专利名称：4-取代的氮杂金刚烷衍生物及其使用方法
技术领域：
本发明涉及4-取代的氮杂金刚烷衍生物，包含这样的化合物的组 合物，和4吏用这样的化合物和组合物预防或治疗疾病和病症的方法。
相关技术的描述
属于配体门控离子通道(LGIC)超家族的烟碱乙酰胆碱受体(nAChR) 广泛分布在中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)各处，并且门控 由乙酰胆碱(ACh)控制的阳离子的流动。nAChR可以分为肌肉关节 (NMJ)的烟碱受体和神经元nAChR或神经元烟碱受体(NNR)。据理解， NNR在调节CNS功能以及4艮多神经递质释放中起重要作用，所述神经 递质包括但不限于乙酰胆碱、去曱肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和 GABA。结果，烟碱受体介导非常多的生理作用，并且已被针对性用于 治疗性治疗与认知功能、学习和记忆、神经变性、疼痛、炎症、精神 病和感觉门控、情绪和感情等病症有关的疾病。
许多NNR亚型存在于CNS和周围神经系统。每种亚型在调节整 体生理功能方面具有不同的作用。
通常，NNR是由亚单位蛋白的五聚体组装构成的离子通道。迄今 为止已经报道了 nAChR的16个亚单位，鉴定为oc2-a10、 pl-(34、 y、 S 和s。在这些亚单位当中，9个亚单位，a2-a7和(32-(34主要存在于哺乳 动物脑中。还存在多个功能不同的nAChR复合物，例如5个a7亚单位 可以形成作为同聚功能五聚体的受体，或者不同亚单位的组合可以一 起复合，就象在a4p2和ot3(34受体中(参见例如，Vincler, M., Mcintosh, J. M., Targeting the oc9al0 nicotinic acetylcholine receptor to treat severe pain, Ex/ . (9; ,". 7V^: 7^，"， 2007， 11 (7): 891-897; Paterson, D. 和Nordberg, A., Neuronal nicotinic receptors in the human brain ， 脸w油o/. 2000, 61: 75-111; Hogg， R.C., Raggenbass, M., Bertrand, D., Nicotinic acetylcholine receptors: from structure to brain function, Aev.尸/z戸o/.,肠c/^m.尸/zor應co/. ， 2003, 147: 1-46; Gotti, C., Clementi,F. ， Neuronal nicotinic receptors: from structure to pathology ， 尸rag. A^wro^o/., 2004, 74: 363-396)。这些亚单位提供了多种同聚和杂聚 组合，这是不同受体亚型的原因。
NNR—般涉及多种认知功能，例如学习、记忆、注意力，并因此 涉及CNS障碍，即阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、注意力缺陷多 动症(ADHD)、唐氏综合征、精神分裂症、双相性精神障碍、疼痛和烟 草依赖(参见例如Keller, J.J., Keller, A.B., Bowers, B丄，Wehner, J. M.， Performance of alpha7 nicotinic receptor null mutants is impaired in appetitive learning measured in a signaled nose poke task, 5e/z"v. S簡力 A饥,2005, 162: 143-52; Gundish, D.， Nicotinic acetylcholine receptor ligands as potential therapeutics,五义/ eW (9; z力.T7zer尸她她,2005, 15 (9): 1221-1239; De Luca, V., Likhodi， O., VanTol， H. H., Kennedy, J. L., Wong, A. H. ， Regulation of alpha7-nicotinic receptor subunit and alpha7画like gene expression in the prefrontal cortex of patients with bipolar disorder and schizophrenia, ylcto尸syc/^a^ iScawt/., 2006, 114:
同聚a7受体与a4p2受体一起是人脑中最丰富的烟碱受体之一，其 主要在海马、皮层、丘脑核、被盖前区域和黑质(参见例如Broad, L. M., Sher, E., Astles, P. C., Zwart, R., O'Neill, M. J., Selective a7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of neuropsychiatric diseases, Z>，F由re, 2007， 32(2): 161-170)。
oc7 NNR在CNS内的神经元信号传导中的作用也已经4支积才及地研 究(参见例如Couturier, S.， Bertrand, D.， Matter, J,M.， Hernandez, M.C., Bertrand， S.， Millar, N.， Valera， S., Barkas, T., Ballivet, M. ， A neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunit (alpha 7) is developmental ly regulated and forms a homo-oligomeric channel blocked by alpha國BTX, A^wro"， 1990, 5: 847-56)。已经证实了a7NNR调节 中间神经元兴奋性，调节兴奋和抑制神经递质的释放，并且在细胞损 害的体外实验才莫型中导致神经保护效果(参见例如Alkondon, M., Albuquerque, E.X. ， The nicotinic acetylcholine receptor subtypes and their function in the hippocampus and cerebral cortex,6ra/" , 2004, 145: 109-20)。
211-5)。生物物理研究已经表明，由a7亚单位组成的离子通道，当在异源 表达系统中表达时，迅速激活和脱敏，并且此外，与其他NNR组合相 比，表现出相对较高的4丐渗透性(参见例如Dajas-Bailador, F.， Wonnacott, S.， Nicotinic acetylcholine receptors and the regulation of neuronal signaling, 7yew(is尸/zarmaco/. , 2004, 25: 317-24)。
已经表明NNR配体涉及戒烟、体重控制和作为可能的镇痛剂(参 见i^列^口 Balbani, A. R S., Montovani, J. C., Recent developments for smoking cessation and treatment of nicotine dependence, 五平Op/". 77^. 尸We她，2003, 13 (7): 287-297; Gurwitz, D.， The therapeutic potential of nicotine and nicotinic agonists for weight control, (9p/". /wves/1.
i>，， 1999, 8(6): 747-760; Vincler, M., Neuronal nicotinic receptors as targets for novel analgesics, Ex/ . Opz'w. /"veW. Z>wgs, 2005, 14 (10): 1191-1198; Bunnelle, W. H. , Decker, M. W,, Neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands as potential analgesics, (9/ z力.7Tzer.
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(x7和a4J32 NNR在增强包括学习、记忆和注意力方面的认知功能 上已经显示有显著作用(Levin, E,D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002)。 例如，a7NNR已经关联到疾病和病症，所述疾病和病症涉及注意力缺 陷障碍、ADHD、 AD、轻度认知缺损、老年性痴呆、路易体相关性痴 呆、唐氏综合征相关性痴呆、AIDS痴呆、皮克病以及与精神分裂症(CDS) 有关的认知缺陷和其他系统活动。a邻2受体亚型涉及注意力、认知、 癫痫和疼痛4空制(Paterson, D.和Nordberg, A, ， Neuronal nicotinic receptors in the human brain, /Vog. AAew厂oZH'o/. 2000, 61: 75-111)。
一些〗匕合物，例如才直物生物石咸烟石咸与nAChR的所有已知亚型相互 作用，这是该化合物的深度生理作用的原因。已知，在施用时，烟碱 提供增强的注意力和认知效能，减轻焦虑，提高感觉门控，以及止痛 和神经保护作用。这样的作用是通过烟石咸在多种烟^^受体亚型上的非选择性作用而介导的。然而，烟碱还产生了不利后果，例如在治疗剂 量产生的心血管和胃肠道问题，并且其成瘾性质和急性毒性是众所周 知的。因此，需要筌定亚型选择性化合物，其引起烟碱的有益效果， 同时消除或降低副作用。
配体可以表现出拮抗剂、激动剂或部分激动剂性质，并且因此具有治 疗各种^人知病症的潜力。
虽然在一定范围的烟碱受体亚型，包括a4l32和a7 NNR上非选择 性地表现出活性的化合物是已知的，但是提供与其他亚型相比，与含 有a7的神经元NNR、 a4(32 NNR或者a7和a4卩2 NNR选择性地相互作 用的化合物是有益的。
发明概述
本发明涉及4-取代的氮杂金刚烷衍生物以及包含这样的化合物的 组合物，和-使用这样的化合物和组合物的方法。 本发明的 一个方面涉及式(I)化合物
其中
y1是键、-n(rx)-c(0)-、 -o-、 -N(Rx)-C(0)-N(Ry)-、 -O-C(O)-或-N(rZ)画； 其中-N(rx)-C(O)-和-O-C(O)-的-C(O)部分连接在式(I)的A上； A是芳基、杂芳基、杂环、环烷基、环烯基、芳基烷基、杂芳基烷基、 杂环烷基、环烷基烷基或环烯基烷基；且 rx、 ry和rz在每次出现时分别独立地为氢，烷基或卤代烷基； 或其可药用盐、酰胺、酯或前药。
本发明另 一方面涉及包含本发明化合物的药物组合物。这样的組 合物可根据本发明方法给药，通常作为治疗方案的一部分，用于治疗
或调控。，且更特别是(x7 NNR活性、a邻2 NNR活性或者a7 NNR活性和a4(32 NNR两种活性有关的疾病和病症。
本发明的另一方面涉及调节a7NNR活性、a邻2NNR活性或者a7 NNR活性和a4(32 NNR两种活性的方法。所述方法可用于治疗、预防 或者既治疗又预防与a7 NNR活性、a邻2 NNR活性或者a7 NNR活性 和a4p2NNR两种活性有关的哺乳动物中的疾病和病症。更特别是，所 述方法可用于疾病和病症，所述疾病和病症涉及注意力缺陷障碍、 ADHD、 AD、帕金森病、唐氏综合征、精神分裂症、精神分裂症相关 认知缺陷(CDS)、轻度认知缺损、年龄相关性记忆缺损(AAMI)、老年 性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体相关性痴呆、唐氏综合征相关性 痴呆、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、创伤性脑损伤相关性CNS功 能减退、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、 戒烟、缺血、脓毒症、伤口愈合和其它糖尿病相关性并发症，以及其 它全身性和神径免疫调节活性。
