羟基苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基， 4-丙基苯基，4-异丙基苯基，4-丁基苯基，4-异丁基苯基，4-叔丁基苯基，4-仲丁基苯 基，2-甲氧基苯基，2-乙氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-乙氧基苯基，2-氯苯基，2-溴苯 基，4-氯苯基，4-溴苯基，2-硝基苯基，4-硝基苯基，胡椒基，呋喃甲基之一；
X代表碳、氮之一。 进一步优选方式是
R'代表H、 2-甲氧基、4-甲氧基、2-乙氧基、4-乙氧基、2-氯、4-氯、2-溴、4-溴
之一；
R2代表H、 2-异丁基、4-异丁基、2-叔丁基、4-叔丁基、2-氯、4-氯之一；
R3代表2-甲基苯基、2-羟基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、 2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、胡椒基、呋喃甲基之一； X代表碳或者氮。 最优选方式是 Ri代表H、 2-甲氧基、4-甲氧基、2-氯、4-氯之一； R2代表H、 2-异丁基、4-异丁基、2-叔丁基、2-氯、4-氯之一； R3代表2-羟基苯基，4-甲氧基苯基，胡椒基，呋喃甲基之一； X代表碳或者氮。 本发明所述的通式(I)表示化合物的制备方法，包括下述步骤 将芳甲基氯与3-芳基-l/Hl比唑-5-甲酸乙酯以摩尔数比为1 : 1 1.2的比例加入 到极性溶剂中，以等摩尔比为吡唑化合物的量加入缚酸剂，在回流温度下，反应2 10 小时；减压浓縮，去除溶剂，加入乙酸乙酯，过滤，滤液浓縮。浓縮物用硅胶柱层析 分离，所用展开剂为石油醚/乙酸乙酯，其体积比是2 2.2: 1，得到1-芳甲基-3-芳 基吡唑-5-羧酸乙酯的衍生物；
将得到的l-芳甲基-3-芳基吡唑-5-羧酸乙酯衍生物与80%的水合肼以其摩尔数比
为l : 20 22的比例加入到极性溶剂中，回流反应1 5小时；静置过夜，析出固体， 过滤，减压抽滤得粗产物；用乙醇重结晶制得高纯度1-芳甲基-3-芳基-lf吡唑-5-碳 酰肼衍生物；
将得到的1-芳甲基-3-芳基-lf吡唑-5-碳酰肼衍生物与相应的芳香醛以其摩尔数 比为1 : 1的比例加入到极性溶剂中，回流反应2 14小时；静置过夜，析出固体， 过滤，减压抽滤得粗产物；用乙醇重结晶制得高纯度l-芳甲基-3-芳基-lf吡唑-5-碳 酰腙衍生物。
在上述化合物的制备方法中所述的芳甲基氯与3-芳基-lf吡唑-5-甲酸乙酯摩尔 数之比优选为1 : 1;所述的l-芳甲基-3-芳基吡唑-5-羧酸乙酯衍生物与水合肼的摩尔 数之比优选为1 : 20。
在上述化合物的制备方法中所述的极性溶剂是甲醇，乙腈，乙醇之一。
在上述化合物的制备方法中所述的缚酸剂是碳酸锶，碳酸钠，碳酸钾之一。
其中缚酸剂优选碳酸钾。
在上述化合物的制备方法中所述的展开剂石油醚/乙酸乙酯的优选体积比是2:l。 上述通式(I)所示化合物的制备反应式如下
本发明所述的化合物l-芳甲基-3-芳基-l/H比唑-5-碳酰腙衍生物在制备抑制人肺 癌A549细胞增殖，即制备抗人肺癌药物中的应用。
经实验证实本发明所述1-芳甲基-3-芳基-1^吡唑-5-碳酰腙衍生物在抑制人肺
癌A549细胞增殖中有明显的效果，具备很大的临床应用开发前景。
具体实施例方式
实施例l: (E)-N-胡椒基-1-苄基_3- (4-氯苯基)-1/Hl比唑-5-碳酰肼的制备 1)在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.005摩尔)，3- (4-氯苯基)_1/^吡唑-5-甲 酸乙酯(0.005摩尔)，苯甲基氯(0.005摩尔)以及乙腈(25毫升)，装置回流冷凝器，上部接干燥管。加热回流8小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压浓縮， 去除溶剂，加入乙酸乙酯(30毫升)，过滤，滤液浓縮，用乙酸乙酯-石油醚(「/「=1/2) 作洗脱剂硅胶柱色谱分离剩余物(100 200目硅胶)，得到1-苯甲基-3- (4-氯苯基)吡 唑-5-羧酸乙酯，产率为83%。
2) 在0.340克(0.001摩尔)1-苯甲基-3- (4-氯苯基)吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇(5毫 升)溶液中加入1. 2毫升80%的水合肼，搅拌回流反应4小时，反应至原料完全消耗， 用TLC检测反应终点。静置过夜，析出固体，过滤，减压抽滤得粗产物；用8毫升乙 醇重结晶制得高纯度1-苄基-3- (4-氯苯基)-1^吡唑-5-碳酰肼，产率为89%;
3) 将得到的0. 327克(0. 001摩尔)1-苯甲基-3-(4-氯苯基)-1^吡唑-5-碳酰肼与0. 150 克胡椒醛(O. 001摩尔)加入到IO毫升乙醇中，回流反应14小时，反应至原料完全消耗， 用TLC检测反应终点；静置过夜，析出白色固体，过滤，减压抽滤得粗产物；用12毫 升乙醇重结晶制得高纯度(E)-N-胡椒基-l-苄基-3- (4-氯苯基)-1/^吡唑-5-碳酰肼， 产率为82%。
结构式如下
分子式CMHigClNA 分子量458.90
性状白色固体
熔点233-236 ° C
核磁共振数据如下<formula>formula see original document page 7</formula>
'H-NMR (300 MHz' CDC13+ DMSO)《5. 85 (s， 2H, CH2) ， 6. 02 (s, 2H, 0-CH2) ， 6. 82 (d， /= 8. 1 Hz， 1H， ArH), 7.09 (d， / = 8. 1 Hz， 1H' ArH)' 7.17 (s， 1H, 4—H)， 7.26-7.35 (m， 3H， ArH)， 7.39 (d, /=8.4Hz， 2H， ArH) ， 7.42-7.46 (m， 3H' ArH)， 7.78 (d， /=8.4Hz， 2H' ArH)， 8.23 (s' 1H, =CH), 11.18 (s' 1H, NH), 红外光谱数据如下
IR (KBr) v: 32U-2892 (NH) ， 1651 (C=0) cm-l.
质谱数据如下
ESI-MS: 459.5 (M+H)+.
