含氮杂环化合物及其使用方法

专利名称：含氮杂环化合物及其使用方法
技术领域：
本发明涉及烟酸受体激动剂化合物，其可用于治疗代谢综合征、脂血症障碍、心血管疾病、末梢与中枢神经系统的病症、血液学疾病、癌症、发炎、呼吸道疾病、胃肠学疾病、糖尿病及非酒精性脂肪肝疾病；包含此种化合物的医药组合物；包含烟酸受体激动剂化合物且并用其它治疗剂的医药组合物；及使用所述化合物与组合物以治疗症状的治疗方法，该症状例如代谢综合征、脂血症障碍、心血管疾病、末梢与中枢神经系统的病症、血液学疾病、癌症、发炎、呼吸道疾病、胃肠学疾病、糖尿病、肝脂肪变性及非酒精性脂肪肝疾病。

背景技术：
烟酸已被用以治疗代谢综合征与脂血症障碍。但是，烟酸具有不期望的副作用，例如潮红与腹泻。因此，一般期望提供在治疗代谢综合征与脂血症障碍上具有改善的效能，而不具有不期望副作用的改善的烟酸受体激动剂。本发明化合物提供了此类改善的烟酸受体激动剂。
M.Ridi，Gazzetta Chim.Ital.(1950)vol.80，p.121和M.Ridi，Gazzetta Chim.Ital.(1952)vol.82，p.23揭示巴比妥酸衍生物的合成。FR2563223揭示核苷类似物。T.Paterson et al.，J.Chem.Soc.，Perkins Trans.I(1972)，vol.8，ppp.1041-1050揭示8-取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶类的合成。S.Rao，Indian J.Chem.(1974)，12(10)，pp.1028-1030揭示吡喃并[2，3-d]嘧啶类的合成。M.Skof，Heterocycles，(1999)，51(5)，pp.1051-1058揭示(S)-1-苯甲酰基-3-[(E)-二甲氨基亚甲基]-5-甲氧羰基-吡咯烷-2-酮的单步骤转变成喹嗪基-与2H-2-吡喃酮基取代的丙胺酸衍生物。R.Toplak J.Heterocyclic Chem.(1999)，36(1)，pp.225-23 5揭示吡喃-2-酮的合成。但是，上述参考文献的化合物与本发明的化合物不同。
WO 2004/110368描述了用于治疗高血压的组合疗法，其包含抗肥胖剂与抗高血压剂的组合。但是，WO2004/110368并未描述烟酸受体激动剂，或者一种或多种烟酸受体激动剂与第二种治疗剂的组合。
WO 2005/000217描述了用于治疗脂血症障碍的组合疗法，其包括抗肥胖剂与抗脂血症障碍剂组合的投药。但是，WO2005/000217并未描述烟酸受体激动剂，或者一种或多种烟酸受体激动剂与第二种治疗剂的组合。
WO 2004/110375描述了用于治疗糖尿病的组合疗法，其包括抗肥胖剂与抗糖尿病剂组合的投药。但是，WO2004/110375并未描述烟酸受体激动剂，或者一种或多种烟酸受体激动剂与第二种治疗剂的组合。
US 2004/0122033描述了用于治疗肥胖的组合疗法，其包括食欲抑制剂和/或代谢速率增强剂和/或营养物吸收抑制剂组合的投药。但是，US2004/0122033并未描述烟酸受体激动剂，或者一种或多种烟酸受体激动剂与第二种治疗剂的组合。US 2004/0229844描述了用于治疗动脉粥样硬化的组合疗法，其包括烟酸或另一种烟酸受体激动剂与DP受体拮抗剂组合的投药。但是，US 2004/0229844的烟酸激动剂完全不同于本发明者。
WO 2005/077950描述了黄嘌呤衍生物，其为烟酸受体HM74A的激动剂。但是，WO 2005/077950的黄嘌呤衍生物完全不同于本发明化合物。
发明概述 在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物
及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类及互变异构体，其中 Q选自
L选自
R1选自H、烷基、芳烷基、-亚烷基-S-烷基、烯基、炔基、卤烷基，其中烷基可任选被一个或多个相同或不同的下列基团取代-OH、环烷基、-C(O)-烷基、-亚烷基-C(O)-O-烷基、-O-R10、-亚烷基-O-烷基、芳基、-亚烷基-芳基、杂芳基、-亚烷基-杂芳基、卤素、-(CH2)n-N(R7)2、-亚烷基-环烷基或-亚烷基-环烯基， 其中R1的环烷基或该-亚烷基-环烷基的环烷基部分为未被取代或者被一个或多个X基团取代，R1的芳基或该-亚烷基-芳基的芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，且R1的杂芳基或该-亚烷基-杂芳基的杂芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代； R2选自H、卤素、烷基、卤烷基、被一个或多个-OH取代的烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-OH、-O-R10、-亚烷基-O-烷基、未被取代的芳基、被一个或多个Y基团取代的芳基、未被取代的杂芳基、被一个或多个Y基团取代的杂芳基、及卤素；或 R1与R2和它们所显示连接的环碳原子一起，形成5-或6-元环烯基环或者具有1或2个杂原子的5-或6-元杂环； R3选自H、烷基、被一个或多个羟基取代的烷基、-亚烷基-O-烷基、环烷基、-亚烷基-环烷基、-亚烷基-C(O)-O-烷基、-亚烷基-O-C(O)-烷基、烯基、芳基及杂芳基， 其中R3的环烷基或该-亚烷基-环烷基的环烷基部分为未被取代或者被一个或多个X基团取代，该R3的芳基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，且该R3的杂芳基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代； R4选自H、卤素、烷基、卤烷基、-O-环烷基、-O-炔基、-O-R10、-C(O)-O-烷基、-S(O)m-R9、-N(R7)2、-N(R7)-NH-C(O)-烷基、-N(R7)-NH-C(O)-O-烷基、-O-N＝C(R12)2、-N(R7)-N＝C(R12)2、-C(O)-烷基、未被取代的杂环基、被一个或多个X基团取代的杂环基、-O-N(R7)-C(O)-O-烷基、-C(O)-N(R7)2、-CN、-N3及-O-C(O)-烷基； R5选自H、烷基、-OH、卤烷基、芳烷基、-O-烷基、-O-芳基、环烷基、杂环基、-O-环烷基、-O-杂环基、-O-芳烷基或-亚烷基-O-烷基-亚烷基-C(O)-R8、-亚烷基-C(O)-N(R11)2、-亚烷基-C(＝N-O-烷基)-芳基、环烷基、-亚烷基-环烷基、-亚烷基-C(O)-O-烷基、-亚烷基-O-C(O)-烷基、-亚烷基-C(O)-杂环基及烯基， 其中R5的环烷基或该-亚烷基-环烷基的环烷基部分为未被取代或者被一个或多个X基团取代，且该R5的-亚烷基-C(＝N-O-烷基)-芳基的芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代； R6选自H、烷基、烯基、被一个或多个羟基取代的烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-R10、卤素、芳基、杂芳基及-N(R7)2， 其中R6的芳基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，且该R6的杂芳基为未被取代或者被一个或多个Z基团取代； 各R7独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、-C(O)-烷基及-C(O)-芳基， 其中R7的环烷基为未被取代或者被一个或多个X基团取代，且R7的-C(O)-芳基的芳基部分或该芳基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代； 两个R7基团和它们所结合的N原子一起形成杂环基； R8选自芳基、-OH及杂环基， 其中R8的杂环基为未被取代或者被一个或多个X基团取代，且该R8的芳基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代； R9选自烷基、-亚烷基-环烷基、烯基、-N(R11)2及-亚烷基-芳基， 其中该R9的-亚烷基-环烷基的环烷基部分为未被取代或者被一个或多个X基团取代，且该R9的-亚烷基-芳基的芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，且 其条件是，当R9为-N(R11)2时，m为1或2； R10选自H、烷基、环烷基、芳烷基、卤烷基、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烯基-芳基、-亚烷基-杂芳基、烯基、-C(O)-烷基、炔基及-亚烷基-环烷基， 其中-O-炔基的炔基部分可任选被-OH或烷氧基取代；-O-环烷基的环烷基部分可任选被-亚烷基-O-亚烷基-芳基取代；该R10的-亚烷基-环烷基的环烷基部分为未被取代或者被一个或多个X基团取代；该R10的-亚烷基-芳基或-亚烯基-芳基的芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代；且该R10的-亚烷基-杂芳基的杂芳基部分为未被取代或者被一个或多个Z基团取代； R11选自H、烷基及芳基， 其中R11的芳基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代；或两个R11基团和它们所连接的N原子一起形成杂环基； 各R12独立地选自烷基、芳基及杂芳基， 其中R12的芳基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，且该R12的杂芳基为未被取代或者被一个或多个Z基团取代；或其中两个R12基团和它们所连接的碳原子一起合并而形成杂环基； Ra与Rb各自独立地选自H、烷基、芳基及杂芳基， 其中Ra与Rb的芳基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，且该Ra与Rb的杂芳基为未被取代或者被一个或多个Z基团取代； Rc选自H、烷基、亚烷基-芳基及-C(O)-烷基， 其中该Rc的亚烷基-芳基的芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代； Rd选自H、烷基及亚烷基-芳基， 其中该Rd的亚烷基-芳基的芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代； 各X独立地选自卤素、烷基、卤烷基、-O-烷基、-O-卤烷基及-OH； 各Y独立地选自卤素、烷基、卤烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、-CN、-NO2、-OH、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-S(O2)-NH2、-S(O2)-NH-烷基、-S(O2)-NH-芳基、-S(O2)-N(烷基)2、-S(O2)-N(芳基)2、-S(O2)-N(烷基)(芳基)及芳基； 各Z独立地选自烷基、卤烷基、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-CN、-OH、芳基及N-氧化物； n为0、1、2或3； m为0、1或2；且 其条件是，当L为(f)，且R2、R3及R5各为H时，则R1不为-CH3。