本发明还描述了可用于评估取代的氮杂金刚烷衍生物与a7烟碱乙 酰胆碱受体的结合亲和力的放射标记化合物。
本文进一步描述了化合物，包含化合物的组合物，以及通过施用 4匕合物来治疗或预防疾病和病症的方法。
发明详述
术语定义
以上的变量，其变量ii次出现时是独i于;每一其他:现时的定义 的。只有当这样的组合带来稳定化合物时，取代基的组合才是容许的。 稳定化合物是可以以有用纯度从反应混合物中分离出来的化合物。
在用于本说明书和权利要求书时，除非有相反说明，否则下列术 语具有下列含义
本文所用术语"链烯基，，是指含有2-10个碳且含有至少一个通过脱 除2个氢所形成的碳-碳双键的直链或支链烃链。链烯基的代表性实例 包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-曱基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯 基、5-己烯基、2-庚烯基、2-曱基-l-庚烯基和3-癸烯基。
本文所用术语"烷基"是指含有1-10个碳原子的直链或支链饱和烃 8链，包括低级烷基、d_6烷基和Cw烷基。术语"低级烷基，，或"d.6烷 基"是指含有1-6个碳原子的直链或支链烃。术语"Cw烷基"是指含有
1-3个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于曱基、
乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、
异戊基、新戊基、正己基、3-曱基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基 戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
术语"亚烷基，，指由1-10个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基 团。亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH2- 、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-、画CH2CH2CH2CH2陽和隱CH2CH(CH3)CH2國。
本文所用术语"炔基"是指含有2-10个碳原子并含有至少一个碳-碳 三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。
本文所用术语"芳基"是指苯基、双环芳基或三环芳基。双环芳基是 萘基、与单环环烷基稠合的苯基或者与单环环烯基稠合的苯基。芳基 的代表性实例包括但不限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氳 萘基。三环芳基是与单环环烷基稠合的双环芳基或者与单环环烯基稠 合的双环芳基，或者与苯基稠合的双环芳基。三环芳环的代表性实例 包括但不限于蒽、菲、二氢蒽基、药基和四氢菲基。本发明芳基可以 是未取代的或者取代的，并且经由包含在该环系内的任何碳原子而与 母分子部分连接。
本文所用术语"芳基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到母体 分子部分的如本文定义的芳基。芳基烷基的代表性实例包括但不限于 千基(苯基甲基)、2-苯基乙基和3-苯基丙基。
本文所用术语"氰基"是指-CN基团。
本文所用术语"氰基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到母体 分子部分的如本文定义的氰基。氰基烷基的代表性实例包括但不限于 氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
本文所用术语"环烷基"或"环烷烃"是指单环、双环和三环环烷基。 单环环烷基是含有3-8个碳原子、0个杂原子和0个双键的单环碳环环 系。单环环烷基可以经由包含在单环环烷基内的任何可取代的原子而 与母分子部分连接。单环环系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基和环辛基。二环环烷基是与单环环烷基环稠合的单环环烷基，或桥连单环环系，其中单环的两个非相邻碳原子通过含有1、
2或3个碳原子的亚烷基桥连接。二环环系的代表性实例包括但不限于 二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、 二环[3.3.1]壬烷和二环[4.2.1]壬烷。三环环烷基的实例是与单环环烷基 稠合的环烷基或桥连二环环烷基，其中二环环系的两个非相邻碳原子 通过含有1-4个碳原子的亚烷基桥连接。三环环系的代表性实例包括但 不限于三环[3.3.1.03'7]壬烷和三环[3.3.1.13'7]癸烷(金刚烷)。单环、二环 和三环环烷基可以是未取代的或者取代的，并且经由包含在环系内的 任何可取代的原子而与母分子部分连接。
本文所用术语"环烷基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到母 体分子部分的如本文定义的环烷基。环烷基烷基的代表性实例包括但 不限于环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基和环己基甲基。
本文所用术语"环烯基"或"环烯烃，，是指单环或二环烃环系。单环 环烯基具有4、 5、 6、 7或8个碳原子和0个杂原子。4元环系具有一 个双键，5或6元环系具有1或2个双键，并且7或8元环系具有1、 2或3个双键。单环环烯基的代表性实例包括但不限于环丁烯基、环戊 烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。二环环烯基是与单环环烷基 稠合的单环环烯基，或者与单环环烯基稠合的单环环烯基。单环或二 环环烯基可含有1或2个亚烷基桥，分别由1、 2、 3或4个碳原子构 成，并且分别连接环的两个不相邻的碳原子。二环环烯基的代表性实 例包括但不限于4,5,6,7-四氢-3aH-茚、十氢萘和1,6-二氢-并环戊二烯。 本发明的单环和二环环烯基可以是未取代的或者取代的，并且经由包 含在环系内的任何可取代的原子而与母分子部分连接。
本文所用术语"环烯基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到母 体分子部分的如本文定义的环烯基。
本文所用术语"亚乙二氧基，，是指-0(CH2)20-基团，其中亚乙二氧基 的氧原子与苯基或萘基部分的两个相邻碳原子连接，形成6元环，其 中苯基或萘基部分的两个相邻碳原子连接于该6元环上。 ，
本文所用术语"卤代"或"卤素"是指Cl、 Br、 I或F。
本文所用术语"卣代烷基"是指如本文所定义的烷基，其中1、 2、 3、 4、 5或6个氢原子被卣素替代。离代烷基的代表性实例包括但不限于 氯曱基、2-氟乙基、三氟曱基、二氟曱基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。本文所用术语"杂芳基"是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基
是5或6元环。5元环包含2个双键。5元环可含有一个选自O或S的 杂原子；或4个氮原子；或1、 2或3个氮原子和任选一个氧或硫原子。 6元环包含3个双键和1、 2、 3或4个氮原子。单环杂芳基的代表性实 例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异嗜唑基、异噻唑基、"恶二唑基、1,3-哺 唑基、p比口定基、p达口秦基、嘧p定基、p比口秦基、p比唾基、p比p各基、四峻基、 噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三。秦基。双环杂芳基包括与苯 基稠合的单环杂芳基、或与单环环烷基稠合的单环杂芳基、或与单环 环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基或与单 环杂环稠合的单环杂芳基。双环杂芳基的代表性实例包括但不限于苯 并呋喃基、苯并噻吩基、苯并嗨唑基、苯并咪唑基、苯并鹏二唑基、 6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异 吲哚基、异喹啉基、二氮杂萘基、p比啶并咪唑基、喹啉基、噻唑并[5,4-b] 吡咬-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基、噻吩并[2,3-c]处啶基和5,6,7,8-四 氬喹啉-5-基。本发明的单环和二环杂芳基可以是取代的或者未取代的， 并且经由包含在环系内的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子 而与母分子部分连接。
本文所用术语"杂芳基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到母 体分子部分的如本文定义的杂芳基。
本文所用术语"杂原子"是指氮、氧或硫原子。
本文所用术语"杂环"或"杂环的"是指单环杂环、双环杂环或三环杂 环环系，条件是杂环不是1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-1，4-苯并 二氧杂环己蹄、萘并[2,3-d][l,3]二氧杂环戊烯或2,3-二氢萘并[2,3-b][1,4] 二氧杂环己烯。单环杂环是包含至少一个独立选自O、 N和S的杂原 子的3、 4、 5、 6或7元环。3或4元环包含0或1个双一建和1个选自 O、 N和S的杂原子。5元环包含0或1个双4建和1、 2或3个选自O、 N和S的杂原子。6元环包含O、 1或2个双键和1、 2或3个选自O、 N和S的杂原子。7元环包含0、 1、 2或3个双4建和1、 2或3个选自 O、 N和S的杂原子。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷 基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1,3-二w恶烷基、 1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、 咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异喁唑啉基、异哺唑烷基、吗啉基、哌。秦基、哌啶基、
p比喃基、p比哇啉基、p比哇火克基、p比p各啉基、p比p各:^基、四氢p夫喃基、 四氢谨:吩基、四氢吡喃基、瘗二唑啉基、p塞二唑烷基、p塞唑啉基、谨: 唑烷基、硫代吗啉基、l,l-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和 三噻烷基。双环杂环是与苯基稠合的单环杂环、或与单环环烷基稠合 的单环杂环、或与单环环烯基稠合的单环杂环、或与单环杂环稠合的 单环杂环或桥连单环杂环环系，其中两个非相邻环原子通过含有1、 2、 3或4个碳原子的亚烷基桥连接。双环杂环的代表性实例包括但不限于 苯并吡喃基、苯并噻喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基 和2,3-二氬-lH-吲哚基。三环杂环的实例是与苯基稠合的双环杂环、或 与单环环烷基稠合的双环杂环、或与单环环烯基稠合的双环杂环、或 与单环杂环稠合的双环杂环或桥连双环杂环，其中双环的两个非相邻 环原子通过含有1、 2、 3或4个碳原子的亚烷基桥连接。三环杂环的 实例是氮杂金刚烷例如1-氮杂三环[3.3.1.13'7]癸烷。单环杂环、双环杂 环和三环杂环经由包含在环系内的任何可取代的碳原子或氮原子而与 母分子部分连接，并且可以是未取代的或者取代的。
本文所用术语"杂环烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到母体 分子部分的如本文定义的杂环。
本文所用术语"亚曱二氧基"是指-OCH20-基团，其中亚曱二氧基的 氧原子与苯基或萘基环的两个相邻碳原子连接，形成5元环，其中苯 基或萘基部分的两个相邻碳原子连接于该5元环上。
本文所用术语"氧代"是指=0部分。
本文所用术语"胃肠夕卜"是指给药方式，包括静脉内、肌内、腹膜内、 胸骨内、皮下、关节腔内注射和输注。