实施例2: (E)-N-呋喃亚甲基-1-苄基-3- (4-氯苯基)-1/^吡唑-5-碳酰肼的制备
1) 在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.005摩尔)，3- (4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.005摩尔)，苯甲基氯(0.005摩尔)以及乙腈(25毫升)，装置回流冷凝器， 上部接干燥管。加热回流8小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压 浓縮，去除溶剂，加入乙酸乙酯(30毫升)，过滤，滤液浓縮，用乙酸乙酯-石油醚(V/V =1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离剩余物(100 200目硅胶)，得到l-苯甲基-3-(4-氯苯 基)吡唑_5-羧酸乙酯，产率为83%。
2) 在O. 340克(0.001摩尔)1-苯甲基-3- (4-氯苯基)吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇(5毫 升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，搅拌回流反应4小时，反应至原料完全消耗， 用TLC检测反应终点。静置过夜，析出固体，过滤，减压抽滤得粗产物；用8毫升乙 醇重结晶制得高纯度1-苄基-3- (4-氯苯基)-lH-吡唑-S-碳酰肼，产率为89%。
3) 将得到的0. 327克(O. 001摩尔)1-苯甲基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-碳酰肼与0. 096 克呋喃甲醛(O. 001摩尔)加入到10毫升乙醇中，回流反应7小时，反应至原料完全消 耗，用TLC检测反应终点；静置过夜，析出白色固体，过滤，减压抽滤得粗产物；用 12毫升乙醇重结晶制得高纯度(E)-N-呋喃亚甲基-1-苄基-3- (4-氯苯基)-1/H比唑-5-碳酰肼，产率为92%。
结构式如下<formula>formula see original document page 8</formula>
分子式C22H17C1NA 分子量404.85
性状白色固体
熔点249-251 ° C
核磁共振数据如下
'H—NMR (400 MHz， CDC13+DMS0) 5.84 (s， 2H， CH2), 6.50—6.51 (m, 1H, FuH), 6.84 (d, /= 2.1Hz' 1H， FuH), 7.20 (s， 1H， 4-H), 7.22-7.29 (m， 3H， ArH)， 7.35-7.42 (m, 4H, ArH) ， 7. 54 (s， 1H， FuH) ， 7. 77 (d, / = 8.4 Hz， 2H, ArH) ， 8. 29 (s, 1H， =CH), 11.51 (s' 1H, NH). 红外光谱数据如下
IR (KBr) v: 3198-3062 (NH), 1651 (C=0) cm-1.
质谱数据如下
MS (EI) : m/z 405. 5 (M+H)+.
实施例3: (E)-N-胡椒基-1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基-lF吡唑-5-碳酰肼的制备
1) 在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.005摩尔)，3-苯基-lf吡唑-5-甲酸乙酯 (0.005摩尔)，2-氯-5-氯甲基吡啶(0.005摩尔)以及乙腈(25毫升)，装置回流冷凝器， 上部接干燥管。加热回流4小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压浓 縮，去除溶剂，加入乙酸乙酯(30毫升)，过滤，滤液浓縮，用乙酸乙酯-石油醚(「/K二 1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离剩余物(100 200目硅胶)，得到1-(3-(6-氯吡啶)甲 基)-3-苯基吡唑-5-羧酸乙酯，产率为87%。
2) 在O. 341克(0.001摩尔)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇 (5毫升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，搅拌回流反应l小时，反应至原料完全消 耗，用TLC检测反应终点。静置过夜，析出固体，过滤，减压抽滤得粗产物；用8毫 升乙醇重结晶制得高纯度1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基-lf吡唑-5-碳酰肼，产率为 86%。
3) 将得到的0. 328克(O. 001摩尔)l-苯甲基-3- (4-氯苯基)-1/^吡唑-5-碳酰肼与胡 椒醛O. 150克(0.001摩尔)加入到10毫升乙醇中，回流反应ll小时，反应至原料完全 消耗，用TLC检测反应终点；静置过夜，析出白色固体，过滤，减压抽滤得粗产物； 用12毫升乙醇重结晶制得高纯度(E)-N-胡椒基-l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基-l/Hl比 唑_5-碳酰肼，产率为87%。
结构式如下
分子式C24H18C1N503 分子量459.88
性状白色固体
熔点213-215 ° C
核磁共振数据如下
'H-薩R (400 MHz， DMSO) J: 5.81 (s， 2H, CH2), 6.10 (s， 2H， O-CH》，7.01 (d, / =8. OHz, 1H' ArH)， 7.20 (d， /=8. OHz, 1H, ArH), 7.30 (s， 1H， 4-H) ， 7.37-7.51 (m， 5H， ArH)， 7.73 (dd, /= 2. 1 Hz, 8.4 Hz， 1H' PyH)， 7.81 (d， /=7.6Hz, 2H, ArH)， 8.33 (s， 1H， =CH), 8.37 (d， / = 2. 1 Hz， 1H, PyH) ， 11.90 (s, 1H, NH). 红外光谱数据如下
IR (KBr) v: 3173-2952 (NH) ， 1662 (00) cm-l. 质谱数据如下
MS (EI): m/z 460.5 (M+H)+.
实施例4: (E)-N-(2-羟基苯亚甲基)-l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基-If吡唑-5-碳酰肼的制备
1) 在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.005摩尔)，3-苯基-lf批唑-5-甲酸乙酯 (0.005摩尔)，2-氯-5-氯甲基吡啶(0.005摩尔)以及乙腈(25毫升)，装置回流冷凝器， 上部接干燥管。加热回流4小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压浓 縮，去除溶剂，加入乙酸乙酯(30毫升)，过滤，滤液浓縮，用乙酸乙酯-石油醚(「/^= 1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离剩余物(100 200目硅胶)，得到1-(3-(6-氯吡啶)甲 基)-3-苯基吡唑-5-羧酸乙酯，产率为87%。
2) 在0.341克(0.001摩尔)1_(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇 (5毫升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，搅拌回流反应l小时，反应至原料完全消 耗，用TLC检测反应终点。静置过夜，析出固体，过滤，减压抽滤得粗产物；用8毫 升乙醇重结晶制得高纯度1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基-lf吡唑-5-碳酰肼，产率为 86%。
3) 将得到的0. 328克(0. 001摩尔)1-苯甲基-3-(4-氯苯基)-lf吡唑-5-碳酰肼与0. 122 克(0.001摩尔)水杨醛加入到IO毫升乙醇中，回流反应3小时，反应至原料完全消耗， 用TLC检测反应终点；静置过夜，析出白色固体，过滤，减压抽滤得粗产物；用12毫 升乙醇重结晶制得高纯度(E)-N-(2-羟基苯亚甲基)-l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基 -lf吡唑-5-碳酰肼，产率为89%。
结构式如下
分子式C2:,H18C1N502 分子量431.87
性状淡黄色固体
熔点99-100° C
核磁共振数据如下
'H-陋R (300 MHz, CDCl:t) 5: 5.78 (s， 2H， CH2)， 6.89-7.02 (m， 3H， 4-H, ArH) 7.19—7.43 (m， 7H， ArH), 7.73—7.74 (m, 3H, ArH， PyH, NH), 8.38 (s' 1H' =CH)
8.43 (s， 1H， PyH)， 9.50 (s, 1H， 0H).
红外光谱数据如下
IR (KBr) v: 3429-2959 (NH)， 1664 (C=0) cm-1. 质谱数据如下
MS (EI) : m/z 432. 5 (M+H) +.