在另一实施方案中，本发明涉及一种医药组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，及至少一种药学可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及一种在患者中治疗疾病或病症的方法，例如代谢综合征、脂血症障碍、心血管疾病、末梢与中枢神经系统的病症、血液学疾病、癌症、发炎、呼吸道疾病、胃肠学疾病、糖尿病及非酒精性脂肪肝疾病。此方法包括对该患者投予有效量的至少一种式(I)化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体。
在另一实施方案中，本发明涉及一种在患者中治疗疾病或病症的方法，例如代谢综合征、脂血症障碍、心血管疾病、末梢与中枢神经系统的病症、血液学疾病、癌症、发炎、呼吸道疾病、胃肠学疾病、糖尿病、肝脂肪变性及非酒精性脂肪肝疾病。此方法包括对该患者投予有效量的至少一种式(I)化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，且并用至少一种选自以下的其它活性成份羟基取代的氮杂环丁酮化合物、取代的β-内酰胺化合物、HMG CoA还原酶抑制剂化合物、HMGCoA合成酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、角鲨烯环氧化酶抑制剂、固醇生物合成抑制剂、烟酸衍生物、胆汁酸多价螯合剂、无机胆固醇多价螯合剂、酰基CoA胆固醇O-酰基转移酶抑制剂、胆固醇酯转移蛋白质抑制剂、含有ω3脂肪酸类的鱼油、天然水可溶性纤维、植物史坦醇(stanol)和/或植物史坦醇的脂肪酸酯类(例如Omacor

得自Pronova Biocare，Oslo，norway)、低密度脂蛋白受体活化剂、抗氧化剂、PPARα激动剂、PPARγ-激动剂、FXR受体调节剂、LXR受体激动剂、脂蛋白合成抑制剂、肾素血管紧张素抑制剂、微粒体三酸甘油酯输送蛋白质抑制剂、胆汁酸再吸收作用抑制剂、PPARδ激动剂、三酸甘油酯合成抑制剂、角鲨烯环氧化酶抑制剂、低密度脂蛋白受体诱导剂、血小板聚集抑制剂、5-LO或FLAP抑制剂、PPARδ部分激动剂、尼克酸或尼克酸受体激动剂、5HT输送子抑制剂、NE输送子抑制剂、CB1拮抗剂/逆激动剂、葛瑞林(ghrelin)拮抗剂、H3拮抗剂/逆激动剂、MCH1R拮抗剂、MCH2R激动剂/拮抗剂、NPY1拮抗剂、NPY5拮抗剂、NPY2激动剂、NPY4激动剂、mGluR5拮抗剂、瘦蛋白(leptin)、瘦蛋白激动剂/调节剂、瘦蛋白衍生物、类阿片拮抗剂、阿立新(orexin)受体拮抗剂、BRS3激动剂、CCK-A激动剂、CNTF、CNTF衍生物、CNTF激动剂/调节剂、5HT2c激动剂、Mc4r激动剂、单胺再吸收抑制剂、血清素再摄取抑制剂、GLP-1激动剂、芬特明、托吡酯(topiramat)、植物医药(phytopharm)化合物57、葛瑞林(ghrelin)抗体、Mc3r激动剂、ACC2抑制剂、β3激动剂、DGAT1抑制剂、DGAT2抑制剂、FAS抑制剂、PDE抑制剂、甲状腺激素β激动剂、UCP-1活化剂、UCP-2活化剂、UCP-3活化剂、酰基-雌激素、类皮质糖激动剂/拮抗剂、11βHSD-1抑制剂、SCD-1抑制剂、脂肪酶抑制剂、脂肪酸输送子抑制剂、二羧酸盐输送子抑制剂、葡萄糖输送子抑制剂、磷酸盐输送子抑制剂、抗糖尿病剂、抗高血压剂、抗脂血症障碍剂、DP受体拮抗剂、载脂蛋白-B分泌物/微粒体三酸甘油酯转移蛋白质(apo-B/MTP)抑制剂、拟交感激动剂、多巴胺激动剂、促黑细胞激素受体类似物、黑色素聚集激素拮抗剂、勒帕茄酮(lepton)、促生长激素神经肽(galanin)受体拮抗剂、铃蟾肽(bombesin)激动剂、神经肽-Y拮抗剂、甲状腺拟似剂、脱氢表雄甾酮、脱氢表雄甾酮的类似物、尿皮质醇结合蛋白质拮抗剂、似胰高血糖素肽-1受体激动剂、人类刺鼠相关蛋白质(AGRP)、神经介素U受体激动剂、去甲肾上腺素能厌食剂、食欲抑制剂、激素敏感性酯酶拮抗剂、MSH-受体类似物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、apo A1米兰诺(milano)逆胆固醇输送抑制剂、脂肪酸结合蛋白质抑制剂(FABP)及脂肪酸输送子蛋白质抑制剂(FATP)。
发明详述 本发明的烟酸受体激动剂化合物可用于治疗症状，例如代谢综合征、脂血症障碍、心血管疾病、末梢与中枢神经系统的病症、血液学疾病、癌症、发炎、呼吸道疾病、胃肠学疾病、糖尿病、肝脂肪变性及非酒精性脂肪肝疾病，以及本文所列的其它疾病。一种或多种本发明化合物可单独或并用一种或多种如本文中所述的其它治疗剂投药。
本发明提供了式(I)化合物
及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯及互变异构体，其中L、Q、R1及R2如上文对式(I)化合物的定义。
在一个实施方案中，R1为烷基。
在另一实施方案中，R1为卤烷基。
在另一实施方案中，R1为芳烷基。
在又另一实施方案中，R1为-亚烷基-S-烷基。
在又再另一实施方案中，R1为-亚烷基-环烷基。
在另一实施方案中，R1为-亚烷基-环丙基、-亚烷基-环丁基、-亚烷基-环戊基或-亚烷基-环己基。
在进一步的实施方案中，R1为-亚烷基-环烯基。
在另一实施方案中，R1为具有1至6个碳原子的直链烷基。
在一个实施方案中，R1为甲基。
在另一实施方案中，R1为乙基。
在另一实施方案中，R1为正-丙基。
在又另一实施方案中，R1为正-丁基。
在一个实施方案中，R1为正-戊基。
在另一实施方案中，R1为正-己基。
在又另一实施方案中，R1为具有3至6个碳原子的支链烷基。
在进一步的实施方案中，R1为异丙基。
在一个实施方案中，R1为异丁基。
在另一实施方案中，R1为异戊基。
在另一实施方案中，R1为仲丁基。
在又另一实施方案中，R1为叔丁基。
在又再另一实施方案中，R1为具有1至3个F原子的卤烷基。
在另一实施方案中，R1为-(CH2)3CF3。
在一个实施方案中，R2为-H。
在另一实施方案中，R2为-CN。
在另一实施方案中，R2为-NHC(O)-烷基。
在又另一实施方案中，R2为-NHC(O)CH3。
在一个实施方案中，R3为-H。
在另一实施方案中，R3为-OH。
在另一实施方案中，R3为烷基。
在另一实施方案中，R3为卤烷基。
在又另一实施方案中，R3为-O-烷基。
在又再另一实施方案中，R3为环烷基。
在进一步的实施方案中，R3为杂环基。
在一个实施方案中，R3为-O-芳烷基。
在另一实施方案中，R3为-亚烷基-O-烷基。
在一个实施方案中，R3为-OCH3。
在另一实施方案中，R3为环丁基。
在另一实施方案中，R3为乙基。
在又另一实施方案中，R3为N-吗啉基。
在一个实施方案中，R3为-O-苄基。
在另一实施方案中，R3为-CH2CH2OCH3。
在又再另一实施方案中，R3为-OCH2CH3。
在另一实施方案中，R3为-CH2F。
在一个实施方案中，R3为-CH2CH2F。
在另一实施方案中，R3为-OH。
在一个实施方案中，R4为-CF3。
在另一实施方案中，R4为-H。
在另一实施方案中，R4为-O-环烷基。
在另一实施方案中，R4为-O-炔基。
在又另一实施方案中，R4为-O-亚炔基-环烷基。
在又再另一实施方案中，R4为卤烷基。
在进一步的实施方案中，R4为-O-N＝C(R7)2。
在一个实施方案中，R4为-CH2F。
在另一实施方案中，R4为-CH(F)2。
在另一实施方案中，R4为-CF3。
在另一实施方案中，R4为-OCH2C≡CCH2CH3。
在另一实施方案中，R4为-OCH2C≡C(CH2)3CH3。
在又另一实施方案中，R4为-OCH2C≡CCH2CH2CH3。
在又再另一实施方案中，R4为-OCH2C≡C-环丙基。
在进一步的实施方案中，R4为-OCH2C≡CCH(OCH3)CH3。
在一个实施方案中，R4为-OCH2C≡CCH(OH)CH3。
在另一实施方案中，R4为-OCH2C≡CCH(OH)CH2CH3。
在另一实施方案中，R4为-OCH2C≡CCH2CH2OCH3。
在又另一实施方案中，R4为-OCH2C≡CCH2CH2OH。
在又再另一实施方案中，R4为-OCH2C≡C(CH2)3OH。
在进一步的实施方案中，R4为-OCH(CH3)C≡CCH2CH3。
在另一实施方案中，R4为-OCH2C≡C-环己基。
在一个实施方案中，R4为-O-环丁基。
在另一实施方案中，R4为
在一个实施方案中，R4为
在一个实施方案中，R5为-H。
在另一实施方案中，R5为-OH。
在另一实施方案中，R5为烷基。
在另一实施方案中，R5为卤烷基。