本文所用术语"可药用载体"是指非毒性、惰性固体、半固体或液体 的填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的配制辅剂。可充当可药用 载体的材料的一些实例是糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉 米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基 纤维素和乙酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；可可豆脂和 栓蜡；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油 和大豆油；二醇类，如丙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼 脂；緩冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇和磷酸盐緩冲液，以及其它非毒性相容的润滑剂， 如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，和根据制剂领域技术人员的判断，着色 剂、脱才莫剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香4牛、防腐剂和抗氧化剂也 可存在于组合物内。
本文所用术语"可药用盐、酯和酰胺"包括式(I)化合物的盐、两 性离子、酯和酰胺，在合理医学判断范围内，适用于接触人和低等动 物的组织而没有异常毒性、刺激性、变应性反应等，且与合理的效益/ 危险比率相称，并且对于其预期应用是有效的。
术语"可药用盐，，是指那些盐，所述盐在合理医学判断范围内，适用 于接触人和低等动物的组织而没有异常毒性、刺激性、变应性反应等， 且与合理的效益/危险比率相称。可药用盐为本领域众所周知的。所述 盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中在原位制备或者通过使 游离碱官能团与合适的有机酸反应从而单独制备。
代表性酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬 酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氬盐、丁酸盐、樟脑 酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、 己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氬碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟 乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、朴酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦 味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸 盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
术语"可药用前药"或"前药"用于本文时，代表本发明化合物的那些 前药，所述前药在合理医学判断的范围内，适用于接触人和低等动物 的组织而没有异常毒性、刺激性、变应性反应等，且与合理的效益/危 险比率相称，并有效于其预期用途。
本文所用术语"互变异构体"是指质子从化合物的一个原子移动至 同 一化合物的另一个原子，其中两种或多种结构不同的化合物彼此相 互平衡。
除非另有说明，否则关于本发明芳基、环烷基、环烯基、杂环或 杂芳基部分，或者作为取代基部分而在本文中使用的术语"未取代的 或取代的"分别独立地表示是未取代的或者被1、 2、 3、 4或5个如下 所述的取代基取代。任选取代基选自烷基、链烯基、炔基、卣素、氰基、氧代基、亚甲二氧基、亚乙二氧
基、國G1、 -N02、 -ORla、 -OC(0)Rla、 -OC(0)N(Rb)(R3a)、 -SRla、 -S(O) 2R2a、 -S(0)2N(Rb)(R3a)、 -C(0)Rla、 -C(0)ORla、 -C(0)N(Rb)(R3a) 、 -N( Rb)(R3a)、 -N(Ra)C(0)Rla、 -N(Ra)S(0)2R2a、 -N(Ra)C(0)0(Rla)、 -N(Ra)C (0)N(Rb)(R3a)、 -(CR4aR5a)m-N02、 -(CR4aR5a)m-ORla、 -(CR4aR5a)m-OC(0 )Ria、 -(CR4aR5a)m-OC(0)N(Rb)(R3a)、 -(CR4aR5a)m-SRla 、 -(CR4aR5a)m-S( 0)2R2a、 -(CR4aR5a)m-S(0)2N(Rb)(R3a)、 -(CR4aR5a)m-C(0)Rla、 -(CR4aR5a) m-C(0)ORla、 -(CR4aR5a)m-C(0)N(Rb)(R3a)、 -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、 -(C R4aR5a)m-N(Ra)C(0)Rla 、 -(CR4aR5a)m-N(Ra)S(0)2R2a 、 -(CR4aR5a)m-N(Ra) C(0)0(Rla)、 -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(0)N(Rb)(R3a)、 -(CR^R^m-G1 、氰基烷 基和卣代烷基；其中
Rh和R3a在每次出现时分别独立地为氬、烷基、卣代烷基、G1 或-(CR6rVG；
R"在每次出现时独立地为烷基、卣代烷基、Gi或-(CRSR、-G、 R4a、 R5a、 116和Rj在每次出现时分别独立地为氢、卣素、烷基或 卤代烷基；
Ra和Rb在每次出现时分别独立地为氪、烷基或卣代烷基； m和n在每次出现时分别独立地为1、 2、 3、 4或5; 。1是芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基，其中每个G^虫立地 是未取代的或者被l、 2、 3、 4或5个选自下列的取代基取代烷基、 链烯基、炔基、卣素、氰基、氧代基、亚甲二氧基、亚乙二氧 基、-N02、 -ORlb、 -OC(0)Rlb、 -OC(0)N(Rb)(R3b)、 -SRlb、 -S(0)2R2b 、-S(0)2N(Rb)(R3b)、 -C(0)Rlb、 -C(0)ORlb、 -C(0)N(Rb)(R3b) 、 -N(Rb)( R3b)、 -N(Ra)C(0)Rlb、 -N(Ra)S(0)2R2b、 -N(Ra)C(0)0(Rlb)、 -N(Ra)C(0)
lb、 -(CR4bR5b)m-OC(0)N(Rb)(R3b)、 -(CR4bR5b)m-SRlb、 -(CR4bR5b)m-S(0)
2R2b、國(CH4bR5b)m醫S(0)2N(IlbXR3b)、國(C尺4bR5b)m國C(0)R115 、誦(CIl4bR5b)m國
C(0)ORlb、 -(CR4bR5b)m-C(0)N(Rb)(R3b)、 -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b) 、 -(CR 4bR5b)m-N(Ra)C(0)Rlb 、 -(CR4bR5b)m-N(Ra)S(0)2R2b 、 -(CR4bR5b)m-N(Ra)C (0)0(Rlb)、 -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(0)N(Rb)(R3b)、氰基烷基和卣代烷基；
Rlb和R3b在每次出现时分别独立地为氬、烷基或囟代烷基；
R化在每次出现时独立地为烷基或卣代烷基；切R"和RSb在每次出现时分別独立地为氬、卣素、烷基或卣代烷基。
本发明化合物 在一个方面，本发明涉及式(I)化合物<formula>formula see original document page 15</formula>其中
Y1是键、—N(rX)曙C(O)國、-o-、 —N(rX)國C(0)隱N(RY)醫、誦0國C(0)-或-N(RZ)-;
A是未取代的或取代的芳基、杂芳基、杂环，环烷基、环烯基、芳基 烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、环烷基烷基或环烯基烷基；且 Rx、 RY和RZ在每次出现时分别独立地为氢、烷基或卣代烷基； 或其可药用盐、酰胺或前药。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中当Y1是 -N(RX)-C(0)-或-0-C(0)-时，Y^至由-C(O)部分与式(I)的A连接，或其 可药用盐、酰胺和前药。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Y1是 -N(Rx)-C(0)-，且RX是氢、烷基或卣代烷基或其可药用盐、酰胺和前 药。RX的一个具体实例是氬。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Yi是-0-。在 另一个实施方案中，丫1是-^[(1^)-0:0)-^[(11"-,并且RX和RY分别独立 地为氢、烷基或囟代烷基，或其可药用盐、酰胺和前药。RX和RY的具 体实例是氬。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Y1 是-O-C(O)-,或其可药用盐、酰胺和前药。在另一个实施方案中，本发 明涉及式(I)化合物，其中丫1是-:^(112)-,且RZ是氢、烷基或自代烷基， 或其可药用盐、酰胺和前药。RZ的一个具体实例是氬。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中A是芳基(例如 苯基或萘基)或杂芳基(例如吲哚基或吡啶基)，所述芳基或杂芳基分别独立地为未取代或取代的，或其可药用盐、酰胺和前药。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中A是芳基烷 基(例如千基或萘基甲基)或杂芳基烷基(例如吡啶基曱基或。引咮基曱
it是未取代^或^代的，^其可药用盐、土酰^和前药。^ ;
本发明的一个方面涉及式(I)化合物，其中Y1是-N(RX)-C(0)-, A 是芳基或杂芳基，且RX是氢、烷基或卣代烷基，或其可药用盐、酰胺 和前药。在这组化合物当中，亚组的实例包括其中RX是氬的那些。
本发明的另一个方面涉及式(I)化合物，其中Yi是-N(RX)-C(0)-, A是芳基烷基或杂芳基烷基，且RX是氢、烷基或囟代烷基，或其可药 用盐、酰胺和前药。在这组化合物当中，亚组的实例包括其中RX是氬 的那些。
本发明的另一个方面涉及式(I)化合物，其中Yi是-O-, A是芳基 或杂芳基，或其可药用盐、酰胺和前药。
本发明的另一个方面涉及式(I)化合物，其中yi是-o-， A是芳基 烷基或杂芳基烷基，或其可药用盐、酰胺和前药。
本发明的另 一 个方面涉及式(I)化合物，其中 Y1是 -N(Rx)-C(0)-N(RY)-， A是芳基或杂芳基，并且RX和RY分别独立地为 氢、烷基或卣代烷基，或其可药用盐、酰胺和前药。在这组化合物当 中，亚组的实例包括其中RX和RY是氬的那些。
本发明的另 一 个方面涉及式(I)化合物，其中 Y1是 -N(Rx)-C(0)-N(RY)-, A是芳基烷基或杂芳基烷基，并且RX和RY分别 独立地为氢、烷基或面代烷基，或其可药用盐、酰胺和前药。在这组 化合物当中，亚组的实例包括其中RX和RY是氢的那些。
本发明的另一个方面涉及式(I)化合物，其中丫1是-^[(112)-, A是芳 基或杂芳基，且RZ是氢、烷基或卤代烷基，或其可药用盐、酰胺和前 药。在这组化合物当中，亚组的实例包括其中RZ是氬的那些。
本发明的另一个方面涉及式(I)化合物，其中y11-n(rz)-, a是芳 基烷基或杂芳基烷基，且RZ是氢、烷基或卣代烷基，或其可药用盐、 酰胺、酯和前药。在这组化合物当中，亚组的实例包括其中RZ是氢的 那些。
式(I)化合物的实例包括但不限于1-氮杂三环[3.3.1.13'7]癸烷-4-酉同O-2-萘基將； 1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸烷-4-酉同O-(五氟节基)肟； l-氮杂三环[3.3.1.1"]癸烷-4-酮0-(4-氯苯基)肟； 1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸烷-4-酉同0-(6-氯吡啶-3-基)肟； AM画氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-4-亚基誦1//-吲哚-3誦甲酰肼