实施例5: (E)-N-(4-甲氧基苯亚甲基)-l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基-lf吡唑-5-碳酰肼的制备
1) 在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.005摩尔)，3-苯基-If吡唑-5-甲酸乙酯 (0.005摩尔)，2-氯-5-氯甲基吡卩定(0.005摩尔)以及乙腈(25毫升)，装置回流冷凝器， 上部接干燥管。加热回流4小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压浓 縮，去除溶剂，加入乙酸乙酯(30毫升)，过滤，滤液浓縮，用乙酸乙酯-石油醚(F/T二 1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离剩余物(100 200目硅胶)，得到1-(3-(6-氯吡啶)甲 基)-3-苯基吡唑-5-羧酸乙酯，产率为87%。
2) 在0. 341克(O. 001摩尔)l-(3-(6-氯吡啶)甲基)_3_苯基吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇 (5毫升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，搅拌回流反应l小时，反应至原料完全消 耗，用TLC检测反应终点。静置过夜，析出固体，过滤，减压抽滤得粗产物；用8毫 升乙醇重结晶制得高纯度卜(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基-lf吡唑-5-碳酰肼，产率为 86%。
3) 将得到的0. 328克(O. 001摩尔)1-苯甲基-3-(4-氯苯基)-1F吡唑-5-碳酰肼与0. 136 克(0.001摩尔)大茴香醛加入到10毫升乙醇中，回流反应3小时，反应至原料完全消 耗，用TLC检测反应终点；静置过夜，析出白色固体，过滤，减压抽滤得粗产物；用 12毫升乙醇重结晶制得高纯度(E)-N-(4-甲氧基苯亚甲基)-l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基-lf吡唑-5-碳酰肼， 产率为98%。
结构式如下<formula>formula see original document page 11</formula>
分子式C24H2。C1N502 分子量445.90
性状白色固体
熔点213-215° C
核磁共振数据如下
'H-麵R (300 MHz， CDC1:,) 5 : 3. 85 (s, 3H' OCH3)' 5. 83 (s， 2H, CH2)' 6. 94-7. 02 (m:
3H， ArH)， 7.23 (s， 1H, 4-H) ， 7.35—7.42 (m， 3H， ArH， PyH), 7.59—7.79 (m， 5H， ArH， PyH)， 8.14 (s, 1H, =CH)' 8.50 (s， 1H' PyH), 9.21 (s， 1H， NH). 红外光谱数据如下
IR (KBr) y: 3441-2838 (NH)， 1651(00) cm — 1.. 质谱数据如下
MS (EI) : m/z 446. 5 (M+H)+.
实施例6: (E)-N-呋喃亚甲基-1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基-l/M比唑-5-碳酰肼的 制备
1) 在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.005摩尔)，3_苯基-1F吡唑-5-甲酸乙酯 (0.005摩尔)，2-氯-5-氯甲基吡啶(0.005摩尔)以及乙腈(25毫升),装置回流冷凝器， 上部接干燥管。加热回流4小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压浓 缩，去除溶剂，加入乙酸乙酯(30毫升)，过滤，滤液浓縮，用乙酸乙酯-石油醚(^/「= 1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离剩余物(100 200目硅胶)，得到1-(3-(6-氯吡啶)甲 基)-3-苯基吡唑-5-羧酸乙酯，产率为87%。
2) 在0. 341克(0.001摩尔)卜(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇 (5毫升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，搅拌回流反应l小时，反应至原料完全消 耗，用TLC检测反应终点。静置过夜，析出固体，过滤，减压抽滤得粗产物；用8毫 升乙醇重结晶制得高纯度1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基-l/Hi比唑-5-碳酰肼，产率为 86%。
3) 将得到的0. 328克(O. 001摩尔)1-苯甲基-3-(4-氯苯基)-lf吡唑-5-碳酰肼与0. 096 克(0.001摩尔)呋喃甲醛加入到IO毫升乙醇中，回流反应8小时，反应至原料完全消 耗，用TLC检测反应终点；静置过夜，析出白色固体，过滤，减压抽滤得粗产物；用 12毫升乙醇重结晶制得高纯度(E)-N-呋喃亚甲基-l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基-lf 吡唑-5-碳酰肼，产率为98%。
结构式如下
分子式C21H,6C1N502 分子量405.84
性状白色固体
熔点210-212 。 C
核磁共振数据如下
'H-醒R (300 MHz, CDC1.,+DMSO) 5: 5.86 (s, 2H， CH2)， 6.51 (s, 1H' FuH)， 6.87 (s, 1H， FuH)， 7.24 (s， 1H， 4—H) ， 7.27-7.43 (m， 5H， ArH, PyH， FuH), 7.55—7.83 (m， 3H， ArH， PyH), 8.31 (s， 1H， =CH), 8.50 (s， 1H， PyH)， 11.57 (s, 1H， NH). 红外光谱数据如下
IR (KBr)3204-3049 (NH) ， 1649 (C=0) cm—'.
质谱数据如下
MS (EI) : m/z 406. 6 (M+H)+.
实施例7: (E)-^胡椒基-1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)-1/^吡唑-5-碳酰 肼的制备
1) 在100毫升的圆底烧瓶中加入0.690克碳酸钾(0. 005摩尔)，1.253克3- (4-氯苯基) -1/H比唑-5-甲酸乙酉旨(0. 005摩尔)，0. 810克2-氯-5-氯甲基吡啶(0. 005摩尔)以及乙腈 (25毫升)，装置回流冷凝器，上部接干燥管。加热回流2小时，反应至原料完全消耗， 用TLC检测反应终点。减压浓缩，去除溶剂，加入乙酸乙酯(30毫升)，过滤，滤液浓縮， 用乙酸乙酯-石油醚(K二 1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离剩余物(100 200目硅胶)， 得到1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)吡唑-5-羧酸乙酯，产率为90%。
2) 在0. 376克(O. 001摩尔)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇 (5毫升)溶液中加入1. 2毫升80%的水合肼，搅拌回流反应1小时，反应至原料完全消 耗，用TLC检测反应终点。静置过夜，析出固体，过滤，减压抽滤得粗产物；用8毫 升乙醇重结晶制得高纯度1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)-lf吡唑-5-碳酰肼， 产率为84%。
3) 将得到的0.361克(0.001摩尔)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)-1F吡唑 -5-碳酰肼与0. 096克(O. 001摩尔)胡椒醛加入到10毫升乙醇中，回流反应7小时，反 应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点；静置过夜，析出白色固体，过滤，减压抽 滤得粗产物；用12毫升乙醇重结晶制得高纯度(E)-N-胡椒基-卜(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)-1炉吡唑-5-碳酰肼，产率为94%。
结构式如下
分子式C24H,7C12N50:
分子量494.33
性状白色固体
熔点256-258° C
核磁共振数据如下
'H-NMR (400 MHz， DMS0) J: 5.80 (s， 2H， CH2)， 6.10 (s， 2H' 0-CH2)， 7,01 (d， / =8.0Hz， 1H， ArH)， 7.20 (d， /L0Hz， 1H， ArH)， 7.30 (s， 1H， ArH)， 7.47 (s, 1H, 4-H)， 7.50 (d， /=8.4Hz， 1H， PyH)' 7.54 (d， / = 8,4 Hz, 2H， ArH) ， 7.74 (dd， /=2.1Hz， 8.4Hz， 1H， PyH)， 7.82 (d， /=8.4Hz, 2H, ArH)， 8.32 (s, 1H， =CH), 8,37 (d，2. 1 Hz， 1H， PyH)， 11.91 (s， 1H， NH). 红外光谱数据如下
IR (KBr) k: 3165-2955 (NH)， 1660 (C=0) cm—
质谱数据如下
MS (EI) : m/z 494. 3 (M) +.