在又另一实施方案中，R5为-O-烷基。
在又再另一实施方案中，R5为环烷基。
在进一步的实施方案中，R5为杂环基。
在一个实施方案中，R5为-O-芳烷基。
在另一实施方案中，R5为-亚烷基-O-烷基。
在一个实施方案中，R5为-OCH3。
在另一实施方案中，R5为环丁基。
在另一实施方案中，R5为乙基。
在又另一实施方案中，R5为N-吗啉基。
在一个实施方案中，R5为-O-苄基。
在另一实施方案中，R5为-CH2CH2OCH3。
在又再另一实施方案中，R5为-OCH2CH3。
在另一实施方案中，R5为-CH2F。
在一个实施方案中，R5为-CH2CH2F。
在另一实施方案中，R5为-OH。
在一个实施方案中，R6为烷氧基。
在另一实施方案中，R6为-O-亚烷基-O-烷基。
在另一实施方案中，R6为-O-芳烷基。
在又另一实施方案中，R6为-O-卤烷基。
在又再另一实施方案中，R6为-OCH2-(4-甲氧苯基)。
在一个实施方案中，R6为-OCH2F。
在另一实施方案中，R6为-OCH2CH2F。
在另一实施方案中，R6为-OCH2CH3。
在又另一实施方案中，R6为-OCH2CH2OCH3。
在一个实施方案中，Q为
在另一实施方案中，Q为
在另一实施方案中，Q为
在又另一实施方案中，Q为
在又再另一实施方案中，Q为
在一个实施方案中，L为
在另一实施方案中，L为
在另一实施方案中，L为
在又另一实施方案中，L为
在式(I)化合物的另一实施方案中， R1选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烯基、-(C1-C6)炔基、-(C1-C6)卤烷基、被一个羟基取代的-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亚烷基-(C2-C10)杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-N(R7)2、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基及-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烯基， 其中-(C3-C7)环烷基或该-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基的(C3-C7)环烷基部分为未被取代或者被一个或多个X基团取代，该-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，且该-(C1-C6)亚烷基-(C2-C10)杂芳基的(C2-C10)杂芳基部分为未被取代或者被一个或多个Z基团取代； R2为H、卤素、未被取代的芳基、被一个或多个独立选择的Y基团取代的芳基、未被取代的杂芳基、被一个或多个独立选择的Y基团取代的杂芳基；或 R1与R2和它们所显示连接的环碳原子一起，形成5-或6-元环烯基环； R3选自H、(C1-C6)烷基、-(C3-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)-O-烷基及(C1-C6)烯基， 其中R3的(C3-C7)环烷基或该-(C3-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基的(C3-C7)环烷基部分为未被取代或者被一个或多个X基团取代； R4选自卤素、-O-R10、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-S(O)m-R9、-N(R7)2、-O-N＝C(R12)2、-N(R7)-NH-C(O)-O-(C1-C6)烷基及-C(O)-(C1-C6)烷基； R5选自H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)-R8、-(C1-C6)亚烷基-C(＝N-O-(C1-C6)烷基)-(C6-C10)芳基、(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)-O-(C1-C6)烷基及(C2-C6)烯基， 其中R5的(C3-C7)环烷基或该-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基的(C3-C7)环烷基部分为未被取代或者被一个或多个X基团取代，且该R5的-(C1-C6)亚烷基-C(＝N-O-(C1-C6)烷基)-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代； R6选自-O-R10、卤素及-N(R7)2； 各R7独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基及(C6-C10)芳基， 其中R7的(C3-C7)环烷基为未被取代或者被一个或多个X基团取代，且该R7的(C6-C10)芳基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代； R8选自未被取代的(C6-C10)芳基、被一个或多个Y基团取代的(C6-C10)芳基、-OH、未被取代的(C2-C10)杂环基及被一个或多个X基团取代的(C2-C10)杂环基； R9选自(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、(C2-C6)烯基及-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基， 其中该R9的-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基的(C3-C7)环烷基部分为未被取代或者被一个或多个X基团取代，且该R9的-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代； R10选自H、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、-(C2-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亚烷基-(C2-C10)杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基及-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基， 其中该R10的-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基的(C3-C7)环烷基部分为未被取代或者被一个或多个X基团取代，且该R10的-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基或-(C2-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，及该R10的-(C1-C6)亚烷基-(C2-C10)杂芳基的(C2-C10)杂芳基部分为未被取代或者被一个或多个Z基团取代； 各R12独立地为(C1-C6)烷基； Ra与Rb各自独立地为(C1-C6)烷基； Rc为H； Rd选自H、(C1-C6)烷基及-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基， 其中该Rd的-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代； 各X独立地选自F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤烷基及-OH； 各Y独立地选自F、Br、Cl、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤烷基、-CN、-NO2、-OH、-S(O2)-(C1-C6)烷基、-S(O2)-(C6-C10)芳基、-S(O2)-NH2、-S(O2)-NH-(C1-C6)烷基、-S(O2)-NH-(C6-C10)芳基、-S(O2)-N((C1-C6)烷基)2、-S(O2)-N((C6-C10)芳基)2、-S(O2)-N((C1-C6)烷基)((C6-C10)芳基)及(C6-C10)芳基；且 各Z独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、F、Br及Cl、-O-(C1-C6)烷基、-CN、-OH、(C6-C10)芳基及N-氧化物。