以单一立体异构体(例如单一对映体或单一非对映体)、立体异构体混合 物(例如对映体或非对映体的任何混合物)或其外消旋混合物的形式存 在以及分离出来。单独旋光形式的化合物可以通过例如以下方法制得 由旋光原料合成，手性合成，酶拆分，生物转化，或色谱分离。应当 理解，本发明包括具有用于调节NNR活性，特別是oc7NNR， cc4)32, 或a7和ot4(32的性质的任何外消旋、旋光、立体异构体形式，或其各种 t匕例的混合物。当本文显示的化学结构中存在的手性中心的立体化学 没有具体说明时，则化学结构包括含有每 一 手性中心的立体异构体及 其混合物的化合物。
本发明化合物中可以存在几何异构体。本发明包括由于在碳-碳双 键、碳-氮双键、环烷基或杂环基周围的取代基布置而导致的各种几何 异构体及其混合物。在碳-碳双键或碳-氮双键周围的取代基被指定为Z
或E构型，在环烷基或杂环烷基周围的取代基被指定为顺式或反式构 型。
例如，本发明化合物可以以式(Ia)和(Ib)代表的形式存在
本领域技术人员应当认识到，当-Y^A上不存在手性中心时，式(Ia) 和(Ib)代表对映体。然而，当-Y^A含有一个或多个不对称中心时，在
(carbohydmzide ); 和
l-氮杂三环[3.3丄l"]癸烷-4-酉同O-节基肟。 或其可药用盐、酰胺或前药。
因此可以C=N键周围的几何异构体将是非对映体。
应当理解，式(I)包括式(Ia)、 (Ib)或其任何比例的混合物。因此， 式(Ia)化合物、式(Ib)化合物或二者不同比例的混合物可用于调节a7 NNR, a4p2NNR,或者a7和oc4(32 NNR的作用。
应当理解，本文公开的化合物可表现出互变异构现象。
几何异构体或立体异构体形^当中的^又二种来表;。然而:、本发明包
括任何可能的互变异构体、几何异构体或立体异构体形式及其混合物， 并不仅限于化合物命名或结构式中使用的任一种互变异构体、几何异 构体或立体异构体形式。
酰胺、酯和前药
前药是活性药物的没有药理活性的衍生物，其设计用来改善某些 鉴定的、不希望的物理或生物性质。物理性质通常是溶解性(太高或者 不足的脂质或水溶解性)或相关稳定性，而有问题的生物性质包括太快 的代谢或不良生物利用度，而其自身可能与物理化学性质有关。
前药一般是通过以下方法制备的a)形成前药的酯、半酯、碳酸酯、 硝酸酯、酰胺、异羟肟酸、氨基曱酸酯、亚胺、Mannich碱和烯胺，b) 用偶氮基、苷、肽和醚官能团将药物官能化，c)使用药物的聚合物、盐、 络合物、磷酰胺、缩醛、半缩醛和缩酮形式。例如参见Andrejus Korolkovas's , "Essentials of Medicinal Chemistry" , John Wiley腸Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118,其全文引入本文以供参考。
知的常;方法制得:ii二:物;典型反应是用另一原-替代一个杂
原子的取^(义反应，例如
反应方案1
<formula>formula see original document page 18</formula>酰胺可以由含有氨基或羧基的式(I)的反应物以类似方式制得。酯 也可以与胺或氨反应以形成酰胺。
反应方案2
<formula>formula see original document page 19</formula>
由式(I)化合物制备酰胺的另一方法是将羧酸与胺一起加热
反应方案3
<formula>formula see original document page 19</formula>
在反应方案2和3中，R和R'独立地为式(I)的反应物、烷基或氢。 是用于前药、酰胺和酯的反应物的本发明式(I)的各个不同实施方案包 括但不限于实施例5。
本发明组合物
本发明还提供了包含与一种或多种可药用载体一起配制的本发明 化合物或其可药用盐、酰胺、酯、前药或前药的盐的药物组合物。
通过上述方法鉴定的化合物可以作为单独药剂给药，或者与一种 或多种其他药剂联合给药，其中这样的联合给药不引起任何不可接受
的不利作用。例如，本发明化合物可以与非典型抗精神病药组合。合 适的非典型抗精神病药的具体实例包括但不限于氯氮平、利培酮、奥 氮平、喹硫平(quietapine)、齐拉西酮、佐替平、伊潘立酮等。因此，本 发明还包括药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的通过本文所述 方法鉴定的化合物或其可药用盐、前药或前药的盐， 一种或多种上X公开的药剂，以及一种或多种可药用载体。
可将本发明的药物组合物口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、
腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、颊(bucally)或经口或经鼻 喷雾给人及其它哺乳动物施用。用于口服给药的药物组合物可以配制 成固体、半固体或液体形式。
胃肠外注射的药物组合物包含可药用无菌水性或非水性溶液、分 散液、混悬液或乳液，以及用于重新配制为无菌注射液或分散液的无 菌粉剂。水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或载体的合适实例包括水、 乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等及它们合适的混合物)、植物 油(如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯，或其合适的混合物。例如 通过应用涂布如卵磷脂、在分散液的情况下通过维持所需粒度和通过 用表面活性剂，可维持组合物适当的流动性。
这些组合物还可包含辅助剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。 通过多种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟苯曱酸酯、氯丁醇、苯酚、山 梨酸等可确保对微生物的预防作用。还可预期地包括等渗剂，例如糖 类、氯化钠等。通过用延緩吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶可延长注 射药物形式的吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，通常期望减慢皮下或肌肉 注射的药物的吸收。这可通过用低水溶性的结晶或无定形材料的液体 混悬液来实现。药物的吸收率可取决于其溶出率，其又可取决于晶粒 大小和晶形。或者，胃肠外给药的药物形式可通过将药物溶解或悬浮 于油性载体中施用。
除了活性化合物之外，混悬液可包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬 脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、 膨润土、琼脂、西黄蓍胶及其混合物。
如果需要，为了更有效地分布，可将本发明化合物掺入至緩释或 定向递送系统如聚合物基质、脂质体和微球中。可将它们灭菌，例如 通过防菌滤器过滤或者通过在无菌固体组合物形式中加入灭菌剂，可 在使用前立即使其溶于无菌水或一些其它无菌注射介质中。
通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯类中形成药物的微 嚢基质可制备注射贮库(depot)形式。根据药物与聚合物的比率和所用具 体聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通过将药物包埋在与机体组织相容 的脂质体或微乳液中制备贮库注射制剂。
可将注射制剂灭菌，例如通过防菌滤器过滤或者通过在无菌固体 组合物形式中加入灭菌剂，可在使用前立即使其溶于无菌水或一些其 它无菌注射介质中。
注射制剂例如无菌注射水性或油性混悬液可根据已知技术用合适 的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是在非毒性、 胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或乳液，如
在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可使用水，林才各氏 液，美国药典(U.S.R)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油常用 作溶剂或悬浮介质。包括合成甘油单酯或甘油二酯在内的任何无刺激 性不挥发油都可用于这种目的。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射 剂。
口服给药的固体剂型包括胶嚢剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。 在此类固体剂型中，将一种或多种本发明化合物与至少 一种无活性的 可药用载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或下列成分混合a)填充剂或膨 胀剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸；b)粘合剂，如 羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶； c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、 海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂， 如季铵化合物；g)湿润剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如 高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸4丐、硬脂酸镁、固体聚 乙二醇、月桂基疏酸钠，及其混合物。在胶嚢剂、片剂和九剂的情况 下，剂型还可包含緩冲剂。
也可用乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇将 相似类型的固体组合物作为填充物用在软填充明胶胶嚢剂和硬填充明 胶胶嚢剂中。
片剂、锭剂、胶嚢剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和外壳 如肠溶衣及制药配制领域众所周知的其它包衣来制备。它们可任选包 含遮光剂，也可以是只释放活性成分或者优选以延迟的方式在肠道某 部分释放的组合物。用于活性剂延迟释放的材料实例可包括聚合物质 和蜡。直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，所述栓剂可通过将本发明 化合物与合适的非刺激性载体如可可豆脂、聚乙二醇或栓蜡混合制备， 栓剂在环境温度下为固体，但在体温下为液体，所以在直肠或阴道腔 内融化，并且释放活性化合物。
口服给药的液体剂型包括可药用乳液、微乳液、溶液、混悬液、 糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可包含本领域常用的 惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、 碳酸乙酯、乙酸乙酯、千醇、苯曱酸千酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲 基曱酰胺、油类(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、 荒麻油和芝麻油)、甘油、四氬糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸 酯及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括佐剂如湿润剂、乳化 剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