实施例8: (E)-N-(2-羟基苯亚甲基)-l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基) 吡唑-5-碳酰肼的制备
1) 在IOO毫升的圆底烧瓶中加入O. 690克碳酸钾(0.005摩尔)，1.253克3- (4-氯苯基) -l厌吡唑-5-甲酸乙酯(O. 005摩尔)，0. 810克2-氯-5-氯甲基吡啶(0. 005摩尔)以及乙腈 (25毫升)，装置回流冷凝器，上部接干燥管。加热回流2小时，反应至原料完全消耗， 用TLC检测反应终点。减压浓縮，去除溶剂，加入乙酸乙酯(30毫升)，过滤，滤液浓縮， 用乙酸乙酯-石油醚(「/「= 1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离剩余物(100 200目硅胶)， 得到1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)吡唑_5-羧酸乙酯，产率为90%。
2) 在0.376克(0.001摩尔)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇 (5毫升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，搅拌回流反应l小时，反应至原料完全消 耗，用TLC检测反应终点。静置过夜，析出固体，过滤，减压抽滤得粗产物；用8毫 升乙醇重结晶制得高纯度1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)-1^吡唑-5-碳酰肼， 产率为84%。
3) 将得到的0. 361克(O. 001摩尔)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)_3- (4_氯苯基)-1/H比唑 -5-碳酰肼与0. 122克(0.001摩尔)水杨醛加入到10毫升乙醇中，回流反应3小时，反 应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点；静置过夜，析出白色固体，过滤，减压抽 滤得粗产物；用12毫升乙醇重结晶制得高纯度(E)-N-(2-羟基苯亚甲基)-l-(3_(6-氯 吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)-1/Hl比唑-5-碳酰肼，产率为96%。
结构式如下<formula>formula see original document page 14</formula>
分子式C23H17C12N50:
分子量466.32 性状淡黄色色固体 熔点231-233 ° C
核磁共振数据如下
'H-NMR (400 MHz, CDC13+ DMS0) : 5. 79 (s' 2H, CH2) ， 6. 82-6. 88 (m， 2H, ArH)， 7.20-7.28 (m, 2H, ArH，)， 7.33-7.36 (ni， 4H， ArH， PyH, 4-H), 7.71—7.73 (m， 3H， ArH， PyH)， 8.36 (s， 1H， =CH)， 8.49 (s， 1H, PyH)， 11.10 (s， 1H, 0H) ， 11.99 (s， 1H， NH).
红外光谱数据如下
IR (KBr) k: 3615 (0H) ， 3216-3059 (NH), 1677 (C=0) cm—'. 质谱数据如下
MS (EI) : m/z 466. 4 (M+H)+.
实施例9: (E)普(4-甲氧基苯亚甲基)-1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基) -17^吡唑-5-碳酰肼的制备
1) 在100毫升的圆底烧瓶中加入0.690克碳酸钾(0.005摩尔)，1.253克3- (4-氯苯基) -lf吡唑-5-甲酸乙酯(0. 005摩尔)，0. 810克2-氯-5-氯甲基吡啶(0. 005摩尔)以及乙腈 (25毫升)，装置回流冷凝器，上部接干燥管。加热回流2小时，反应至原料完全消耗， 用TLC检测反应终点。减压浓縮，去除溶剂，加入乙酸乙酯(30毫升)，过滤，滤液浓缩， 用乙酸乙酯-石油醚(「/ K= 1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离剩余物(100 200目硅胶)， 得到1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)吡唑-5-羧酸乙酯，产率为90%。
2) 在0.376克(0.001摩尔)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇 (5毫升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，搅拌回流反应l小时，反应至原料完全消 耗，用TLC检测反应终点。静置过夜，析出固体，过滤，减压抽滤得粗产物；用8毫 升乙醇重结晶制得高纯度1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)吡唑-5-碳酰肼， 产率为84%。
3) 将得到的0.361克(0.001摩尔)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)-lf吡唑 -5-碳酰肼与0. 136克(O. 001摩尔)大茴香醛加入到10毫升乙醇中，回流反应2小时， 反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点；静置过夜，析出白色固体，过滤，减压 抽滤得粗产物；用12毫升乙醇重结晶制得高纯度(E)-N-(2-羟基苯亚甲基)-1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)-l乐吡唑-5-碳酰肼，产率为94%。
结构式如下
<formula>formula see original document page 15</formula>
分子式C24H9C12N502 分子量480.35 性状谈黄色固体
熔点235-237 ° C
核磁共振数据如下
'H-丽R (400 MHz' DMS0) 5: 3.82 (s， 3H， 0CH3)， 5.81 (s, 2H， CH2), 7.04 (d， / = 8.4Hz' 2H' ArH), 7.47 (s' 1H, 4-H)， 7.50 (d' /=8.4Hz, 1H' PyH)， 7.53 (d， /=8.4Hz， 2H， ArH)， 7.69 (d, /=8.4Hz, 2H' ArH) ， 7.74 (dd, /=2.2Hz， 8.4 Hz, 1H, PyH), 7.82 (d， / = 8.4 Hz， 2H， ArH)， 8.35 (s， 1H， =CH)， 8.38 (d, / = 2.2 Hz, 1H， PyH)， 11.88 (s, 1H, NH). 红外光谱数据如下
IR (KBr) k: 3173-2961 (NH)' 1653 (C=0), 1267 (0-C) cm — 1. 质谱数据如下-
MS (EI) : m/z 480.4 (M+H)+.
实施例10: (E)-N-呋喃亚甲基-1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)-If吡唑-5-碳酰肼的制备
1) 在100毫升的圆底烧瓶中加入0.690克碳酸钾(0.005摩尔)，1.253克3- (4-氯苯基) -lf吡唑-5-甲酸乙酯(O. 005摩尔)，0. 810克2-氯-5-氯甲基吡啶(0. 005摩尔)以及乙腈 (25毫升)，装置回流冷凝器，上部接干燥管。加热回流2小时，反应至原料完全消耗， 用TLC检测反应终点。减压浓縮，去除溶剂，加入乙酸乙酯(30毫升)，过滤，滤液浓缩， 用乙酸乙酯-石油醚(K/ K= 1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离剩余物(100 200目硅胶)， 得到1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)吡唑-5-羧酸乙酯，产率为90%。
2) 在0.376克(0.001摩尔)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇 (5毫升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，搅拌回流反应l小时，反应至原料完全消 耗，用TLC检测反应终点。静置过夜，析出固体，过滤，减压抽滤得粗产物；用8毫 升乙醇重结晶制得高纯度l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)-1厌吡唑-5-碳酰肼， 产率为84%。
3) 将得到的0. 361克(O. 001摩尔)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)-1F吡唑 -5-碳酰肼与0. 096克(0. 001摩尔)呋喃甲醛加入到10毫升乙醇中，回流反应9小时， 反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点；静置过夜，析出白色固体，过滤，减压 抽滤得粗产物；用12毫升乙醇重结晶制得高纯度(E)-N-呋喃亚甲基-1_(3-(6-氯吡啶) 甲基)-3- (4-氯苯基)-1炉吡唑-5-碳酰肼，产率为81%。
结构式如下
<formula>formula see original document page 17</formula>分子式.-C2,H15C12N502 分子量440.28 性状白色固体
熔点178-180 ° C
核磁共振数据如下
'H-濯R (400 MHz, DMS0) 3: 5.80 (s， 2H， CH2)， 6.66 (s， 1H， FuH)， 6.99 (d' J = 3.1 Hz' 1H， FuH)' 7.45 (s, 1H, 4-H), 7.50 (d， /=8.6Hz， 1H, PyH), 7.53 (d, /=8.4Hz， 2H, ArH)， 7.73 (d， /二8.6Hz' 1H， PyH) ， 7.83 (d， /=8.4Hz， 2H, ArH)， 7.88 (s, 1H， FuH)， 8.28 (s, 1H, =CH) ， 8.37 (s, 1H， PyH), 11.95 (s， 1H, NH).
红外光谱数据如下
IR (KBr) k: 3419-3051 (NH), 1654 (C二0) cm — 1. 质谱数据如下
MS (EI) : m/z 440. 5 (M+H)+.