在式(I)化合物的另一实施方案中， R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CHCH3、-CH2CH2CH2CH2-CH＝CH2、-CH2CH2CH2CH＝CH2、-CH2-OH、-CH(CH3)-OH、环丁基、-CH2-C(O)-O-CH2CH3、-CH2CH2CH2-O-CH3、-CH2CF3、-CHBrCH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2Cl、、-CH2-(2-噻吩基)、-CH2CH2CH2-(2-噻吩基)、-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基、-CH2CH2CH2-环丙基、-CH2CH2CH2CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2CH2-环丁基、-CH2CH2CH2-环丁基、-CH2CH2CH2CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2CH2-环戊基、-CH2CH2CH2-环戊基、-CH2CH2CH2CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-(4-甲基环己基)、-CH2CH2-环己基、-CH2-环庚基、-CH2-(2-环戊烯基、-CH2CH2C≡CH、-CH2CH2CH2-C≡CH、-CH2-苯基、-CH2-(2-氟苯基)、-CH2-(3-氟苯基)及-CH2-NH(3-甲氧苯基)； R2选自H、F、Cl、Br、未被取代的芳基、被一个或多个Y基团取代的芳基、未被取代的杂芳基、被一个或多个Y基团取代的杂芳基；或 R1与R2和它们所显示连接的环碳原子一起，形成环戊烯基或环己烯基环； R3选自H、-CH2-环丙基、-CH2-C(O)-O-CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环戊基、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH＝CH2及-CH2-O-CH3； R4选自Cl、-O-R10、-C(O)-O-CH3、-S(O)2-CH3、-S(O)-CH3、-S(O)-CH2CH3、-S(O)-CH(CH3)2、-S(O)-C(CH3)3、-S(O)-CH2-环丙基、-S(O)-CH2-苯基、-S(O)-CH(CH3)-苯基、-S-CH2-CH＝CH2、-N(R7)2、-O-N＝C(CH3)2、-NH-NH-C(O)-O-CH3及-C(O)-CH3， 其中该R4的-S(O)-CH2-苯基或-S(O)-CH(CH3)-苯基的苯基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代； R5选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2-C(O)-苯基、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(＝N-O-CH3)-苯基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-C(O)-哌啶基、-CH2-环丙基、-CH2-C(O)-O-CH3及-CH2-CH＝CH3， 其中该-CH2-C(O)-苯基的苯基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代； R6选自-OR10、Cl及-N(R7)2； 各R7独立地选自H、环丁基、未被取代的苯基及被一个或多个Y基团取代的苯基； R10选自H、-CH3、-CH2-环丙基、-CH2-CH＝CH3、-CH2C≡C-CH3、-CH2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH(CH2CH3)-苯基、-CH(CH2CH2CH3)-苯基、-CH(CH(CH3)2)-苯基、-CH(CH2CH＝CH2)-苯基、-CH2-吡啶基、-CH(CH3)-噻唑基及-CH2-嘧啶基， 其中该R10的-CH2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH(CH2CH3)-苯基、-CH(CH2CH2CH3)-苯基、-CH(CH(CH3)2)-苯基或-CH(CH2CH＝CH2)-苯基的苯基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，且该R10的-CH2-吡啶基、-CH2-噻唑基或-CH2-嘧啶基的吡啶基、噻唑基或嘧啶基部分为未被取代或者被一个或多个Z基团取代； Ra与Rb各为-CH3； Rc为H； Rd选自H、-CH3及-CH2-苯基， 其中该Rd的-CH2-苯基的苯基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代； 各Y独立地选自F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-O-CH3、-O-CF3、-CN、-OH及苯基；且 各Z独立地选自-CH3、-CF3、F、Br及Cl，-O-CH3、-CN、-OH、苯基及N-氧化物。
在式(I)化合物的另一实施方案中， Q为
L为
R1选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、未被取代的(C6-C10)芳基及被一个或多个Y取代基取代的(C6-C10)芳基； R2为H或卤素； R4选自卤素、-O-R10、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-S(O)m-R9、-N(R7)2、-O-N＝C(R12)2、-N(R7)-NH-C(O)-O-(C1-C6)烷基及-C(O)-(C1-C6)烷基； R5为H或(C1-C6)烷基； 各R7独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、未被取代的(C6-C10)芳基及被一个或多个Y基团取代的(C6-C10)芳基； R9选自(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基及-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基， 其中该R9的-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代； R10选自H、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亚烷基-(C2-C10)杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基及-(C1-C6)亚烷基-(C3-C6)环烷基， 其中该R10的-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基或-(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基的芳基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，且该R10的-(C1-C6)亚烷基-(C2-C10)杂芳基的(C2-C10)杂芳基为未被取代或者被一个或多个Z基团取代； 各R12独立地选自(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基及(C2-C10)杂芳基， 其中(C6-C10)芳基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，且该(C2-C10)杂芳基为未被取代或者被一个或多个Z基团取代； 各Y独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、-O-(C1-C6)卤烷基、-O-(C1-C6)烷基、-CN、-NO2、-OH、-S(O2)-(C1-C6)烷基、-S(O2)-(C6-C10)芳基、-S(O2)-NH2、-S(O2)-NH-(C1-C6)烷基、-S(O2)-NH-(C6-C10)芳基、-S(O2)-N((C1-C6)烷基)2、-S(O2)-N((C6-C10)芳基)2、-S(O2)-N((C1-C6)烷基)((C6-C10)芳基)及(C6-C10)芳基；且 各Z独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、卤素、-O-烷基、-O-(C1-C6)卤烷基、-CN、-OH、(C6-C10)芳基及N-氧化物。
在式(I)化合物的另一实施方案中， Q为
L为
R1为-CH2CH3、丁基、戊基、-CH2-CH2-CH2-环丙基； R2为H、Br、未被取代的芳基、被一个或多个Y基团取代的芳基、未被取代的杂芳基、被一个或多个Y基团取代的杂芳基； R4选自Cl、-O-R10、-C(O)-O-CH3、-S(O)-CH3、-S(O)-CH2CH3、-S(O)-CH(CH3)2、-S(O)-C(CH3)3、-S(O)-CH2-环丙基、-S-CH2-CH＝CH2、-S(O)-CH2-苯基、-S(O)-CH(CH3)-苯基、-N(R7)2、-O-N＝C(CH3)2、-NH-NH-C(O)-O-CH3及-C(O)-CH3， 其中该R4的-S(O)-CH2-苯基或-S(O)-CH(CH3)-苯基的苯基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代； R5为H或-CH2CH3； 各R7独立地选自H与环丁基； R10选自H、-CH3、-CH2-环丙基、-CH2-CH＝CH2、-CH2C≡C-CH3、-CH2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH(CH2CH3)-苯基、-CH(CH(CH3)2)-苯基、-CH(CH2CH2CH3)-苯基、-CH(CH2CH＝CH2)-苯基、-CH2-吡啶基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH2-嘧啶基， 其中该R10的-CH2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH(CH2CH3)-苯基、-CH(CH(CH3)2)-苯基、-CH(CH2CH＝CH2)-苯基或-CH(CH2CH2CH3)-苯基的苯基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，且该R10的-CH2-吡啶基、-CH(CH3)-噻唑基或-CH2-嘧啶基的吡啶基、噻唑基或嘧啶基部分为未被取代或者被一个或多个Z基团取代； 各Y独立地选自F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-O-CH3、-O-CF3及苯基；且 各Z独立地选自-CH3、苯基及N-氧化物。
在式(I)化合物的另一实施方案中， Q为
L为