本发明化合物局部或经皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、 洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下 将所需本发明化合物与可药用载体和可能必需的任何所需防腐剂或緩
冲剂混合。眼部制剂、滴耳剂、眼膏、粉剂和溶液也包括在本发明范 围之内。
除了本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可 包含动物和植物脂肪、油脂、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍 生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除了本发明化合物之外，粉剂和喷雾剂可包含乳糖、滑石、硅酸、 氬氧化铝、硅酸钩和聚酰胺粉，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外 包含常用抛射剂如氯氟烃。
本发明化合物还可以脂质体形式给药。如本领域已知，脂质体通 常衍生自磷脂或其它脂类物质。脂质体由分散在水性介质中的单-或多 层含水液体晶体形成。可使用能够形成脂质体的任何非毒性、生理学 上可接受和可代谢的脂类。除了本发明化合物之外，采用脂质体形式 的本发明组合物可包含稳定剂、防腐剂等。优选的脂类是单独或一起 使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法是本领域已知。参阅例如Prescott编，Methods in Cell Biology, XIV巻，Academic Press, New York, N. Y., (1976),第33页以及以下等等。
本发明化合物局部给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入 剂。在无菌条件下将活性化合物与可药用载体和任何所需防腐剂、緩 冲剂或抛射剂混合。眼部制剂、眼膏、粉剂和溶液也包括在本发明范 围之内。本发明的水性液体组合物也是特别有用的。
本发明化合物可以以衍生自无4几酸或有机酸的可药用盐形式佳_用。
而且，可将碱性含氮基团用试剂季铵化，所述试剂如低级烷基卣 化物如曱基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基 硫酸酯如二曱基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；长链卣化物， 如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳 基烷基卣化物，如千基和苯乙基的溴化物等。从而得到可溶解或可分 散在水或油中的产物。
特别可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括此类无坤几酸如盐 酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及此类有机酸如苯磺酸、柠檬酸、葡糖 酸、马来酸、草酸和琥珀酸。
碱加成盐可通过将含羧酸部分与合适的碱(如可药用金属阳离子的 氪氧化物、碳酸盐或碳酸氬盐)或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应，在 本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。可药用盐包括但不 限于以碱金属或石威土金属为基础的阳离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝 的盐等，和非毒性季铵和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、曱胺、 二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其 它代表性有才几胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌。秦。
本发明化合物可以作为前药存在。本发明的前药可在体内迅速转 化为母体式(I)化合物，例如通过在血液中水解。全面的讨论提供于
T.Higuchi和V Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series,和Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)。
本发明也考虑包括可药用化合物，所述化合物在给有需要的患者 施用时可以通过体内生物转化而转换成式(I)化合物。本发明方法
技术领域：
本发明化合物和组合物可用于调节NNR,更特别是a7NNR、 a4卩2 NNR或者a7 NNR和a邻2 NNR的作用。特别是，本发明化合物和组 合物可用于治疗或预防通过a7 NNR或a邻2 NNR或者a7 NNR和a4卩2 NNR调节的疾病和病症。典型地，这样的病症可通过在哺乳动物中选 择性地调节a7 NNR, a邻2 NNR或者a7 NNR和a4(32 NNR 二者来得 到改善，优选通过单独或者与一种或多种另外的药剂联合施用本发明 化合物或组合物，例如作为治疗方案的一部分。
用于本发明方法的化合物，包括但不限于实施例中指定的或另外 具体提到的化合物，都可调节且通常对NNR,更特别是a7NNR、 a4卩2 NNR或者a7 NNR和a4p2 NNR具有亲和力。作为a7 NNR、 a4(32 NNR 或者a7 NNR和a4卩2 NNR配体，本发明化合物可用于治疗或预防多种 a7NNR、 a邻2NNR或者a7 NNR和a4|32 NNR介导的疾病或病症。
可用于治疗或预防a7 NNR、 a4p2 NNR或者a7 NNR和a邻2 NNR
中描述的化合物以及在实施例中描述的化合物。
I，等人.J. M。Lc. Struct.1999, 509, 105; Flynn, D. L, 4人.Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1613; U.S.专利4,816,453; WO 94/00454; U.S.专利5,280,028; U.S.专利5,399,562; WO 92/15593; U.S.专利 5,260,303; U.S.专利5,591,749; U.S.专利5,434,151;和U.S.专利 5,604,239。
例如，a7NNR在增强包^"学习、记忆和注意力方面的i人知功能上 已经显示有显著作用(Levin, E.D., J. Neurobiol.53: 633-640， 2002)。 这样，a7配体适用于治疗与记忆和/或认知有关的疾病和病症，所述疾 病和病症包括例如注意力缺陷障碍、ADHD、 AD、轻度认知缺损、老 年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体相关性痴呆和唐氏综合征相关 性痴呆以及CDS。
此外，包含a7的NNR已经显示涉及烟碱体夕卜(Jonnala, R. B.和 Buccafusco, J.J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572， 2001)和体内(Shimohama, S.等，BrainRes. 779: 359-363, 1998)的细胞保护作用。更具体而言， 神经变性是几种进行性CNS病症(包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森关性痴呆以及创伤性
脑损伤引起的CNS功能减退)的基础。例如，与阿尔茨海默病有关的|3-淀粉样蛋白肽引起a7 NNR的功能缺陷已被视为与疾病有关的认知缺 陷发病的关4建因素(Liu, Q,S., Kawai, H.， Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739， 2001)。 a7选择性配体可影响神经保护途径，导致t蛋白磷 酰化降低，此高度磷酸化为多种t相关的病理学如阿尔茨海默病和多种 其它痴呆中形成神经纤维缠结所必需的(Bitner等，Soc. Neuroscience, 2006 abst 325.6)。已经显示a7 NNR的活化会阻断这种神经毒性 (Kiham, T.等,J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001)。这样，提高a7 活性的选择性配体可抵抗阿尔茨海默病及其它神经变性疾病的缺陷。
a7 NNR还涉及神经发育方面，如脑的神经发生(Falk, L.等人.， Developmental Brain Research 142: 151-160, 2003; Tsuneki, H.,等人.， J. Physiol. (London) 547: 169-179， 2003; Adams, C.E.,等人.， Developmental Brain Research 139: 175-187, 2002)。这样，a7丽R可 用于预防或治疗与神经发育受损有关的疾病或病症，如精神分裂症 (SawaA.， Mol. Med. 9: 3-9， 2003)。
对a邻2 NNR具有高亲和性的几种化合物在与注意力缺陷/多动障 碍(ADHD)相关的临床前模型中已显示能改善注意力和认知行为，所述 ADHD病特征在于过动、不专注和冲动的核心征状。例如，a邻2 NNR 的完全激动剂ABT-418在多种临床前认知冲莫型中有效。经皮给予 ABT-418,在32位成人的临床对照试验中显示出有效于一般性治疗 ADHD,和特别有效于治疗注意力/认知缺陷(Wilens, T.E.; Biederman， J.; Spencer， T丄；Bostic, J.; Prince, J.; Monuteaux, M.C.; Soriano, J.; Fince, C.; Abrams, A.; Rater, M; Polisner, D. The American Journal of Psychiatry (1999)156(12)， 1931-1937.)。同样，ABT-418在阿尔茨海 默病试行试验中显示出有效信号作用。a4p2选择性部分激动剂 ABT-089已在啮齿动物和灵长类动物模型显示出改善注意力、学习和 记忆缺陷。ABT-089和另一 (x4卩2激动剂ispronicline在试行临床试验中 已显示出有效(Wilens， T.E.; Verlinden, M.H.; Adler, L.A.; Wozniak， RJ.; West, S.A. Biological Psychiatry (2006), 59(11), 1065-1070. Geerts, H. Curr. Opin. Invest. Drugs (2006)， 7(1), 60-69)。除了认知 外，与a4p2 NNR相互作用的化合物如ABT-594和其它化合物在疼痛的临床前和临床才莫型中已显示出有效。因此，调节a7和a邻2两种活 性的配体可在疾病状态例如涉及认知缺陷、注意力缺陷、疼痛、神经 退行性疾病等中具有更广谱的治疗效果。
精神分裂症是一种复杂的疾病，其特征在于感知、认知和情感异 常。有重要证据提示a7NNR涉及该疾病，包括在尸体解剖患者中测量 到这些受体的缺乏(SawaA., Mol. Med. 9: 3-9, 2003; Leonard, S.Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000)。感觉历程(门控)的缺乏是精神分裂 症的标志之一。这些缺乏可由作用于a7NNR的烟碱配体标准化(Adler L. E.等人,Schizophrenia Bull. 24: 189-202， 1998; Stevens, K. E.等人， Psychopharmacology 136: 320-327, 1998)。最近更多的研究显示刺激 a4卩2烟碱受体还有助于烟碱在感觉门控DBA/2小鼠才莫型中的作用 (Radek等人，Psychopharmacology (Berl). 2006 187: 47-55)。因此，a7 和a7/a4|32配体在治疗精神分裂症中证实有潜力。
脊髓中的a7或a4p2 NNR群体调节与烟碱化合物的緩解疼痛作用 相关的神经传递(Cordero-Erausquin, M. and Changeux, J,R Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 2803-2807, 2001)。 a7 NNR或和a7/a4卩2配体证实 有治疗疼痛状态包括急性疼痛、术后疼痛和慢性疼痛状态(包括炎性疼 痛和神经病性疼痛)的治疗潜能。
