专利名称：阿巴卡韦的手性碳环中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及到阿巴卡韦关键手性碳环中间体的酶法合成，属于酶在手性合 成中的应用领域。
背景技术：
自1981年首例艾滋病(AIDS)患者被确诊以来，HIV病毒在全球范围内以 惊人的速度传播。据联合国艾滋病联合规划署(Joint United Nations Programme onfflV/AIDS)和世界卫生组织(WHO) 2004年7月公布的《2004全球艾滋病 疫情年度报告》统计数字显示，目前全球有3800万例fflV/AIDS患者，至今已 有3000万人死于艾滋病。
1985年，我国北京协和医院检查出了首例艾滋病病人，从1995年后，我国 艾滋病病毒感染者和病人报告数量呈45。角直线上升。专家估计，由于艾滋病发 展呈快速增长趋势，目前我国的实际感染者已经超过100万人，这个数字还在 以每年30%以上的速率上升。如果现在不采取措施，到2010年我国将有1000 万人感染艾滋。据我国艾滋病预防与控制中心曾毅院士测算，当艾滋病病毒感 染人数达到60 100万时，造成的经济损失每年将达4600 7000亿元。
目前，全球抗病毒药物的市场约为800亿美元，而抗艾滋病药物就占了 600 亿美元左右，并一直保持着13% 15%的年增长率。治疗艾滋病病毒的药物主 要有三种核苷酸反转录酶酶抑制剂[包括七种药物zidovudine (齐多夫定)、 didanodine、 zalcitabine (扎西他滨)、stavudine (司他夫定)、lamivudine (拉米夫定)、abacavir (阿巴卡韦)和emtricitabine (恩曲他滨)];非核苷酸反转录酶 酶抑制剂[包括三种药物nevirapine (奈韦拉平)、delavirdine (地拉韦啶)和 efavirenz (依法韦伦)];蛋白酶抑制剂[包括六种药物saquinavir (沙奎那维)、 Ritonavir (禾J托另卩韦)、indinavir (茚i也另卩韦)、nelfmavir (女那芙纟隹亚)、amprenavir (安瑞那韦)和lopinavir (洛匹那韦)]。其中，核苷酸反转录酶酶抑制剂占据了这个市场的主要份额，是用于临床 治疗的最主要药物。其中，由葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)开发的齐多 夫定(zidovudine, AZT或者ZDV)是1987年用于临床治疗的最早的抗艾滋病 药物，抗病毒活性高，生物利用度好，抗艾滋病的短期效果最好，是治疗艾滋 病的首选药。但是，它具有抑制骨髓生长的严重不良反应，并且连续用药6个 月后容易产生耐药性。在此基础上，葛兰素史克公司开发了新一代的核苷酸反 转录酶酶抑制剂阿巴卡韦(abacavir)，并于1998年12月和1999年7月分别在 美国和欧洲通过了许可，商品名为Ziagen。紧接着，葛兰素史克公司又开发了 一种含有拉米夫定+齐多夫定+阿巴卡韦(lamivudine+zidovudine+abacavir)的复 方制剂(Trizivir，三协维)，并于2000年11月和2001年3月分别在美国和欧 洲通过了许可。阿巴卡韦具有很多优点，其口服生物利用度高达76% 100%， 并可进入中枢神经系统，耐药性发展较慢，且患者的耐受性较好。尤其是当它 与其他核苷酸反转录酶酶抑制剂联合使用的时候，效果更加显著。从结构上来说，阿巴卡韦(abacavir)是一个具有生物活性的碳环类核苷， 含有一个环戊烯的碳环，而且在环的丙烯型的位置上连有一个嘌呤母核。NHz图一 阿巴卡韦的结构合成阿巴卡韦(abacavir)的关键就是合成手性的碳环中间体。这个碳环含 有两个不对称中心，目前，主要是用化学方法来合成高光学纯的这个中间体， 但是合成步骤相当长，产率和光学纯度都很低，合成成本很高。图二所示即为 碳环中间体的一条合成路线。图二由环戊酮合成手性碳环中间体发明内容本发明所要解决的技术问题是将提供一种反应时间短、并且产率和光学 纯度更高的阿巴卡韦的手性碳环中间体的合成方法。本发明的主要技术原理是根据已知的、成熟的制备方法，由2-氮杂双环 [2.2.1]庚-5-烯-3-酮制备得到中间体1，在此基础上，选用枯草杆菌蛋白酶交联酶 晶体催化剂，再由中间体l制备得到所述的目标产物。其主要工艺步骤如下首先由2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮制备得到中间体l，其反应过程用如下结构式表示本发明的特点是还包括如下步骤将1摩尔的中间体I溶于500毫升到2000毫升的磷酸缓冲液和有机溶剂中形成有机溶液，其中有机溶剂的加入重量为磷酸缓冲液重量的0 70%，在上述体系中，加入枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体、并 且加入重量为中间体1的0.1 20%;保持体系在15到35度之间，优选15到25 度之间，机械搅拌，搅拌速度为每分钟100到500转之间，搅拌5到10小时； 停止反应，过滤，回收枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体；用1000毫升到2000毫升 的萃取有机溶剂萃取滤液3到6次；合并有机相，干燥剂干燥；减压蒸馏或者 柱层析得目标化合物2;上式中R为氢、垸基或者酰基。上述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇、异丙醇、四氢呋喃； 其中优选乙醇或叔丁醇。有机溶剂的用量为1000~1500毫升。上述的机械搅拌速度优选为每分钟250-300转之间；搅拌时间优选为5到 7小时。上述的萃取有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、乙醚、氯仿。 优选为氯仿或乙酸乙酯。干燥剂选自无水硫酸钠或无水硫酸镁。本发明的优点是反应时间短，产率高，得到的产品光学纯度高，催化剂可回收循环使用。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的描述，但不以任何方式限制本发明。