选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烯基、-(C1-C6)炔基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亚烷基-(C2-C10)杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烯基、被一个或多个羟基取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)n-N(R7)2及-(C1-C6)卤烷基， 其中-(C3-C7)环烷基或该-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基的(C3-C7)环烷基部分为未被取代或者被一个或多个X基团取代，该-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，且该-(C1-C6)亚烷基-(C2-C10)杂芳基的(C2-C10)杂芳基部分为未被取代或者被一个或多个Z基团取代； R2为H； R3选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)-O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基及-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基； R5选自H、-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)-R8、-(C1-C6)亚烷基-C(＝N-O-(C1-C6)烷基)-(C6-C10)芳基、(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C6)环烷基及-(C1-C6)亚烷基-C(O)-O-(C1-C6)烷基； 各R7独立地选自H与芳基，其中R7的芳基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代； R8选自未被取代的(C6-C10)芳基、被一个或多个Y基团取代的(C6-C10)芳基、-OH、未被取代的(C2-C10)杂环基及被一个或多个X基团取代的(C2-C10)杂环基； 各X独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤烷基及-OH； 各Y独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、-O-(C1-C6)卤烷基、-O-(C1-C6)烷基、-CN、-NO2、-OH、-S(O2)-(C1-C6)烷基、-S(O2)-(C6-C10)芳基、-S(O2)-NH2、-S(O2)-NH-(C1-C6)烷基、-S(O2)-NH-(C6-C10)芳基、-S(O2)-N((C1-C6)烷基)2、-S(O2)-N((C6-C10)芳基)2、-S(O2)-N((C1-C6)烷基)((C6-C10)芳基)及(C6-C10)芳基；且 各Z独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、F、Br及Cl，-O-(C1-C6)烷基、-CN、-OH、(C6-C10)芳基及N-氧化物。
在式(I)化合物的另一实施方案中， Q为
L为
R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2-C(O)-O-CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CHCH3、-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH2CH＝CH2、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2N(R7)2、环丁基、-CH2CH2CH2-O-CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2Cl、-CH2-(2-噻吩基)、-CH2CH2CH2-(2-噻吩基)、-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基、-CH2CH2CH2-环丙基、-CH2CH2CH2CH2-环丙基、-CH2-环戊基、-CH2CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-(4-甲基环己基)、-CH2CH2-环己基、-CH2-环庚基、-CH2-(2-环戊烯基、-CH2CH2C≡CH、-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2-苯基、-CH2-(2-氟苯基)、-CH2-(3-氟苯基)及-CHBrCH3； R2为H；或 R1与R2和它们所显示连接的环碳原子一起，形成环戊烯基或环己烯基环； R3选自H、-CH2-环丙基、-CH2-C(O)-O-CH3、-环丙基、环丁基、环戊基、-CH3、-CH2CH3、-CH-2CH2CH3、-CH2CH＝CH2及-CH2-O-CH3； R5选自H、-CH2-环丙基、-CH2-C(O)-O-CH3、-CH2-C(O)-R8、-CH2-C(＝N-O-CH3)-苯基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH2CH＝CH2； 各R7独立地为H或苯基， 其中R7的苯基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代； R8选自未被取代的苯基、被一个或多个Y基团取代的苯基、-OH及哌啶基；且 各Y独立地选自F、-CF3、-OCH3、-CN及-OH。
在式(I)化合物的另一实施方案中， Q为
L为
R1选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烯基、-(C1-C6)炔基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亚烷基-(C2-C10)杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烯基、被一个或多个羟基取代的-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-N(R7)2及-(C1-C6)卤烷基， 其中-(C3-C7)环烷基或该-(C1-C6)亚烷基-(C3-C7)环烷基的(C3-C7)环烷基部分为未被取代或者被一个或多个X基团取代，该-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，且该-(C1-C6)亚烷基-(C2-C10)杂芳基的(C2-C10)杂芳基部分为未被取代或者被一个或多个Z基团取代； R2为H；或 R1与R2和它们所显示连接的环碳原子一起，形成5-或6-元环烯基环； R4选自卤素、-O-R10、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-S(O)m-R9、-N(R7)2、-O-N＝C(R12)2、-N(R7)-NH-C(O)-O-(C1-C6)烷基及-C(O)-(C1-C6)烷基； R6选自-O-R10、卤素及-N(R7)2； 各R7独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、未被取代的(C6-C10)芳基及被一个或多个Y基团取代的(C6-C10)芳基； R9选自(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基及-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基， 其中该R9的-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代； R10选自H、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亚烷基-(C2-C10)杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基及-(C1-C6)亚烷基-(C3-C6)环烷基， 其中该R10的-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基或-(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，且该R10的-(C1-C6)亚烷基-(C2-C10)杂芳基的(C2-C10)杂芳基部分为未被取代或者被一个或多个Z基团取代； 各Y独立地选自F、Br、Cl、-C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤烷基、-CN、-NO2、-OH、-S(O2)-(C1-C6)烷基、-S(O2)-(C6-C10)芳基、-S(O2)-NH2、-S(O2)-NH-(C1-C6)烷基、-S(O2)-NH-(C6-C10)芳基、-S(O2)-N((C1-C6)烷基)2、-S(O2)-N((C6-C10)芳基)2、-S(O2)-N((C1-C6)烷基)((C6-C10)芳基)及(C6-C10)芳基；且 各Z独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、F、Br及Cl、-O-(C1-C6)烷基、-CN、-OH、(C6-C10)芳基及N-氧化物。
在式(I)化合物的另一实施方案中， Q为
L为