实施例11: (E)-N-胡椒基-l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)-If吡唑-5-碳酰肼的制备
1) 在100毫升的圆底烧瓶中加入0.690克碳酸钾(0.005摩尔)，1.230克3- (4-甲氧基 苯基)-1/H]比唑-5-甲酸乙酯(0.005摩尔)，0.810克2-氯-5-氯甲基吡啶(0.005摩尔)以 及乙腈(25毫升)，装置回流冷凝器，上部接干燥管。加热回流4小时，反应至原料完全 消耗，用TLC检测反应终点。减压浓缩，去除溶剂，加入乙酸乙酯(30毫升)，过滤，滤 液浓縮，用乙酸乙酯-石油醚(r/T^l/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离剩余物(100 200目 硅胶)，得到1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)吡唑-5-羧酸乙酯，产率为92 %。
2) 在0.371克(0.001摩尔)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)吡唑-5-羧 酸乙酯的甲醇(5毫升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，搅拌回流反应l小时，反应 至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。静置过夜，析出固体，过滤，减压抽滤得粗 产物；用8毫升乙醇重结晶制得高纯度1_(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-甲氧基苯基-lf吡唑 -5-碳酰肼，产率为86%。
3) 将得到的0.361克(0.001摩尔)l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)
吡唑-5-碳酰肼与0. 096克(0. 001摩尔)胡椒醛加入到10毫升乙醇中，回流反应3小时， 反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点；静置过夜，析出白色固体，过滤，减压 抽滤得粗产物；用12毫升乙醇重结晶制得高纯度(E)-N-胡椒基-1-(3-(6-氯吡啶)甲 基)- 3- (4-甲氧基苯基)-1/H比唑-5-碳酰肼，产率为92%。 结构式如下<formula>formula see original document page 18</formula>
分子式C25H2。C1NA 分子量489.91
性状黄色固体
熔点208-209° C
核磁共振数据如下
'H—NMR (400 MHz' DMS0) 5: 3.79 (s, 3H, 0CH3), 5.79 (s， 2H， CH2) ， 6.10 (s， 2H， 0-CH2), 7.00 (d， /=8.0Hz， 1H， ArH), 7.02 (d， /=8.4Hz, 2H， ArH)， 7.19 (d, /=8.0Hz， 1H， ArH)' 7.30 (s, 1H, 4-H), 7.37(s， 1H， ArH)， 7.50 (d， / = 8.0 Hz， 1H， PyH), 7.72 (dd， /=2.2Hz， 8.4 Hz， 1H, PyH), 7.73 (d， /=8.4Hz， 2H， ArH), 8.32 (s, 1H， =CH)， 8.36 (d, / = 2.2 Hz, 1H， PyH), 11.87 (s， 1H， NH). 红外光谱数据如下
IR (KBr) k: 3176-2957 (NH) ， 1652 (C=0) , 1260 (0-C)cm — 1.
质谱数据如下
MS (EI) : m/z 490. 4 (M)+.
实施例12: (E)-N-(2-羟基苯亚甲基)-l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基) -1&吡唑-5-碳酰肼的制备
1) 在100毫升的圆底烧瓶中加入0.690克碳酸钾(0.005摩尔)，1.230克3_ (4-甲氧基 苯基)-1/HI比唑-5-甲酸乙酯(0.005摩尔)，0.810克2-氯-5-氯甲基吡啶(0.005摩尔)以 及乙腈(25毫升)，装置回流冷凝器，上部接干燥管。加热回流4小时，反应至原料完全 消耗，用TLC检测反应终点。减压浓縮，去除溶剂，加入乙酸乙酯(30毫升)，过滤，滤 液浓縮，用乙酸乙酯-石油醚(「/ 「= 1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离剩余物(100 200目 硅胶)，得到1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)吡唑-5-羧酸乙酯，产率为92 %。
2) 在0. 371克(0.001摩尔)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)吡唑-5-羧 酸乙酯的甲醇(5毫升)溶液中加入1. 2毫升80%的水合肼，搅拌回流反应1小时，反应
至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。静置过夜，析出固体，过滤，减压抽滤得粗 产物;用8毫升乙醇重结晶制得高纯度1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-甲氧基苯基-lf批唑 -5-碳酰肼，产率为86%。
3)将得到的0.361克(0.001摩尔)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)-If 吡唑-5-碳酰肼与0. 122克(0. 001摩尔)水杨醛加入到10毫升乙醇中，回流反应3小时， 反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点；静置过夜，析出白色固体，过滤，减压 抽滤得粗产物；用12毫升乙醇重结晶制得高纯度(E)-N-胡椒基-1-(3-(6-氯吡啶)甲 基)-3- (4-甲氧基苯基)-1/^吡唑-5-碳酰肼，产率为98%。 结构式如下
分子式C24H2。C1N503 分子量461.90
性状黄色固体
熔点100-102 ° C。 C
核磁共振数据如下
'H-醒R (400 MHz' CDC13+DMS0) 3.77 (s， 3H, 0CH',)， 5.76 (s， 2H, CH2), 6.81-6.92 (m， 5H， ArH， 0H)， 7.20-7.22 (m' 4H, ArH， PyH， 4-H)， 7.66 (d, /=8,4Hz， 2H， ArH)， 7.68 (dd， /=2,2Hz' 8.4 Hz， 1H, PyH), 8.35 (d， /=2.2Hz， 1H， PyH), 8.45 (s, 1H， =CH), 11.85 (s， 1H， NH). 红外光谱数据如下.-
IR (KBr) k: 3560 (0H), 3209-2833 (NH), 1680 (00) cm一1. 质谱数据如下
MS (EI) : m/z 462. 4 (M+H) +.
实施例13: (E)-N- (4-甲氧基苯亚甲基)-1_(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯 基)-lf吡唑-5-碳酰肼的制备
1)在100毫升的圆底烧瓶中加入0.690克碳酸钾(0.005摩尔)，1.230克3_ (4-甲氧基 苯基)-1^吡唑-5-甲酸乙酯(O. 005摩尔)，0.810克2-氯-5-氯甲基吡啶(0. 005摩尔)以 及乙腈(25毫升)，装置回流冷凝器，上部接干燥管。加热回流4小时，反应至原料完全 消耗，用TLC检测反应终点。减压浓縮，去除溶剂，加入乙酸乙酯(30毫升)，过滤，滤 液浓缩，用乙酸乙酯-石油醚(r/Y二l/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离剩余物(100 200目
硅胶)，得到1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)吡唑-5-羧酸乙酯，产率为92 %。
2) 在0. 371克(O. 001摩尔)l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)吡唑_5_羧 酸乙酯的甲醇(5毫升)溶液中加入1. 2毫升80%的水合肼，搅拌回流反应1小时，反应 至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。静置过夜，析出固体，过滤，减压抽滤得粗 产物；用8毫升乙醇重结晶制得高纯度l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-甲氧基苯基-lf吡唑 -5-碳酰肼，产率为86%。
3) 将得到的0.361克(0.001摩尔)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)-If 吡唑-5-碳酰肼与0. 136克(0.001摩尔)大茴香醛加入到10毫升乙醇中，回流反应3 小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点；静置过夜，析出白色固体，过滤， 减压抽滤得粗产物；用12毫升乙醇重结晶制得高纯度(E)-N- (4-甲氧基苯亚甲基) -1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)_1^吡唑-5-碳酰肼，产率为91%。 结构式如下
分子式C25H22C1N503 分子量475.93
性状黄色固体
熔点205-206。 C
核磁共振数据如下
'H-丽R (400 MHz， DMS0) 3: 3.79 (s， 3H, 0CH3), 3.82 (s， 3H, OCH:,)， 5.79 (s， 2H， CH2), 7.02 (/=8.4Hz, 2H' ArH), 7.03 (d, J=8.4Hz， 2H' ArH)， 7.37 (s， 1H， 4-H)， 7.49 (d, /=8.4Hz， 1H， PyH) ， 7.68 (d, /=8.4Hz， 2H, ArH)， 7.71—7.75 (m, 3H, ArH, PyH) ， 8.35 (s， 1H， =CH)， 8.37 (s, 1H， PyH), 11.83 (s， 1H， NH). 红外光谱数据如下
IR (KBr) v: 3174-2837 (NH), 1654 (00), 1263 (0-C) cm—1. 质谱数据如下
MS (EI) : m/z 476. 4 (M+H)+.