本发明化合物特别有用于治疗和预防影响记忆、认知、神经变性、 神经发育和精神分裂症的疾病或病症。 精神分裂症相关性认知缺损(CDS)通常限制患者正常功能的能力， 常规可用治疗(如用非典型抗精神病药治疗)不能充分治疗的症状 (Rowley, M.等人，J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001)。此类认知缺陷 与烟碱胆碱能系统功能障碍、特别是a7受体活性下降有关(Friedman, J. I.等人，Biol. Psychiatry, 51: 349-357, 2002)。因此，a7受体的激 活剂可提供有效的治疗，用于提高正在用非典型抗精神病药治疗的精 神分裂症患者的认知功能。因此，a7NNR配体与一种或多种非典型抗 精神病药的组合会提供改善的治疗功效。合适的非典型抗精神病药的 具体实例包括但不限于氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平(quietapine)、 齐拉西酮、佐替平、伊潘立酮等。
本发明化合物可以单独施用或者与 一种或多种另外的药剂联合施 用(共同施用)。联合治疗包括施用含有一种或多种本发明化合物与一种或多种另外药剂的单 一 药物制剂，以及在其各自单独药物制剂中施用 本发明化合物以及各种另外药剂。例如，式(I)化合物和一种或多种另 外的药剂可以在具有固定比例的各种活性组分的单一 口服组合物例如
片剂或胶嚢中一起对患者给药；或者，每一药剂可以在单独的口服制 剂中给药。
当使用单独的药物制剂时，本发明化合物与一种或多种另外药剂 可以基本上同时(例如并行)给药或者在单独交错的时间(例如顺序)给药。
活性组分在本发明药物组合物中的实际剂量水平是可变化的，以 便获得活性化合物对具体患者、组合物和给药方式而言有效实现预期 治疗反应的量。选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途 径、要治疗疾病的严重程度和要治疗患者的身体状况和既往医疗史。 然而，在本领域技术范围内，以低于实现预期治疗作用所需水平的化 合物剂量开始，然后逐渐增加剂量，直至实现预期的作用。
当用于以上或其它治疗时，治疗有效量的 一 种本发明化合物可以 以纯的形式或者以可药用盐的形式(当此类形式存在时)应用。本发明化 合物还可以以药物组合物给药，所述药物组合物包含与 一种或多种可 药用载体组合的所关注化合物。短语"治疗有效量，，的本发明化合物指治 疗病症的足够量的化合物，以合理的效益/危险比率适用于医学治疗。 然而，应理解本发明化合物和组合物每天的总用法将由主治医生在合 理医学判断的范围内决定。对任何具体患者而言，具体的治疗有效剂 量水平将取决于多种因素，包括要治疗的病症和病症的严重度；所用 具体化合物的活性；所用具体的组合物；患者的年龄、体重、 一般状 况、性别和饮食；所用具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率； 疗程；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域众所 周知的类似因素。例如，在本领域技术人员的范围内，以低于实现预 期治疗作用所需水平的化合物剂量开始，然后逐渐增加剂量，直至实 现预期的作用。
给予人或低等动物的本发明化合物的总日剂量为约0.10 ^g/kg体 重至约10 mg/kg体重。更优选的剂量可为约0.10 |ng/kg体重至约1 mg/kg体重。如果需要，可将有效日剂量分为多次剂量用于给药。因 ， 单剂量组合物可包含这样的量或其约数以组成日剂量。制备本发明化合物的方法
法发生的那些。 5' 一 ^ 、
反应方案4和5中举例说明了其中除非另有说明，基团RX、 Ry、 RZ和A具有在概述部分中给出的含义的式(I)化合物的合成。
当用于反应方案和实施例的描述中时，某些缩写旨在具有下列含 义BOC代表叔丁氧基羰基；BBS代表平衡盐溶液；HPLC代表高压 液相色谱，并且Tris代表三(羟基甲基)氨基曱烷。
通式(I)化合物可以使用反应方案4中描绘的一般方法由1-氮杂三 环[3.3.1.13'7]癸烷-4-酮制得。
反应方案4
可以将式(l)的羟基胺醚用1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸烷-4-酮(按照 Becker, D.P. and Flynn, D丄.^"Am^ 1992, 1080-1082中报道的方法 制备的)处理，以获得式(2)的將醚。通过与式(3)的酰肼反应可以将1-氮杂三环[3.3.1.13'7]癸烷-4-酮转化成式(4)化合物。这两个反应通常都是在酸性条件下，其中酸在反应之前加入，或者作为(1)或(3)的酸式盐存 在，于约室温至约80°C的温度下在溶剂例如乙醇中进行的。
还可以使用类似于文献中的已知方法，将1-氮杂三环[3.3.1.13'7]發 烷-4-酮用式(4a)的胺、式(4c)的肼或式(4e)的氨基脲处理，以分别获得 式(4b)、 (4d)和(4f)化合物。很多式(4a)的胺和式(4c)的肼可商购获得。 式(4e)的氨基脲可以使用类似于J. Med. Chem. (2003)46, 1493-1503中 描述的方法，由异氰酸酯或肼制得。
式(l)的羟基胺醚可以使用反应方案5中描绘的一般方法制得。
<formula>formula see original document page 29</formula>
使用本领域技术人员已知的条件，例如通过铜介导的交联反应条 件，将式(5)的硼酸用N-羟基邻苯二曱酰亚胺处理，获得式(6)化合物。 例如，可将式(5)的硼酸和羟基邻苯二甲酰亚胺，在铜盐和石咸存在下，
在溶剂例如但不限于二氯曱烷或1,2-二氯乙烷或其混合物中，任选在分 子筛存在下，转化成式(6)化合物。该反应通常在约室温至约150°C的 温度下进行。铜盐的实例包括但不限于Cu(C02CH3)2、 CuCl和 CuBr*S(CH3)2。碱的实例包括但不限于吡啶、4-二曱基氨基吡啶和三乙胺。
在溶剂例如但不限于氯仿、曱醇或其混合物中，用肼一水合物处 理(6),获得羟基胺醚(l)。
或者，式(l)的羟基胺醚可以由如C/zem. Commw".， 2000, 975-976 中描述的式(7)的醇，通过用碱处理，然后用2-(三氯甲基)-l,2-氧氮杂环 丙烷(oxaziridine)-3-曱酸叔丁酯处理来获得。用于该转化的合适的碱的 实例包括但不限于氢化钠、正丁基锂等。该反应通常在低于室温的温度下，在溶剂例如但不限于乙醚、四氬呋喃或其混合物中进行。
式(3)的酰肼可以使用类似于本领域已知的方法制得。例如通过将 式AC(0)C1的酰氯(由相应的酸制得)用式NH(RX)NH2的适当辦酰化来 制得。
应当理解，如合成实施例部分中举例说明的合成方案和具体实例 是示例性的，并且不是限制如权利要求书中所限定的本发明范围。合 成方法和具体实施例的所有可替代方案、变型和等同方案都包括在权 利要求书范围内。
有关每一独立步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所用具体 反应物和所用反应物中存在的取代基而改变。除非另有说明，否则溶 剂、温度和其他反应条件可以由本领域技术人员容易地选择。合成实 施例部分中提供了具体操作。反应可以通过常规方式进行后处理，例 如从残余物中除去溶剂，并且根据本领域通常已知的方法，例如但不 限于结晶、蒸馏、萃取、研制和色谱法来进一步纯化。除非另有说明，
材料使;、化学丄:中:述"'方:制得。'z 、" 一 、 常规实^r,包括反应条件的适当操纵，试剂和合成路线的顺序， 可能与反应条件不相容的任何化学官能团的保护，以及在方法的反应 顺序中的适当点的脱保护，包括在本发明范围内。合适的保护基以及 使用这样合适的保护基的不同取代基的脱保护是本领域技术人员众所
周知的；其实例可参见T. Greene和P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.)， John Wiley & Sons, NY (1999),其全文引 入本文以供参考。本发明化合物的合成可以通过类似于上面以及具体 实施例中描述的合成方案中描述的方法来完成。
如果不能商购获得，原料可以通过选自下列的方法来制得标准 有机化学技术，类似于已知结构类似化合物的合成的技术，或类似于 在上面反应方案或合成实施例部分中描述的方法的技术。
当需要旋光形式的本发明化合物时，其可以通过以下方法来获得 使用旋光原料(通过例如不对称51入合适的反应步骤而制备的)进行一 种本文所述方法，或者使用标准方法(例如色谱分离、重结晶或酶拆分) 来拆分化合物或中间体的立体异构体混合物。
类似地，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，其可以通过以下方法来获得使用纯的几何异构体作为原料来进行一种上述方法， 或者使用标准方法例如色谱分离来拆分化合物或中间体的几何异构体 混合物。
通过参考下列实施例将更好地理解本发明化合物和用本发明方法 制备化合物的过程，所述实施例旨在作为举例说明，不限制本发明的 范围。
实施例
实施例1
1- 氮杂三环[3.3.1.13'7]癸烷-4-酉同O-2-萘基肟 实施例1A
2- (2-萘基氧基)-1 //-异吲哚國1,3(2//)-二酮
本标题化合物是按照实施例3A中描述的方法，用2-萘基硼酸替代 4-氯苯基硼酸而制备的。
实施例1B
0- (2-萘基)羟基胺
本标题化合物是按照实施例3B中描述的方法，用实施例1A替代 实施例3A而制备的。iHNMR(300 MHz, CD3OD) 5 7.16 (dd, /=9, 3 Hz, 1 H), 7.24-7.31 (m, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.55 (d, 7=2 Hz, 1 H)， 7.67 - 7.76 (m, 3 H); MS (DCI/NH3) m/z 160(M+H)。
实施例1C
1- 氮杂三环[3.3丄13'7]癸烷-4-酉同O-2-萘基肟
将1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸烷-4-酮(74 mg， 0.49 mmol)(按照 Becker, D.P.和Flynn， D丄.SyW/^ws 1992, 1080-1082中报道的方法制 备的)和实施例IB (78 mg， 0.48 mmol)在试管中合并。加入乙醇(4mL), 然后加入浓HC1 (0.1 mL)。将该混合物加热煮沸30秒，并且将所得混 合物冷却至室温过夜。将该混合物真空浓缩，将残余物从乙醇(l mL) 和乙酸乙酯(5 mL)中结晶，获得了本标题化合物，为盐酸盐。！HNMR (300 MHz， CD3OD) S 2.18 (t, J=13 Hz, 2 H), 2.34 - 2.49 (m, 3 H), 3.10-3.16 (m, 1 H)， 3.65隱3.76 (m， 4 H)， 3.77 - 3.84 (m， 1 H), 3.83誦3.90(m， 1 H), 4.10 (s, 1 H)， 7.30 - 7.36 (m， 2 H), 7.40 - 7.48 (m, 1 H)， 7.64 (d， /:2Hz, 1 H)， 7.73 - 7.85 ppm (m, 3 H); MS (DCI/NH3) m/z 293 (M+H)+。
实施例2
1-氮杂三环[3.3丄13'7〗癸烷-4-酮O-(五氟千基)肟
将固体O-(全氟节基)羟基胺HC1 (167 mg, 0.669 mmol, Aldrich Chemical Co.)加到l-氮杂三环[3.3.1.13'7]癸烷-4隱酉同(102 mg,0.675 mmol) (按照Becker， D.P.和Flynn, D丄.S戸A^k 1992, 1080-1082中报道的 方法制备的)在乙醇(l mL)内的温热溶液中。将该混合物在温热下涡凝: 以溶解所有固体。让该接近无色的溶液冷却至室温过夜。真空除去溶 剂，并且将残余物从10%乙醇在乙酸乙酯中的混合物(3 mL)中结晶，获 得了本标题化合物，为盐酸盐。^ NMR (300 MHz， CD3OD) S 1.87 - 2.06 (m， 2H)， 2.22 (q, J=3 Hz, 1 H)， 2.24 - 2.37 (m, 2 H), 2.83 (s， 1 H), 3.30, (m, 1H), 3.43 - 3.57 (m, 2 H)， 3.64 (s, 2 H), 3.66 - 3.78 (m, 2 H), 5.15-5.24 ppm(m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 347 (M+H)+;元素分 析C16H15N20F5-HC1的计算值C, 50.21; H, 4.21; N, 7.32。实测值 C, 50.20; H, 3.99; N， 7.22。