R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2-C(O)-O-CH2CH3、-CH2-OH、-CH(CH3)-OH、-CH2CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CHCH3、-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH2CH＝CH2、环丁基、-CH2CH2CH2-O-CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2Cl、-CH2-(2-噻吩基)、-CH2CH2CH2-(2-噻吩基)、-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基、-CH2CH2CH2-环丙基、-CH2CH2CH2CH2-环丙基、-CH2-环戊基、-CH2CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-(4-甲基环己基)、-CH2CH2-环己基、-CH2-环庚基、-CH2-(2-环戊烯基、-CH2CH2C≡CH、-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2-苯基、-CH2-(2-氟苯基)、-CH2-(3-氟苯基)、-CHBrCH3及-CH2CF3； R2为H；或 R1与R2和它们所显示连接的环碳原子一起，形成环戊烯基或环己烯基环， R4选自Cl、-O-R10、-C(O)-O-CH3、-S(O)2-CH3、-S(O)-CH3、-S(O)-CH2CH3、-S(O)-CH(CH3)2、-S(O)-C(CH3)3、-S(O)-CH2-环丙基、-S-CH2-CH＝CH2、-S(O)-CH2-苯基、-S(O)-CH(CH3)-苯基、-N(R7)2、-O-N＝C(CH3)2、-NH-NH-C(O)-O-CH3及-C(O)-CH3， 其中该R4的-S(O)-CH2-苯基或-S(O)-CH(CH3)-苯基的苯基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代； R6选自-O-R10、-N(R7)2及Cl； 各R7独立地选自H、未被取代的苯基、被一个或多个Y基团取代的苯基，及环丁基； R10选自H、CH3、-CH2-环丙基、-CH2-C≡C-CH3、-CH2-CH＝CH2、-CH2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH(CH2CH3)-苯基、-CH(CH(CH3)2)-苯基、-CH(CH2CH2CH3)-苯基、-CH(CH2CH＝CH2)-苯基、-CH2-吡啶基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH2-嘧啶基， 其中该R10的-CH2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH(CH2CH3)-苯基、-CH(CH2CH＝CH2)-苯基或-CH(CH2CH2CH3)-苯基的苯基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，且该R10的-CH2-吡啶基、-CH(CH3)-噻唑基或-CH2-嘧啶基的吡啶基、噻唑基或嘧啶基部分为未被取代或者被一个或多个Z基团取代； 各Y独立地选自F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-O-CH3、-O-CF3、-CN、-OH及苯基；且 各Z独立地选自-CH3、F、Br及Cl，-O-CH3、-CN、-OH、苯基及N-氧化物。
在式(I)化合物的另一实施方案中， Q为
L为
R1为-(C1-C6)烷基； R2为H； R3为H或-(C2-C6)烯基；且 R6为-OH或-O-(C1-C6)亚烷基-(C1-C6)环烷基。
在式(I)化合物的另一实施方案中， Q为
L为
R1为-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)卤烷基； R2为H； R3选自H、-(C1-C6)亚烷基-(C1-C6)环烷基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)环烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基及-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基；且 R4为-O-N＝C((C1-C6)烷基)2。
在式(I)化合物的另一实施方案中， Q为
L选自
Ra与Rb各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基及(C2-C10)杂芳基， 其中Ra与Rb的(C6-C10)芳基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，且该Ra与Rb的(C2-C10)杂芳基为未被取代或者被一个或多个Z基团取代； Rc选自H、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基及-C(O)-(C1-C6)烷基， 其中该Rc的-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代； Rd选自H、(C1-C6)烷基及-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基， 其中该Rd的-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代； R1为(C1-C6)烷基或-(C1-C6)卤烷基； R2为H； R3为H； R4为-O-R10； R5为H或-(C1-C6)亚烷基-(C3-C6)环烷基； R6为-O-R10； R10为H、(C1-C6)烷基或-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；且 各Y独立地选自F、Br、Cl、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤烷基、-CN、-NO2、-OH、-S(O2)-(C1-C6)烷基、-S(O2)-(C6-C10)芳基、-S(O2)-NH2、-S(O2)-NH-(C1-C6)烷基、-S(O2)-NH-(C6-C10)芳基、-S(O2)-N((C1-C6)烷基)2、-S(O2)-N((C6-C10)芳基)2、-S(O2)-N((C1-C6)烷基)((C6-C10)芳基)及(C6-C10)芳基；且 各Z独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、F、Br及Cl，-O-(C1-C6)烷基、-CN、-OH、(C6-C10)芳基及N-氧化物。
在式(I)的另一实施方案中，R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-C(O)-O-CH2CH3、-CH2CF3、-CH2-OH、-CH(CH3)OH、-CH2-N(R7)2、-CH2-NH(3-甲氧苯基)、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CHCH3、-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH2CH＝CH2、环丁基、-CH2CH2CH2-O-CH3、-CH2CF3、-CHBrCH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2Cl、-CH2-(2-噻吩基)、-CH2CH2CH2-(2-噻吩基)、-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基、-CH2CH2CH2-环丙基、-CH2CH2CH2CH2-环丙基、-CH2-环戊基、-CH2CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-(4-甲基环己基)、-CH2CH2-环己基、-CH2-环庚基、-CH2-(2-环戊烯基、-CH2CH2C≡CH、-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2-苯基、-CH2-(2-氟苯基)、-CH2-(3-氟苯基)或-CHBrCH3。
在式(I)的另一实施方案中，R2为H。
在式(I)的另一实施方案中，R2为Br。
在另一实施方案中，在式(I)中，R1与R2和它们所显示连接的环碳原子一起，形成环戊烯基或环己烯基环。
在式(I)的另一实施方案中，R3为H、-CH2-环丙基、-CH2-C(O)-O-CH3、-环丙基、环丁基、环戊基、-CH3、-CH2CH3、-CH2-CH2CH3、-CH2CH＝CH2或-CH2-O-CH3。
在式(I)的另一实施方案中，R4为Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2-环丙基、-CH2-C≡C-CH3、-O-CH2-苯基、-O-CH(CH3)-苯基、-O-CH(CH2CH3)-苯基、-O-CH(CH2CH2CH3)-苯基、-O-CH(CH(CH3)2)-苯基、-O-CH(CH2CH＝CH2)-苯基、-O-CH2-吡啶基、-O-CH2-噻唑基、-O-CH(CH3)-噻唑基、-O-CH2-嘧啶基、-C(O)-O-CH3、-S(O2)-CH3、-S(O)-CH3、-S(O)-CH2CH3、-S(O)-CH(CH3)2、-S(O)-C(CH3)3、-S(O)-CH2-环丙基、-S(O)-CH2-苯基、-S(O)-CH(CH3)-苯基、-S(O)-N(R11)2、-S(O2)-N(R11)2、-S-CH2-CH＝CH2、-N(H)环丁基、-N(H)苯基、-NH-NH-C(O)-O-CH3、-O-CH2-CH＝CH2、-O-N＝C(CH3)2或-C(O)-CH3，其中任何这些基团的苯基部分可为未被取代，或被一个或多个如本文定义的Y基团取代，任何这些基团的环丁基部分可为未被取代，或被一个或多个如本文定义的X基团取代，且任何这些基团的吡啶基、噻唑基或嘧啶基部分可为未被取代，或被一个或多个如本文定义的Z基团取代。