实施例14: (E)-N-呋喃亚甲基-l-(3-(6-氯吡啶)甲基)- 3- U-甲氧基苯基)-IF 吡唑-5-碳酰肼的制备
1)在100毫升的圆底烧瓶中加入0.690克碳酸钾(0.005摩尔)，1.230克3- (4-甲氧基 苯基)-1//-吡唑-5-甲酸乙酯(0. 005摩尔)，0.810克2-氯-5-氯甲基吡啶(0.005摩尔)以
及乙腈(25毫升)，装置回流冷凝器，上部接干燥管。加热回流4小时，反应至原料完全 消耗，用TLC检测反应终点。减压浓縮，去除溶剂，加入乙酸乙酯(30毫升)，过滤，滤 液浓縮，用乙酸乙酯-石油醚(K/K二l/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离剩余物(100 200目 硅胶)，得到l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)吡唑-5-羧酸乙酯，产率为92 %。
2) 在0. 371克(0.001摩尔)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)吡唑-5-羧 酸乙酯的甲醇(5毫升)溶液中加入1. 2毫升80%的水合肼，搅拌回流反应1小时，反应 至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。静置过夜，析出固体，过滤，减压抽滤得粗 产物；用8毫升乙醇重结晶制得高纯度1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-甲氧基苯基-lf吡唑 -5-碳酰肼，产率为86%。
3) 将得到的0.361克(0.001摩尔)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基) 吡唑-5-碳酰肼与0.096克(O.OOl摩尔)呋喃甲醛加入到10毫升乙醇中，回流反应2 小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点；静置过夜，析出白色固体，过滤， 减压抽滤得粗产物；用12毫升乙醇重结晶制得高纯度(E)-N-呋喃亚甲基-1-(3-(6-氯 吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)-1^"吡唑-5-碳酰肼，产率为91%。 结构式如下
分子式dCl线 分子量435.86
性状黄色固体
熔点200-202° C
核磁共振数据如下
'H-NMR (400 MHz， DMSO) 5: 3.79 (s， 3H, 0CH3)， 5.78 (s， 2H， CH2)， 6.64-6.66 (m, 1H, FuH), 6. 98 (d， / = 3. 0 Hz' 1H' FuH) ， 7. 02 (d， / = 8. 4 Hz， 2H， ArH) ， 7. 35 (s， 1H, 4-H), 7.50 (d， / = 8.4 Hz， 1H， PyH)， 7.72 (dd, / = 2.0， 8.4 Hz, 1H， PyH), 7.74 (d， /=8. 4Hz, 2H， ArH)， 7.87 (s， 1H' FuH), 8.29 (s， 1H' =CH), 8.36 (d, /=2.0Hz, 1H, PyH)， 11.91 (s, 1H， NH). 红外光谱数据如下
IR (KBr) k: 3211-2927 (NH) ， 1655 (C=0) cm—1. 质谱数据如下<formula>formula see original document page 22</formula>实施例15: (E)-N-(2-羟基苯亚甲基)-1-苄基-3-苯基-17Hl比唑-5-碳酰肼的制备
1) 在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.005摩尔)，3-苯基-l/Hl比唑-5-甲酸乙酯 (0.005摩尔)，苯甲基氯(0.005摩尔)以及乙腈(25毫升)，装置回流冷凝器，上部接干 燥管。加热回流8小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压浓缩，去除 溶剂，加入乙酸乙酯(30毫升)，过滤，滤液浓縮，用乙酸乙酯-石油醚(K/)/二l/2)作洗 脱剂硅胶柱色谱分离剩余物(100 200目硅胶)，得到1-苄基-3-苯基-1f吡唑-5-羧酸 乙酯，产率为79%。
2) 在0.336克(0.001摩尔)1-苄基-3-苯基-1/H比唑-5-羧酸乙酯的甲醇(5毫升)溶 液中加入1.2毫升80%的水合肼，搅拌回流反应4小时，反应至原料完全消耗，用TLC 检测反应终点。静置过夜，析出固体，过滤，减压抽滤得粗产物；用8毫升乙醇重结 晶制得高纯度1-苄基-3-苯基-lf吡唑-5-碳酰肼，产率为93%。
3) 将得到的0.292克(0.001摩尔)1-苄基-3-苯基-l/Hi比唑-5-碳酰肼与0.122克 (0.001摩尔)水杨醛加入到IO毫升乙醇中，回流反应7小时，反应至原料完全消耗， 用TLC检测反应终点；静置过夜，析出白色固体，过滤，减压抽滤得粗产物；用12毫 升乙醇重结晶制得高纯度(E)-N-(2-羟基苯亚甲基)-1-苄基-3-苯基-lf吡唑-5-碳酰 肼的制备，产率为82%。
结构式如下
分子式C24H2。NA 分子量396.44
性状白色固体
熔点234-236 ° C。 C
核磁共振数据如下
'H-NMR (400 MHz, CDC13+ DMSO) 3 : 5. 74 (s' 2H， CH2), 6. 77 (t， / = 8. 0 Hz， 1H, ArH)' 6.87 (d, / = 8.4 Hz， 1H， ArH), 7.10—7.32 (m， 11H, 4-H, ArH)， 7.72 (d' /=8.0Hz， 2H, ArH)， 8.34 (s, 1H, =CH)， 11.23 (s， 1H, OH) , 11.52 (s, 1H， NH).
红外光谱数据如下
IR (KBr) k: 3246-2931 (NH), 1660 (C=0) cmM, 质谱数据如下-
MS (EI): m/z 397.5 (M+H)+.
实施例16: (E)-N-(2-羟基苯亚甲基)-1-(4-叔丁基节基)-3-苯基-lf吡唑-5-碳酰 肼的制备
1) 在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.005摩尔)，3-苯基-If吡唑-5-甲酸乙酯 (0.005摩尔)，对叔丁基苯甲基氯(0.005摩尔)以及乙腈(25毫升)，装置回流冷凝器， 上部接干燥管。加热回流6小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压浓 縮，去除溶剂，加入乙酸乙酯(30毫升)，过滤，滤液浓縮，用乙酸乙酯-石油醚(K/F二 1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离剩余物(100 200目硅胶)，得到1-(4-叔丁基苄基)-3-苯基-lf吡唑-5-羧酸乙酯，产率为80%。 '
2) 在0.362克(0.001摩尔)1-(4-叔丁基苄基)-3-苯基-lf吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇 (5毫升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，搅拌回流反应4小时，反应至原料完全消 耗，用TLC检测反应终点。静置过夜，析出固体，过滤，减压抽滤得粗产物；用8毫 升乙醇重结晶制得高纯度1-(4-叔丁基苄基)-3-苯基-lf吡唑-5-碳酰肼，产率为76%。
3) 将得到的0.348克(O.OOl摩尔)1-(4-叔丁基苄基)-3-苯基-lf吡唑-5-碳酰肼与 0. 122克(0.001摩尔)水杨醛加入到10毫升乙醇中，回流反应6小时，反应至原料完 全消耗，用TLC检测反应终点；静置过夜，析出白色固体，过滤，减压抽滤得粗产物； 用12毫升乙醇重结晶制得高纯度(E)-N-(2-羟基苯亚甲基)-1-(4-叔丁基苄基)-3-苯 基-1&吡唑-5-碳酰肼的制备，产率为97%。
结构式如下
分子式C28H28N402 分子量452.55
性状白色固体
熔点106-108。 C° C
核磁共振数据如下<formula>formula see original document page 23</formula>
力-NMR (400細z， CDC13+DMS0) 5: 1.19 (s, 9H， 3CH3), 5.74 (s, 2H, CH2), 6.81-6.88 (m， 2H, ArH), 7.18—7.29 (m, 9H， ArH， 4-H, 0H), 7.34 (t' /= 7.6 Hz, 2H， ArH), 7.75 (d,7.6 Hz， 2H, ArH) ， 8.45 (s, 1H, 二CH)' 11.86 (s, 1H, NH)
红外光谱数据如下
IR (KBr) r: 3480-2957 (NH) ， 1664 (C=0) cm—1. 质谱数据如下
MS (EI) : m/z 453. 6 (M+H)+.