实施例3
1-氮杂三环[3.3.1.13'7]癸烷-4-酉同0-(4-氯苯基)肟 实施例3A
N-(4-氯苯氧基)邻苯二曱酰亚胺
将吡啶(0.37 mL， 4.6 mmol)加到N-羟基邻苯二甲酰亚胺(664 mg, 4.1mmo1)、 4-氯苯基硼酸(635 mg, 4.1 mmol)和粉末4 A分子筛(1.02 g) 在CH2Cl2(20mL)内的悬浮液中。加入乙酸亚铜一水合物(812 mg， 4.1 mmol),并且将该混合物在与大气开放的条件下于室温搅拌18小时。 加入硅胶(10g),并且将该浆液在真空下浓缩至干。将残余物施加到快 速色谱柱的顶部，用己烷乙酸乙酯(80:20)洗脱，获得了本标题化合物。 ^画R(300 MHz, CDC13)5 7.11 -7.17(m, 2H)， 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 7.79 - 7.87 (m， 2H)， 7.88 - 7.95 ppm (m， 2 H)。实施例3B
0- (4-氯苯基)羟基胺
将肼水合物(0.56mL， 12mmol)加到实施例3A(820 mg, 3.0 mmol) 在氯仿(37mL)和曱醇(4mL)内的溶液中。将该悬浮液在室温搅拌22小 时。加入硅胶(10g),并且将该混合物浓缩至干。将残余物施加到快速 色谱柱的顶部，用己烷-乙酸乙酯(80:20)洗脱，获得了本标题化合物， 为游离胺。将残余物溶解在乙醇(5mL)中，用HC1/二氧杂环己烷(4M， 1 mL)处理。将该溶液加热回流，通过逐渐加入乙酸乙酯(50 mL)来稀释。 将该混合物冷却至室温并过滤，获得了本标题化合物，为盐酸盐。H 画R (300 MHz, CD3OD) S 7.15-7.22 (m， 2 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H)。
实施例3C
1- 氮杂三环[3.3丄13'7]癸烷-4-酉同0-(4-氯苯基)肟
将实施例3B (63 mg, 0.35 mmol)加到l-氮杂三环[3.3丄13'7]癸烷画4-酮(53 mg， 0.35 mmol)(按照Becker， D.R和Flynn, D丄.S少"Aw^ 1992， 1080-1082中报道的方法制备的)在乙醇(2 mL)内的温热溶液中。将该混 合物在温热下涡旋以溶解所有固体。让该溶液在室温静置过夜，并且 通过用玻璃棒刮擦来开始结晶。将所得悬浮液加热以溶解固体，并且 让其逐渐冷却至0°C以完成沉淀。通过过滤分离出固体，并且从乙醇(l mL)中重结晶，获得了本标题化合物，为盐酸盐。iHNMR(300MHz， CD3OD)5 2.13 (t, J:13Hz, 2 H), 2,30 - 2.47 (m, 3 H), 3.06 (s, 1 H), 3.57 - 3.87 (m， 6 H), 4.00 (s, 1 H)， 7.12 - 7.21 (m， 2 H)， 7.25 - 7.34 ppm (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 277/279 (M+H)+;元素分析C15H17N2OCl HC1的计算值C, 57.52; H， 5.79; N, 8.94。实测值C, 57.24; H, 5,82; N, 8.62。
实施例4
1- 氮杂三环[3.3丄13'7]癸烷-4-酮0-(6-氯吡啶-3-基)肟 实施例4A
2- [(6-氯吡啶-3-基)氧基]-l仏异吲哚-1,3(2用-二酮
本标题化合物是按照实施例3A中描述的方法，用6-氯吡啶-3-基 硼酸替代4-氯苯基硼酸而制得的。实施例4B
0- (6-氯吡啶-3-基)羟基胺
本标题化合物是按照实施例3B中描述的方法，用实施例4A替4戈 实施例3A而制得的。iHNMR(300MHz, CDC13) S 7.22 (d， J=8 Hz, 1H)， 7.48 (dd, 7=9， 3 Hz, 1 H), 8.26 ppm (d, 7=3 Hz， 1 H)。
实施例4C
1- 氮杂三环[3.3丄13'7]癸烷-4-酉同0-(6-氯吡啶-3-基)肟
将1-氮杂三环[3.3.1.13'7]癸烷-4-@同(120 mg， 0.80 mmol)(按照 Becker， D.P.和Flynn, D丄.51，^^^ 1992, 1080-1082中报道的方法制 备的)在乙醇(3.6 mL)中的溶液加到实施例4B (152 mg, 0.84 mmol)中。 加入浓HC1(12M, 0.2mL),并且将该溶液加热回流5分钟，并且让其 在室温静置60小时。将该溶液真空浓缩，并且通过色谱法纯化残余物 (硅胶，用CH2Cl2-CH3OH-NH4OH, 90:10:1稀释)。将该游离胺(70mg) 溶解在温热的乙酸乙酯(3 mL)中，并且加入对曱苯石黄酸一水合物(46 mg， 024 mmol)在温热乙酸乙酯(l mL)中的溶液。将该溶液加热至回流， 然后让其逐渐冷却至-10。C，并且在该温度下保持过夜。通过过滤收集 固体，并且真空干燥，获得了本标题化合物，为对甲苯磺酸盐'HNMR (300 MHz, CD3OD) S 2.07-2,21 (m, 2 H)， 2.33 - 2,47 (m, 3 H), 2.36 (s, 3H), 3.05-3,10 (m, 1 H), 3.62 - 3,74 (m, 4 H), 3.75 - 3.88 (m, 2 H), 4.01 (s, 1 H)， 7.23 (d， J=8 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.65 -7.73 (m, 3 H), 8.29 ppm (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 278/280 (M+H)+。
实施例5
7^画1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸画4-亚基國1//-吲哚-3画曱酰肼
实施例5A
1//-口引咮-3-曱酸酰基
将吲哚-3-曱酸(500 mg, 3.1 mmol)与亚硫酰氯(5 mL， 68 mmol)在 室温搅拌20小时。将该溶液真空浓缩，并且将残余物置于乙醚(10mL) 内，浓缩至干(重复3次)以保证除去亚硫酰氯。将所得固体溶解在乙醚(5mL)中，并且加到肼水合物(600 mg, 12 mmol)在四氢呋喃(5 mL)内的 水冷溶液中。30分钟后，通过过滤收集该固体，用5。/。NaOH和水洗 涤，并且在50。C真空干燥。将酰肼粗产物从95%乙醇中重结晶，获得 了本标题化合物。力NMR(300 MHz, CD3OD) S 7.11 - 7.22 (m, 2 H), 7.42 (dd, J=7, 2 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.02 - 8,08 ppm (m, 1 H); MS (DCI編3) m/z 176 (M+H)+。
实施例5B
AM-氮杂三环[3.3丄l"]癸-4-亚基國l/7-吲哚-3-曱酰肼
将1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸烷-4-酮(65 mg, 0.43 mmol)(按照 Becker, D.P.和Flynn， D丄.^wf/^ws 1992, 1080-1082中报道的方法制 备的)和实施例5A(80mg, 0.46mmol)的混合物在含有乙醇(7mL)的试 管中合并。加入浓盐酸(12 M, 0.04 mL)，并且将该混合物加热回流直 至固体溶解。让该溶液在室温静置过夜，然后真空浓缩。将残余物用 100/。乙醇在乙酸乙酯中的混合物(7mL)研制，并过滤，获得了本标题化 合物，为盐酸盐。力NMR(300 MHz, CD3OD) S 1.94 (d，/=13 Hz， 2 H), 2:08 (br. s, 3 H)， 2.26 (d, J=12 Hz, 2 H)， 3.38 - 3.58 (m, 4 H)， 3.69 (d， J=12 Hz, 2H), 7.16-7.28 (m, 2 H), 7.46 (dd, 7=6, 1 Hz, 1 H)， 7.93 -7.98 (d, J=3 Hz， 1 H), 8.09 ppm (dd, /= 6, 2 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 309 (M+H)+。
实施例6
1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸烷-4-酉同O-千基將
将1画氮杂三环[3.3丄13'7]癸烷-4-酮(45 mg, 0.30 mmol)(按照 Becker, D.P.和Flynn, D丄.S，Am^ 1992， 1080-1082中报道的方法制 备的)和O-千基羟基胺盐酸盐(Aldrich, 51 mg, 0.32 mmol)在含有乙醇 (3mL)的试管中合并。加入浓盐酸(12M, 0.1 mL)，并且将该混合物加 热回流直至固体溶解。让该溶液在室温静置过夜，然后真空浓缩。将 残余物溶解在乙腈(0.7mL)中，并且将该溶液用乙酸乙酯(5 mL)稀释。 通过过滤收集所得白色沉淀，用乙酸乙酯(2mL)洗涤，并且真空干燥， 获得了本标题化合物，为盐酸盐。力NMR(300 MHz, CD3OD)S1.89-2.07 (m, 2 H), 2.15 - 2.37 (m, 3 H)， 2.85 (s， 1 H), 3.42 - 3.85 (m， 7 H),5.08 (s， 2 H), 7.24 - 7.40 ppm (m, 5 H); MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+H)+;元素分析C16H2()N20-2HC1的计算值:C， 58.36; H, 6.73; N， 8.51;实测值C， 58.61; H, 6.49; N, 8.48。
生物学活性的测定为了测定本发明的代表性化合物作为a7 NNR配体的功效，根据[3H]-DPPB结合测定来评估本发明化合物。为了测定本发明的代表性化合物作为a4(32 NNR配体的功效，根据[3司-野靛碱结合测定来评估本发明化合物，所述测定如下描述进行。
"Hl-野靛碱结合
根据从Pabreza L. A., Dhawan， S., Kellar K. J., [3H]國CytisineBinding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39:9-12, 1991中描述的方法进行改动而得到的条件来测定与a4p2NNR亚型的结合。将富含膜的去小脑的大鼠脑的部分(ABS Inc.， Wilmington,DE)在4。C緩慢解冻，洗涤，再悬浮于30倍体积BSS-Tris緩沖液(120 mMNaCl/5mMKCl/2mMCaCl2/2mMMgCl2/50mMTris-Cl， pH7.4, 4。C)中。将包含100-200 蛋白和0.75 nM卩H]-野靛碱(30 d/mmol; PerkinElmer/NEN Life Science Products, Boston, MA)的样品以终体积500在4°C培养75分钟。对每种化合物以七种对数稀释浓度进行双份测试。在10 jLiM(-)-烟碱存在下测定非特异性结合。用96孔过滤装置(PackardInstruments, Meriden, CT)在预湿的玻璃纤维滤器滤板(Millipore,Bedford,MA)上真空过滤，然后迅速用2 mL冰冷的BSS緩沖液(120 mMNaCl/5 mM KC1/2 mM CaCl2/2 mM MgCl2)漂洗，分离结合方文射性。将Packard MicroScint-20 闪烁合剂(40 ^L)加入各个孔内，用Packard丁(^(^0111^@仪器测定放射性。通过Microsoft Exce产软件的非线性回归确定ICso值。应用Cheng-Prusoff公式由ICso计算K,值，其中K产IC5o/(l+[配体]/Kd)。