在式(I)化合物的另一实施方案中，R5为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2-C(O)-苯基、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(＝N-O-CH3)-苯基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-C(O)-哌啶基、-CH2-环丙基、-CH2-C(O)-O-CH3或-CH2-CH＝CH3，其中该R5的-CH2-C(O)-苯基的苯基为未被取代，或被一个或多个如本文定义的Y基团取代，该R5的环丙基，该-CH2-环丙基之环丙基，环丁基，环戊基，或该-CH2-C(O)-哌啶基之哌啶基，为未被取代或者被一个或多个如本文定义的X基团取代。
在式(I)化合物的另一实施方案中，R6为-OH、Cl、-O-CH3、-O-CH2-环丙基、-O-CH2-CH＝CH3、-O-CH2-苯基、-O-CH(CH3)-苯基、-O-CH(CH2CH3)-苯基、-O-CH(CH2CH2CH3)-苯基、-O-CH(CH(CH3)2)-苯基、-O-CH(CH2CH＝CH2)-苯基、-O-CH2-吡啶基、-O-CH2-噻唑基、-O-CH2-嘧啶基及-N(H)环丁基、-N(H)苯基、-NH-NH-C(O)-O-CH3，其中该R6的-O-CH2-苯基、-O-CH(CH3)-苯基、-O-CH(CH2CH3)-苯基、-O-CH(CH2CH2CH3)-苯基、-O-CH(CH(CH3)2)-苯基或-O-CH(CH2CH＝CH2)-苯基的苯基为未被取代或者被一个或多个如本文定义的Y基团取代，且该R6的-O-CH2-吡啶基、-O-CH2-噻唑基或-O-CH2-嘧啶基的吡啶基、噻唑基或嘧啶基为未被取代或者被一个或多个如本文定义的Z基团取代。
在式(I)化合物的另一实施方案中，各R7独立地为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、未被取代的苯基、被一个或多个Y基团取代的苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-C(O)-CH3及-C(O)-苯基。或者，两个基团R7和它们所连接的N原子一起，形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷酮基、三唑基或吡咯基环。
在式(I)化合物的另一实施方案中，R8为-CH3、未被取代的苯基、被一个或多个Y基团取代的苯基、哌啶基及-OH。
在式(I)化合物的另一实施方案中，R9为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2-环丙基、-CH2-CH＝CH2(烯丙基)、-CH2-苯基及-CH(CH3)-苯基。
在式(I)化合物的另一实施方案中，R10为H、-CH2C≡CCH3、-CH2-环丙基、-CH2CH＝CH2、-CH2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH(CH2CH3)-苯基、-CH(CH(CH3)2)-苯基、-CH2-吡啶基、-CH2-噻唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH2-嘧啶基、-CH(CH2CH＝CH2)-苯基、-CH(CH2CH2CH3)-苯基，其中该R10的-CH2-苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH(CH2CH3)-苯基、-CH(CH(CH3)2)-苯基、-CH(CH2CH＝CH2)-苯基及-CH(CH2CH2CH3)-苯基的苯基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，且该-CH2-吡啶基、-CH2-噻唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH2-嘧啶基的吡啶基、噻唑基及嘧啶基部分为未被取代或者被一个或多个Z基团取代。
在式(I)化合物的另一实施方案中，R11为H、-CH3或苯基，其中苯基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代。或者，两个基团R11和它们所连接的N原子一起，形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷酮基、三唑基或吡咯基环。
在式(I)化合物的另一实施方案中，R12为H、-CH3、-CH2CH3或未被取代的吡啶基或被一个或多个Z基团取代的吡啶基。
在式(I)化合物的另一实施方案中，Ra为H或-CH3。
在式(I)化合物的另一实施方案中，Rb为H或-CH3。
在式(I)化合物的另一实施方案中，Ra与Rb均为-CH3。
在式(I)化合物的另一实施方案中，Rc为H或-CH3。
在式(I)化合物的另一实施方案中，Rd为H、-CH3或-CH2-苯基，其中该Rd的-CH2-苯基的苯基部分为未被取代或者被一个或多个如本文定义的Y基团取代。
在式(I)化合物的另一实施方案中，各X独立地选自-CH3、-CF3、F、Br及Cl，-O-CH3、-O-CF3、-CN、-OH、苯基及N-氧化物； 在式(I)化合物的另一实施方案中，各Y独立地选自F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-O-CH3、-O-CF3、-CN、-OH及苯基；及 在式(I)化合物的另一实施方案中，各Z独立地选自-CH3、-CF3、F、Br及Cl，-O-CH3、-O-CF3、-CN、-OH、苯基及N-氧化物。
式(I)化合物的非限制性说明例包括下列化合物






及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类或互变异构体。
在一个实施方案中，式(I)化合物具有式(II)
及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类及互变异构体，其中 Q选自
R1为-H、烷基、卤烷基、芳烷基、-亚烷基-S-烷基或-亚烷基-环烷基； R2为-H、-CN或-NHC(O)-烷基； R4为-O-环烷基、-O-炔基、-O-亚炔基-环烷基、卤烷基或-O-N＝C(R12)2，其中两个R12基团和它们所连接的碳原子一起合并而形成杂环基，且其中-O-炔基的炔基部分可任选被-OH或烷氧基取代；及其中-O-环烷基的环烷基部分可任选被-亚烷基-O-亚烷基-芳基取代； R5为-H、-OH、烷基、卤烷基、芳烷基、-O-烷基、-O-芳基、环烷基、杂环基、-O-环烷基、-O-杂环基、-O-芳烷基或-亚烷基-O-烷基；且 R6为烷氧基、-O-亚烷基-O-烷基、-O-芳烷基或-O-卤烷基。
下述实施方案是指式(II)化合物，其中Q为
在一个实施方案中，R1为烷基。
在另一实施方案中，R1为卤烷基。
在另一实施方案中，R1为芳烷基。
在又另一实施方案中，R1为-亚烷基-S-烷基。
在又再另一实施方案中，R1为-亚烷基-环烷基。
在另一实施方案中，R1为-亚烷基-环丙基、-亚烷基-环丁基、-亚烷基-环戊基或-亚烷基-环己基。
在进一步的实施方案中，R1为-亚烷基-环烯基。
在另一实施方案中，R1为具有1至6个碳原子的直链烷基。
在一个实施方案中，R1为甲基。
在另一实施方案中，R1为乙基。
在另一实施方案中，R1为正-丙基。
在又另一实施方案中，R1为正-丁基。
在一个实施方案中，R1为正-戊基。
在另一实施方案中，R1为正-己基。
在又再另一实施方案中，R1为具有3至6个碳原子的支链烷基。
在进一步的实施方案中，R1为异丙基。
在一个实施方案中，R1为异丁基。
在另一实施方案中，R1为异戊基。
在另一实施方案中，R1为仲丁基。
在又另一实施方案中，R1为叔丁基。
在又再另一实施方案中，R1为具有1至3个F原子的卤烷基。
在另一实施方案中，R1为-(CH2)3CF3。
在一个实施方案中，R4为-CF3。
在另一实施方案中，R4为-H。
在另一实施方案中，R4为-O-环烷基。
在另一实施方案中，R4为-O-炔基。
在又另一实施方案中，R4为-O-亚炔基-环烷基。
在又再另一实施方案中，R4为卤烷基。
在进一步的实施方案中，R4为-O-N＝C(R7)2。
在一个实施方案中，R4为-CH2F。
在另一实施方案中，R4为-CH(F)2。
在另一实施方案中，R4为-CF3。
在另一实施方案中，R4为-OCH2C≡CCH2CH3。
在另一实施方案中，R4为-OCH2C≡C(CH2)3CH3。
在又另一实施方案中，R4为-OCH2C≡CCH2CH2CH3。
在又再另一实施方案中，R4为-OCH2C≡C-环丙基。
在进一步的实施方案中，R4为-OCH2C≡CCH(OCH3)CH3。
在一个实施方案中，R4为-OCH2C≡CCH(OH)CH3。
在另一实施方案中，R4为-OCH2C≡CCH(OH)CH2CH3。
在另一实施方案中，R4为-OCH2C≡CCH2CH2OCH3。
在又另一实施方案中，R4为-OCH2C≡CCH2CH2OH。
在又再另一实施方案中，R4为-OCH2C≡C(CH2)3OH。
在进一步的实施方案中，R4为-OCH(CH3)C≡CCH2CH3。
在另一实施方案中，R4为-OCH2C≡C-环己基。
在一个实施方案中，R4为-O-环丁基。
在另一实施方案中，R4为
在一个实施方案中，R4为
在一个实施方案中，R5为-H。
在另一实施方案中，R5为-OH。
在另一实施方案中，R5为烷基。
在另一实施方案中，R5为卤烷基。
在又另一实施方案中，R5为-O-烷基。
在又再另一实施方案中，R5为环烷基。
在进一步的实施方案中，R5为杂环基。
在一个实施方案中，R5为-O-芳烷基。
在另一实施方案中，R5为-亚烷基-O-烷基。
在一个实施方案中，R5为-OCH3。
在另一实施方案中，R5为环丁基。
在另一实施方案中，R5为乙基。
在又另一实施方案中，R5为N-吗啉基。
在一个实施方案中，R5为-O-苄基。
在另一实施方案中，R5为-CH2CH2OCH3。