实施例17: (E)-N-(2-羟基苯亚甲基)-1-苄基_3- (4-氯苯基)-1^吡唑-5-碳酰肼 的制备
1) 在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.005摩尔)，3- (4-氯苯基)-1/M比唑-5-甲 酸乙酯(0.005摩尔)，节基氯(0.005摩尔)以及乙腈(25毫升)，装置回流冷凝器，上部 接干燥管。加热回流8小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压浓缩， 去除溶剂，加入乙酸乙酯(30毫升)，过滤，滤液浓縮，用乙酸乙酯-石油醚(「/「=1/2) 作洗脱剂硅胶柱色谱分离剩余物(100 200目硅胶)，得到1-苄基-3- (4-氯苯基)吡唑 -5-羧酸乙酯，产率为83%。
2) 在O. 340克(0.001摩尔)l-节基-3-(4-氯苯基)吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇(5毫升) 溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，搅拌回流反应4小时，反应至原料完全消耗，用 TLC检测反应终点。静置过夜，析出固体，过滤，减压抽滤得粗产物；用8毫升乙醇重 结晶制得高纯度1-苄基_3- (4-氯苯基)_1/^吡唑-5-碳酰肼，产率为89%。
3) 将得到的0. 327克(0. 001摩尔)1-苄基-3- (4-氯苯基)-1&吡唑-5-碳酰肼与0. 122 克(0.001摩尔)水杨醛加入到10毫升乙醇中，回流反应5小时，反应至原料完全消耗， 用TLC检测反应终点；静置过夜，析出白色固体，过滤，减压抽滤得粗产物；用12毫 升乙醇重结晶制得高纯度(E)-N-(2-羟基苯亚甲基)-1-苄基-3- (4-氯苯基)-1/H比唑 -5-碳酰肼的制备，产率为98。％。
结构式如下
分子式C24H19C1N402 分子量430.89
性状白色固体
熔点208-209 。 C。 C
核磁共振数据如下
'H-NMR (400 MHz, CDC13+ DMSO) 5: 5.77 (s， 2H' CH2)， 6.80-6.90 (m， 2H， ArH)， 7.14—7.28 (m, 8H， ArH， 4—H， ) ， 7.32 (d， /=8. 4Hz， 2H, ArH), 7.72 (d， /=8. 4 Hz， 2H， ArH), 8.43 (s, 1H, =CH), 11.21 (s, 1H， OH)， 11.86 (s, 1H， NH). 红外光谱数据如下IR (KBr) k: 3234-3019 (NH)' 1649 (00) cm—1. 质谱数据如下
MS (EI) : m/z 431. 5 (M+H)+.
实施例18: (E)-N-(2-羟基苯亚甲基)-1-(4-叔丁基苄基)-3- (4-氯苯基)-1&吡唑 -5-碳酰肼的制备
1) 在100 mL的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.005摩尔)，3- (4_氯苯基)-lf吡唑-5-甲 酸乙酯(0.005摩尔)，对叔丁基节基氯(0.005摩尔)以及乙腈(25毫升)，装置回流冷凝 器，上部接干燥管。加热回流5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减 压浓縮，去除溶剂，加入乙酸乙酯(30毫升)，过滤，滤液浓縮，用乙酸乙酯-石油醚(K/K =1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离剩余物(100 200目硅胶)，得到1-(4-叔丁基苄基)-3- (4-氯苯基)吡唑-5-羧酸乙酯，产率为80%。
2) 在0.396克(0.001摩尔)1-(4-叔丁基苄基)-3- (4-氯苯基)吡唑-5-羧酸乙酯的 甲醇(5毫升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，搅拌回流反应5小时，反应至原料完 全消耗，用TLC检测反应终点。静置过夜，析出固体，过滤，减压抽滤得粗产物；用8 毫升乙醇重结晶制得高纯度1-(4-叔丁基苄基)-3- (4-氯苯基)-1/Hi比唑-5-碳酰肼， 产率为79%。
3) 将得到的0.383克(O.OOl摩尔)1-(4-叔丁基苄基)-3- (4-氯苯基)-1/Hl比唑-5-碳酰肼与O. 122克(0.001摩尔)水杨醛加入到10毫升乙醇中，回流反应5小时，反应 至原料完全消耗，用TLC检测反应终点；静置过夜，析出白色固体，过滤，减压抽滤 得粗产物；用12毫升乙醇重结晶制得高纯度(E)-N-(2-羟基苯亚甲基)-1-(4-叔丁基 苄基)-3- (4-氯苯基)_1/^吡唑-5-碳酰肼的制备，产率为92%。
结构式如下
分子式C24H,9C1N402 分子量486.99
性状白色固体
熔点206-208 ° C° C
核磁共振数据如下
'H-画R (400 ^fflz, CDC1:,+ DMS0) 5: 1.19 (s, 9H， 3CH3) ， 5,73 (s， 2H， CH2)， 6.81-6.89
(ra' 2H' ArH), 7.18-7.29 (m, 7H， ArH， 4-H), 7.33 (d, /=8.4Hz, 2H， ArH)， 7.72 (d， /=8.4Hz， 2H， ArH)， 8.44 (s， 1H， =CH)， 11.20 (s, 1H, 0H)， 11.89 (s， 1H, NH).
红外光谱数据如下
IR (KBr) k: 3173-2866 (NH), 1657 (C=0) cm—1. 质谱数据如下
MS (EI) : m/z 487. 5 (M+H)+.
实施例19: (E)-N-(2-羟基苯亚甲基)-1-苄基-3- (4-甲氧基苯基)-If吡唑-5-碳 酰肼的制备
1) 在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.005摩尔)，3- (4-甲氧基苯基)-If吡唑 -5-甲酸乙酯(0. 005摩尔)，苯甲基氯(O. 005摩尔)以及乙腈(25毫升)，装置回流冷凝器， 上部接干燥管。加热回流10小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。减压浓 縮，去除溶剂，加入乙酸乙酯(30毫升)，过滤，滤液浓縮，用乙酸乙酯-石油醚(P7K二 1/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离剩余物(100 200目硅胶)，得到1-苄基-3- (4-甲氧基苯 基)-lf吡唑-5-羧酸乙酯，产率为87%。
2) 在0.392克(0.001摩尔)l-苄基-3- (4-甲氧基苯基)吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇(5 毫升)溶液中加入1. 2毫升80%的水合肼，搅拌回流反应4小时，反应至原料完全消耗， 用TLC检测反应终点。静置过夜，析出固体，过滤，减压抽滤得粗产物；用8毫升乙 醇重结晶制得高纯度1-苄基_3- (4-甲氧基苯基)-lf吡唑-5-碳酰肼，产率为75%。
3) 将得到的0.322克(0.001摩尔)1-苄基-3- (4-甲氧基苯基)_1丛吡唑-5-碳酰肼与 0. 122克(O. 001摩尔)水杨醛加入到10毫升乙醇中，回流反应7小时，反应至原料完 全消耗，用TLC检测反应终点；静置过夜，析出白色固体，过滤，减压抽滤得粗产物； 用12毫升乙醇重结晶制得高纯度(E)-1^-(2-羟基苯亚甲基)-1-苄基-3- (4-甲氧基苯 基)-1&吡唑-5-碳酰肼的制备，产率为90%。
结构式如下
分子式C25H22NA 分子量426.47
性状白色固体
熔点206-208 ° C° C
核磁共振数据如下
'H-醒R (400 MHz, CDC1:,+ DMS0)《3.76 (s' 3H， 0CH》，5.76 (s, 2H' CH》'6.81-6.89 (m， 4H, ArH)， 7.11-7.26 (m， 8H， ArH, 4-H), 7.58 (s， 1H， 0H) ， 7.67 (d， /=8.4 Hz， 2H， ArH)， 8.44 (s, 1H， =CH)， 11.84 (s， 1H， NH). 红外光谱数据如下
IR (KBr) y: 3201-2828 (NH) ， 1657 (C=0) cm—' 质谱数据如下
MS (EI) : m/z 427. 5 (M+H)+.