「3H1-DPPB结合
按照Anderson, D.J.; Bu騰lle， W.; Surber, B.; Du, J.; Surowy,C.; Tribollet, E.; Marguerat, A.; Bertrand, D.; Gopalakrishnan, M. J.Pharmacol. Exp. Ther. (2008), 324, 179-187 (引入本文以供参考)中描述的方法，用富含膜的去小脑的大鼠大脑或人皮质部分(ABS Inc.,Wilmington, DE)测定与a7 NNR亚型结合的[3H]-DPPB， [3H]-(S,S)-2,2-二曱基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮镥-双环[2.2.1]庚烷碘化物。简言之，将片状沉淀物在4°C解冻、洗涤，用7套Polytron再悬浮于30体积BSS-Tris緩冲液(120mMNaCl， 5mMKCl， 2 mM CaCl2, 2 mMMgCl2,和50mMTris-Cl, pH 7.4, 4。C)中。将双份七种对数稀释浓度的包含100-200 蛋白的待测化合物和0.5 nM卩H]-DPPB (62.8Ci/mmol; R46V， Abbott Labs)以500 pi终体积在4。C培养75分钟。在10 甲基牛扁碱的存在下确定非特异性结合。用Packard细胞收集器将结合放射性收集在用0.3%聚乙烯亚胺预浸渍的MilliporeMultiscreen⑧收集板FB上，用2.5 ml水冷緩冲液洗涤，用PackardTopCount微量板卩计数器测定放射性。用Microsoft Excel或AssayExplorer的非线性回归确定ICso值。根据Cheng-Prusoff公式用ICso计算Ki值，其中IQ二IC5()/(1+[配体]/Kd)。根据下文描述的制备过程获得卩H]-DPPB。
『曱基-3印2,2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮镞双环『2.2.11庚
烷碘化物制备
根据以下所述操作制备用于以上[3H]-DPPB结合测定的[甲基-3司2,2-二曱基-5-(6-苯基-哒。秦-3-基)-5-氮杂-2-氮镞-双环[2.2.1]庚烷；碘化物。
步骤1: (S,SV5-(6-苯基-哒嗪-3-基V2,5-二氮杂-双环「2.2.11庚烷-2-曱酸
叔丁酯的制备
向(S,S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-曱酸叔丁酯(3.43 g, 17.3mmol， Aldrich Chemical Company)和3画氯-6-苯基哒漆(3.30 g, 17.3mmol， Aldrich Chemical Company)于曱苯(50 mL)内的混悬液中，加入三乙胺(20 mL),在100。C和氮气下将混合物加热7天。将黑色混合物冷却至室温，并将形成的沉淀通过过滤分离，用曱苯(15mL)洗涤，真空干燥，得到本标题化合物。将浓缩滤液，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到另外的产物MS (DCI/NH3) m/z 353(M+H)十。
步骤2: (S,S)-2-曱基5-〖6-苯基-哒嗪-3-基V2,5-二氮杂-双环「2.2.11庚烷
的制备
将步骤1所得的产物(3.41 g, 9.7mmol)溶于曱酸(20mL),用福尔 马林(37%重量，1.0 g, 12.3mmol)处理。将混合物在IO(TC加热1小时， 让该棕色溶液冷却至室温，真空浓缩。将残余物通过石圭胶柱色"^普法纯 化，用CH2Cl2-CH30H-NH40H(95:5:l)洗脱，获得了本标题化合物 MS (DCI應3) m/z 267 (M+H)+。
步骤3:『3Hl-(S,SV2,2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮锵-双环 r2.2.11庚烷碘化物的制备(「SHl-DPPB)
将甲苯中的[3司碘甲烷(250 mCi, 0.1 mL, 85 Ci/mmol, American Radiolabeled Chemicals, Inc.)与步骤2所得产物的二氯甲烷溶液(0.788 mg, 2.96 nmol， 0.45mL)合并。将瓶盖上，让混合物在室温反应过夜。 加入曱醇，蒸发溶剂，得到42mCi。将产物置于曱醇中，以进行HPLC 纯化。
步骤4:通过高效液相色谌法(HPLQ纯化
将约7 mCi卩H]-DPPB蒸发至干，将残余物溶于总共约4.5 ml的乙 腈:水:三氟乙酸(15:85:0.1)中。应用Agilent HPLC系统，每次注射约0.9 mL至Phenomenex Luna C18(2)4主(5樣i米，250 mm x 4.6 mm ID) 上。通过在20分钟内从10%B至20%B梯度的流动相洗脱卩H]-DPPB, 其中流动相A=0.1%三氟乙酸水溶液，和流动相B = 0.1%三氟乙酸的乙 腈溶液，流速约1 mL/min。用Agilent可调波长UV检测器固定在275 nm获得峰值检测和色谱图。用Agilent级份收集器在约14分钟收集包 含卩H]-DPPB的级份。合并级份，真空蒸发溶剂。将残余物溶于200 度(proof)乙醇(2mL)中，获得0.7 mCi。
歩骤5:纯度和比活度的测定
用Agilent 1100系列HPLC系统测定卩H]-DPPB， 系统包含四元 泵、自动进样器和光敏二极管阵列UV检测器。将Packard Radiomatic A500放射性检测器连接到HPLC系统上。放射性检测时，使用500 流动池和3:1比率的Ultima-Flo M闪烁合剂HPLC流动相。使用 Phenomenex Luna C18(2)柱(5微米，250 mm x 4.6 mm ID)进行分析。 流动相梯度为以10o/oB开始，20分钟内斜线上升到20% B,接着1 分钟内斜线上升到90% B，并在卯％ B保持9分钟，其中流动相A=0.1% 三氟乙酸水溶液，和流动相B = 0.1%三氟乙酸的乙腈溶液。流速设定 为约1 mL/min, UV检测设定在275 nm。
在这些测定的一个或两个([SH]-野靛碱或[SH]-DPPB结合)中，本发 明化合物通常表现出低于10微摩尔的结合值(Ki)。在一个或两个结合 测定中，优选的化合物具有0.01纳摩尔至100纳摩尔的Ki值。
本发明化合物是在a4(32、 a7 NNR或者a4卩2和a7 NNR上的配体， 通过改变受体或信号传导而调节a4(32、 a7 NNR或者a4(32和oc7 NNR 的功能。本发明化合物可以是抑制受体基本活性的反向激动剂或者完 全阻断受体活化激动剂的作用的拮抗剂。化合物还可以是部分阻断或 部分激活a4(32、 a7或者a4f32和a7NNR受体的部分激动剂，或者激活 该受体的激动剂。与a邻2、 oc7或者a4(32和a7受体的结合还启动了涉 及多种激酶和磷酸酶以及蛋白-蛋白相互作用的关键信号传导过程，这 些过程对于记忆、细胞保护、基因转录和疾病调节的影响很重要。
本发明化合物可以以放射标记形式存在，放射标记形式含有一个 或多个具有与自然界中所富含的原子质量或质量数不同的原子质量或 质量数的原子。原子例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的放射性同位 素分别包括但不限于^、 14C、 32P、 35S、 18F、 36。1和1251。含有这些和 /或其他原子的其他放射性同位素的化合物也包括在本发明范围内。含 有氣(^H)和"C放射性同位素的化合物通常是优选的，因为它们易于制
知的一般方法来制得。、这样的放射标;己的化合物可J^通过用易于获4 的放射标记试剂替代非放射标记试剂进行上文实施例和反应方案中公 开的方法来方便地制得。放射标记的本发明化合物可以用作标准物来 在结合测定例如上述测定中确定a7 NNR配体的效力。
应理解以上详细描述和附属实施例只用于举例说明，不应为限 制本发明的范围，所述范围由所附属权利要求书及其等同方案单独限 定。本领域技术人员将明白对所公开实施方案的各种更改和修饰。在不脱离本发明实质及其范围下可以进行这样的更改和修饰，包括但不 限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/ 或使用方法相关的更改和修饰。
权利要求
1.式(I)化合物其中Y1是键、-N(RX)-C(O)-、-O-、-N(RX)-C(O)-N(RY)-、-O-C(O)-或-N(RZ)-；A是芳基、杂芳基、杂环、环烷基、环烯基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、环烷基烷基或环烯基烷基，其中芳基、杂芳基、杂环、环烷基、环烯基、芳基烷基的芳基部分、杂芳基烷基的杂芳基部分、杂环烷基的杂环部分、环烷基烷基的环烷基部分以及环烯基烷基的环烯基部分分别独立地是未取代的或取代的；并且RX、RY和RZ在每次出现时分别独立地为氢、烷基或卤代烷基；或其可药用盐、酰胺或前药。
2. 权利要求1的化合物，其中丫1是-]^(1^)-(:(0)-或-0-0:0)-，其 中Y^至由-C(0)-部分与式(I)的A连接，或其可药用盐、酰胺或前药。
3. 权利要求1的化合物，其中Yi是-N(RX)-C(0)-,并且A是芳 基或杂芳基，或其可药用盐、酰胺或前药。
4. 权利要求1的化合物，其中Yi是-N(RX)-C(0)-,并且A是芳 基烷基或杂芳基烷基，或其可药用盐、酰胺或前药。
5. 权利要求1的化合物，其中Yi是-0-,或其可药用盐、酰胺或 前药。
6. 权利要求1的化合物，其中丫1是-0-,并且A是芳基或杂芳 基，或其可药用盐、酰胺或前药。
7. 权利要求1的化合物，其中Yi是-0-,并且A是芳基烷基或 杂芳基烷基，或其可药用盐、酰胺或前药。
8. 权利要求l的化合物，其中所述化合物选自 1-氮杂三环[3.3.1.13'7]癸烷-4-酮O-2-萘基肟；1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸烷-4-酮O-(五氟爷基)肟； 1-氮杂三环[3.3.1.13'7]癸烷-4-酮0-(4-氯苯基)肟； 1-氮杂三环[3.3.1.13'7]癸烷-4-酉同0-(6-氯吡啶-3-基)將； ^-1-氮杂三环[3.3.1.13'7]癸-4-亚基-1//-吲哚-3-曱酰肼；和 1-氮杂三环[3.3丄13'7]癸烷-4-酮O-节基肟； 或其可药用盐、酰胺或前药。
9. 治疗选自下列的病症的方法轻度认知缺损、年龄相关性记忆 缺损(AAMI)、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体相关性痴呆、 唐氏综合征相关性痴呆、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、戒烟、分 裂情感障碍、双相障碍和躁狂症、创伤性脑损伤相关性CNS功能减退、 急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛和炎性疼痛，所述方法包括给有此需 要的个体施用权利要求1的化合物或其可药用盐、酰胺或前药的步骤。
10. 治疗选自下列的病症的方法注意力缺陷障碍、注意力缺陷多 动症(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、唐氏综合征、精神分裂 症以及精神分裂症相关认知缺陷(CDS),所述方法包括给有此需要的个 体施用权利要求1的化合物或其可药用盐、酰胺或前药的步骤。
11. 治疗选自精神分裂症和精神分裂症相关认知缺陷(CDS)或其组 合的病症的方法，所述方法包括给有此需要的个体施用权利要求1的 化合物或其可药用盐、酰胺或前药与一种或多种非典型抗精神病药物 的步骤。
12. 药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合 物或其可药用盐、酰胺或前药与一种或多种可药用载体。
13. 权利要求12的药物组合物，其中所述组合物还包含一种或多 种非典型抗精神病药物。
全文摘要
本发明涉及4-取代的氮杂金刚烷衍生物以及包含这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物和组合物的方法。
文档编号C07D471/18GK101641357SQ200880009570
公开日2010年2月3日 申请日期2008年3月20日 优先权日2007年3月23日
发明者W·H·邦内尔 申请人:艾博特公司