实施例1:步骤一醋酸酐(3.0摩尔)滴加至化合物A (1.5摩尔)和三乙胺(4.5摩 尔)的四氢呋喃溶液(500毫升)中。搅拌下，体系加热回流23小时。加入活 性炭(37.5克)，体系搅拌20分钟，过滤。真空下将体系浓縮，残余物中加入 水(1000毫升)，用环己烷萃取水相3次(每次1000毫升)。合并有机相，饱和 食盐水(500毫升)洗涤1次，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发除去溶剂，真空下干 燥得化合物l，为淡棕色的油状物(产率74%)。步骤二将化合物1 (1摩尔)溶于1200毫升乙醇中，将上述有机溶液加 至枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体的磷酸缓冲溶液中(20克湿重的枯草杆菌蛋白酶 交联酶晶体悬浮在1800毫升的磷酸缓冲溶液中，pH值等于8)。保持体系在20 °C， 250rpm/min下机械搅拌，搅拌7小时(其中，以5小时为好，7小时最佳)。 停止反应，过滤，回收枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体。用1500毫升的乙酸乙酯萃 取滤液4。合并有机相，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏得目标化合物2(产率40%， 光学纯度(e.e)值大于99%)。实施例2:步骤一Boc酸酐(3.0摩尔)滴加至化合物A (1.5摩尔)和三乙胺(4.5 摩尔)的四氢呋喃(250毫升)/水(250毫升)的混合溶液中。搅拌下，体系室 温反应过夜。真空下将体系浓缩，残余物中加入水(1000毫升)，用乙酸乙酯萃 取水相3次(每次1000毫升)。合并有机相，饱和食盐水(500毫升)洗涤1次， 无水硫酸钠干燥。旋转蒸发除去溶剂，真空下干燥得化合物3，为淡棕色的油状 物(产率85%)。步骤二将化合物3 (l摩尔)溶于1500毫升异丙醇中，将上述有机溶液加 至枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体的磷酸缓冲溶液中(20克湿重的枯草杆菌蛋白酶 交联酶晶体悬浮在1800毫升的磷酸缓冲溶液中，pH值等于8)。保持体系在25X:， 300rpm/min下机械搅拌，搅拌5小时。停止反应，过滤，回收枯草杆菌蛋白酶交 联酶晶体。用1000毫升氯仿萃取滤液6次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层 析得目标化合物4 (产率45%， e.e值大于99Q/。)。
权利要求
1、阿巴卡韦的手性碳环中间体的合成方法，首先由2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮制备得到中间体1，其反应过程用如下结构式表示 其特征在于还包括如下步骤将1摩尔的中间体I溶于500毫升到2000毫升的磷酸缓冲液和有机溶剂中形成有机溶液，其中有机溶剂的加入重量为磷酸缓冲液重量的0～70％，在上述体系中，加入枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体、并且加入重量为中间体I的0.1～20％；保持体系在15到35℃之间，机械搅拌，搅拌速度为每分钟100到500转之间，搅拌5到10小时；停止反应，过滤，回收枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体；用1000毫升到2000毫升的萃取有机溶剂萃取滤液3到6次；合并有机相，干燥剂干燥；减压蒸馏或者柱层析得目标化合物2。上式中R为氢、烷基或者酰基。
2、 根据权利要求l所述的手性碳环中间体的合成方法，其特征在于所述 的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇、异丙醇、四氢呋喃，有机溶剂的用量为1000~1500毫升。
3、 根据权利要求2所述的手性碳环中间体的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂选自乙醇、叔丁醇。
4、 根据权利要求1或2所述的手性碳环中间体的合成方法，其特征在于保持体系在15到25"C之间。
5. 根据权利要求1或2所述的手性碳环中间体的合成方法，其特征在于 机械搅拌速度为每分钟250 300转之间；搅拌5到7小时。
6. 根据权利要求1或2所述的手性碳环中间体的合成方法，其特征在于 萃取有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、乙醚、氯仿。
7.根据权利要求6所述的手性碳环中间体的合成方法，其特征在于萃取 有机溶剂选自氯仿、乙酸乙酯。
8. 根据权利要求1或2所述的手性碳环中间体的合成方法，其特征在于 干燥剂选自无水硫酸钠或无水硫酸镁。
全文摘要
本发明公开了一种阿巴卡韦的手性碳环中间体的合成方法，首先由2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮制备得到中间体1，将1摩尔的中间体1溶于500毫升到2000毫升的有机溶剂中，将上述有机溶液加至枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体的磷酸缓冲溶液中；保持体系在15到35度之间，机械搅拌，搅拌速度为每分钟100到500转之间，搅拌5到10小时；停止反应，过滤，回收枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体；用1000毫升到2000毫升的另一种有机溶剂萃取滤液3到6次；合并有机相，干燥剂干燥；减压蒸馏或者柱层析得目标化合物。本发明的优点是反应时间短，产率高，得到的产品光学纯度高，催化剂可回收循环使用。
文档编号C07D209/00GK101284811SQ20081012386
公开日2008年10月15日 申请日期2008年6月11日 优先权日2008年6月11日
发明者姚亦明, 锐 李, 方 袁, 韩国霞 申请人:常州恩滋生物科技有限公司