实施例20: (E)-N-(2-羟基苯亚甲基)-1-(4-叔丁基苄基)-3- (4-甲氧基苯基)-If 吡唑-5-碳酰肼的制备
1) 在100毫升的圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.005摩尔)，3- (4-甲氧基苯基)-IZHI比唑 -5-甲酸乙酯(0.005摩尔)，对叔丁基苄基氯(0.005摩尔)以及乙腈(25毫升)，装置回流 冷凝器，上部接干燥管。加热回流5小时，反应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。 减压浓縮，去除溶剂，加入乙酸乙酯(30毫升)，过滤，滤液浓縮，用乙酸乙酯-石油醚 (K/Ptl/2)作洗脱剂硅胶柱色谱分离剩余物(100 200目硅胶)，得到1-(4-叔丁基苄 基)-3- (4-甲氧基苯基)-l炉吡唑-5-羧酸乙酯，产率为80%。
2) 在0.392克(0.001摩尔)1-(4-叔丁基苄基)-3- (4-甲氧基苯基)-1&吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇(5毫升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，搅拌回流反应5小时，反 应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点。静置过夜，析出固体，过滤，减压抽滤得 粗产物；用8毫升乙醇重结晶制得高纯度1_(4-叔丁基苄基)-3- (4-甲氧基苯基)-1^ 吡唑-5-碳酰肼，产率为72%。
3) 将得到的0.378克(0.001摩尔)1-(4-叔丁基苄基)-3- (4-甲氧基苯基)-1^吡唑 -5-碳酰肼与0. 122克(O. 001摩尔)水杨醛加入到10毫升乙醇中，回流反应7小时，反 应至原料完全消耗，用TLC检测反应终点；静置过夜，析出黄色固体，过滤，减压抽 滤得粗产物；用12毫升乙醇重结晶制得高纯度(E)-N-(2-羟基苯亚甲基)-1-(4-叔丁 基节基)-3- (4-甲氧基苯基)_1/^吡唑-5-碳酰肼的制备，产率为92%。 结构式如下
<formula>formula see original document page 27</formula>
分子式C29H3。N40: 分子量482.57
性状黄色固体
熔点158-160 ° C° C
核磁共振数据如下
'H-NMR (400 MHz, CDC1:;+ DMS0) 5: 1.18 (s， 9H, 3CH3) ， 3.76 (s， 3H, 0CH:,) ， 5.73 (s， 2H， CH2)， 6.80-6.93 (m， 4H， ArH), 7.09 (s, 1H， 4-H), 7.16—7.22 (m， 7H， ArH' 0H)， 7.67 (d， /=8.4Hz， 2H' ArH) ， 8.40 (s, 1H， =CH), 11.67 (s, 1H， NH) 红外光谱数据如下
IR (KBr) y: 3523-2962 (NH), 1659 (C=0) cm—'.
质谱数据如下
MS (EI) : m/z 483. 5 (M+H)+.
实施例21: l-芳甲基-3-芳基-If吡唑-5-碳酰腙衍生物在制备抑制人肺癌A549 细胞增殖，即制备抗人肺癌药物中的应用。
以常规方法培养人肺癌A549细胞，选取生长状态良好且处于指数生长期的人肺癌 A549细胞，备用。
应用吡唑碳酰腙衍生物1-芳甲基-3-芳基-l/^吡唑-5-碳酰腙衍生物对人肺癌A549 细胞进行药理实验来说明其在抑制人肺癌A549细胞增殖中的应用。
实验证实本发明所述1-芳甲基-3-芳基-l/^吡唑-5-碳酰腙衍生物对抑制人肺癌 A549细胞增殖具有明显效果，极具开发应用价值。
权利要求
1.下述通式(I)的化合物，<formula>formula see original document page 2</formula>其中R'代表氢、Ch院基、烷氧基、卤素、硝基之一； RM戈表氢、Ch院基、烷氧基、卤素、硝基之一； R3代表氢、Cw垸基、芳香基之一； X代表碳、氮之一。
2. 按照权利要求l所述的化合物，其特征是R'代表氢，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基， 2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁 基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴之一；W代表氢，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基， 2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁 基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴，2-硝基，4-硝基之一；R3代表氢，2-甲基苯基，2-乙基苯基，2-丙基苯基，2-异丙基苯基，2-丁基苯基， 2-异丁基苯基，2-叔丁基苯基，2-仲丁基苯基，2-羟基苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基， 4-丙基苯基，4-异丙基苯基，4-丁基苯基，4-异丁基苯基，4-叔丁基苯基，4-仲丁基苯基， 2-甲氧基苯基，2-乙氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-乙氧基苯基，2-氯苯基，2-溴苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，2-硝基苯基，4-硝基苯基，胡椒基，呋喃甲基之一；X代表碳、氮之一。
3. 按照权利要求2所述的化合物，其特征是R'代表H、 2-甲氧基、4-甲氧基、2-乙氧基、4-乙氧基、2-氯、4-氯、2-溴、4-溴之W代表H、 2-异丁基、4-异丁基、2-叔丁基、4-叔丁基、2-氯、4-氯之一； r3代表2-甲基笨基、2-羟基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、胡椒基、呋喃甲基之一； X代表碳或者氮。
4. 按照权利要求3所述的化合物，其特征是R'代表H、 2-甲氧基、4-甲氧基、2-氯、4-氯之一； R2代表H、 2-异丁基、4-异丁基、2-叔丁基、2-氯、4-氯之一； R3代表2-羟基苯基，4-甲氧基苯基，胡椒基，呋喃甲基之一； X代表碳或者氮。
5. 权利要求1 4中任意一项所述的化合物在制备抑制人肺癌A549细胞增殖药物中 的应用。
全文摘要
本发明涉及通式为(I)的1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰腙衍生物。其中R¹代表氢、C_1～4烷基、烷氧基、卤素、硝基；R²代表氢、C_1～4烷基、烷氧基、卤素、硝基；R³代表氢、C_1～4烷基、芳香基；X代表碳、氮。所述化合物的合成方法是将芳甲基氯与3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯在碳酸钾做缚酸剂的条件下，在乙腈中回流反应制得1-芳甲基-3-芳基吡唑-5-羧酸乙酯的衍生物，然后将得到的衍生物在醇溶液中与水合肼反应得到1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰肼衍生物，接着将其与相应的芳香醛在乙醇中回流反应制得1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰腙衍生物。本发明所述化合物通过药理实验评价具有抑制人肺癌A549细胞增殖，即抗肿瘤的明显效果。
文档编号C07D401/06GK101121711SQ20071011294
公开日2008年2月13日 申请日期2007年9月19日 优先权日2007年9月19日
发明者永 夏, 张尚立, 苗俊英, 范传东, 赵宝祥 申请人:山东大学