在又再另一实施方案中，R5为-OCH2CH3。
在另一实施方案中，R5为-CH2F。
在一个实施方案中，R5为-CH2CH2F。
在另一实施方案中，R5为-OH。
在一个实施方案中，R1为烷基，且R5为-H。
在另一实施方案中，R1为卤烷基，且R5为-H。
在另一实施方案中，R1为芳烷基，且R5为-H。
在又另一实施方案中，R1为-亚烷基-S-烷基，且R5为-H。
在又再另一实施方案中，R1为-亚烷基-环烷基，且R5为-H。
在一个实施方案中，R1为烷基，且R5为-H。
在另一实施方案中，R1为卤烷基，且R5为-H。
在另一实施方案中，R1为芳烷基，且R5为-H。
在又另一实施方案中，R1为-亚烷基-S-烷基，且R5为-H。
在又再另一实施方案中，R1为-亚烷基-环烷基，且R5为-H。
在一个实施方案中，R1为烷基，R5为-H，且R4为-O-炔基。
在另一实施方案中，R1为烷基，R5为-H，且R4为-O-亚炔基-环烷基。
在另一实施方案中，R1为烷基，R5为-H，且R4为卤烷基。
在又另一实施方案中，R1为烷基，R5为-H，且R4为-O-N＝C(R7)2。
在一个实施方案中，R1为卤烷基，R5为-H，且R4为-O-炔基。
在另一实施方案中，R1为卤烷基，R5为-H，且R4为-O-亚炔基-环烷基。
在另一实施方案中，R1为卤烷基，R5为-H，且R4为卤烷基。
在又另一实施方案中，R1为卤烷基，R5为-H，且R4为-O-N＝C(R7)2。
在一个实施方案中，R1为-亚烷基-环烷基，R5为-H，且R4为-O-炔基。
在另一实施方案中，R1为-亚烷基-环烷基，R5为-H，且R4为-O-亚炔基-环烷基。
在又另一实施方案中，R1为-亚烷基-环烷基，R5为-H，且R4为卤烷基。
在又另一实施方案中，R1为-亚烷基-环烷基，R5为-H，且R4为-O-N＝C(R7)2。
下述实施方案是指式(II)化合物，其中Q为
在一个实施方案中，R1为烷基。
在另一实施方案中，R1为卤烷基。
在另一实施方案中，R1为芳烷基。
在又另一实施方案中，R1为-亚烷基-S-烷基。
在又再另一实施方案中，R1为-亚烷基-环烷基。
在另一实施方案中，R1为-亚烷基-环丙基、-亚烷基-环丁基、-亚烷基-环戊基或-亚烷基-环己基。
在进一步的实施方案中，R1为-亚烷基-环烯基。
在另一实施方案中，R1为具有1至6个碳原子的直链烷基。
在一个实施方案中，R1为甲基。
在另一实施方案中，R1为乙基。
在另一实施方案中，R1为正-丙基。
在又另一实施方案中，R1为正-丁基。
在一个实施方案中，R1为正-戊基。
在另一实施方案中，R1为正-己基。
在又再另一实施方案中，R1为具有3至6个碳原子的支链烷基。
在进一步的实施方案中，R1为异丙基。
在一个实施方案中，R1为异丁基。
在另一实施方案中，R1为异戊基。
在另一实施方案中，R1为仲丁基。
在又另一实施方案中，R1为叔丁基。
在又再另一实施方案中，R1为具有1至3个F原子的卤烷基。
在另一实施方案中，R1为-(CH2)3CF3。
在一个实施方案中，R2为-H。
在另一实施方案中，R2为-CN。
在另一实施方案中，R2为-NHC(O)-烷基。
在又再另一实施方案中，R2为-NHC(O)CH3。
在一个实施方案中，R4为-CF3。
在另一实施方案中，R4为-H。
在另一实施方案中，R4为-O-环烷基。
在另一实施方案中，R4为-O-炔基。
在又另一实施方案中，R4为-O-亚炔基-环烷基。
在又再另一实施方案中，R4为卤烷基。
在进一步的实施方案中，R4为-O-N＝C(R7)2。
在一个实施方案中，R4为-CH2F。
在另一实施方案中，R4为-CH(F)2。
在另一实施方案中，R4为-CF3。
在另一实施方案中，R4为-OCH2C≡CCH2CH3。
在另一实施方案中，R4为-OCH2C≡C(CH2)3CH3。
在又另一实施方案中，R4为-OCH2C≡CCH2CH2CH3。
在又再另一实施方案中，R4为-OCH2C≡C-环丙基。
在进一步的实施方案中，R4为-OCH2C≡CCH(OCH3)CH3。
在一个实施方案中，R4为-OCH2C≡CCH(OH)CH3。
在另一实施方案中，R4为-OCH2C≡CCH(OH)CH2CH3。
在另一实施方案中，R4为-OCH2C≡CCH2CH2OCH3。
在又另一实施方案中，R4为-OCH2C≡CCH2CH2OH。
在又再另一实施方案中，R4为-OCH2C≡C(CH2)3OH。
在进一步的实施方案中，R4为-OCH(CH3)C≡CCH2CH3。
在另一实施方案中，R4为-OCH2C≡C-环己基。
在一个实施方案中，R4为-O-环丁基。
在另一实施方案中，R4为
在一个实施方案中，R4为
在一个实施方案中，R6为烷氧基。
在另一实施方案中，R6为-O-亚烷基-O-烷基。
在另一实施方案中，R6为-O-芳烷基。
在又另一实施方案中，R6为-O-卤烷基。
在又再另一实施方案中，R6为-OCH2-(4-甲氧苯基)。
在一个实施方案中，R6为-OCH2F。
在另一实施方案中，R6为-OCH2CH2F。
在另一实施方案中，R6为-OCH2CH3。
在又另一实施方案中，R6为-OCH2CH2OCH3。
在一个实施方案中，R1为烷基，且R4为-O-炔基。
在另一实施方案中，R1为烷基，且R4为-O-亚炔基-环烷基。
在另一实施方案中，R1为烷基，且R4为卤烷基。
在又另一实施方案中，R1为烷基，且R4为-O-N＝C(R7)2。
在一个实施方案中，R1为卤烷基，且R4为-O-炔基。
在另一实施方案中，R1为卤烷基，且R4为-O-亚炔基-环烷基。
在另一实施方案中，R1为卤烷基，且R4为卤烷基。
在又另一实施方案中，R1为卤烷基，且R4为-O-N＝C(R7)2。
在一个实施方案中，R1为-亚烷基-环烷基，且R4为-O-炔基。
在另一实施方案中，R1为-亚烷基-环烷基，且R4为-O-亚炔基-环烷基。
在又另一实施方案中，R1为-亚烷基-环烷基，且R4为卤烷基。
在又再另一实施方案中，R1为-亚烷基-环烷基，且R4为-O-N＝C(R7)2。
式(II)化合物的非限制性说明例包括下列化合物


及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类或互变异构体。
在一个实施方案中，式(I)化合物具有式(III)
及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类或互变异构体，其中 Q选自
R1为-H、烷基、卤烷基、芳烷基、-亚烷基-S-烷基或-亚烷基-环烷基； R2为-H、-CN或-NHC(O)-烷基； R3为-H、-OH、烷基、卤烷基、芳烷基、-O-烷基、-O-芳基、环烷基、杂环基、-O-环烷基、-O-杂环基、-O-芳烷基或-亚烷基-O-烷基； R5为-H、-OH、烷基、卤烷基、芳烷基、-O-烷基、-O-芳基、环烷基、杂环基、-O-环烷基、-O-杂环基、-O-芳烷基或-亚烷基-O-烷基；且 R6为烷氧基、-O-亚烷基-O-烷基、-O-芳烷基或-O-卤烷基。
下述实施方案是指式(III)化合物，其中Q为
在一个实施方案中，R1为烷基。
在另一实施方案中，R1为卤烷基。
在另一实施方案中，R1为-亚烷基-S-烷基。
在又另一实施方案中，R1为-芳烷基。
在又再另一实施方案中，R1为-亚烷基。
在进一步的实施方案中，R1为-环烷基。
在一个实施方案中，R1为-亚烷基-环烯基。
在另一实施方案中，R1为具有1至6个碳原子的直链烷基。
在一个实施方案中，R1为甲基。
在另一实施方案中，R1为乙基。
在另一实施方案中，R1为正-丙基。
在又另一实施方案中，R1为正-丁基。
在一个实施方案中，R1为正-戊基。
在另一实施方案中，R1为正-己基。
在又再另一实施方案中，R1为具有3至6个碳原子的支链烷基。
在进一步的实施方案中，R1为异丙基。
在一个实施方案中，R1为异丁基。
在另一实施方案中，R1为异戊基。
在另一实施方案中，R1为仲丁基。
在又另一实施方案中，R1为叔丁基。
在又再另一实施方案中，R1为具有1至3个F原子的卤烷基。
在另一实施方案中，R1为-(CH2)3CF3。
在一个实施方案中，R2为-H。
在另一实施方案中，R2为-CN。
在另一实施方案中，R2为-NHC(O)-烷基。
在又另一实施方案中，R2为-NHC(O)CH3。
在一个实施方案中，R3为-H。
在另一实施方案中，R3为-OH。
在另一实施方案中，R3为烷基。
在另一实施方案中，R3为卤烷基。
在又另一实施方案中，R3为-O-烷基。
在又再另一实施方案中，R3为环烷基。
在进一步的实施方案中，R3为杂环基。
在一个实施方案中，R3为-O-芳烷基。
在另一实施方案中，R3为-亚烷基-O-烷基。
在一个实施方案中，R3为-OCH3。
在另一实施方案中，R3为环丁基。
在另一实施方案中，R3为乙基。
在又另一实施方案中，R3为N-吗啉基。
在一个实施方案中，R3为-O-苄基。
在另一实施方案中，R3为-CH2CH2OCH3。
在又再另一实施方案中，R3为-OCH2CH3。
在另一实施方案中，R3为-CH2F。
在一个实施方案中，R3为-CH2CH2F。
在另一实施方案中，R3为-OH。
在一个实施方案中，R5为-H。
在另一实施方案中，R5为-OH。
在另一实施方案中，R5为烷基。
在另一实施方案中，R5为卤烷基。
在又另一实施方案中，R5为-O-烷基。
在又再另一实施方案中，R5为环烷基。
在进一步的实施方案中，R5为杂环基。
在一个实施方案中，R5为-O-芳烷基。
在另一实施方案中，R5为-亚烷基-O-烷基。
在一个实施方案中，R5为-OCH3。
在另一实施方案中，R5为环丁基。
在另一实施方案中，R5为乙基。
在又另一实施方案中，R5为N-吗啉基。
在一个实施方案中，R5为-O-苄基。
在另一实施方案中，R5为-CH2CH2OCH3。
在又再另一实施方案中，R5为-OCH2CH3。
在另一实施方案中，R5为-CH2F。
在一个实施方案中，R5为-CH2CH2F。
在另一实施方案中，R5为-OH。
在一个实施方案中，R1为烷基，且各R2、R3及R5为-H。
在另一实施方案中，R1为烷基，R2为-H，且R3与R5中的一个而不是二者为-H。
在另一实施方案中，R1为烷基，R2为-H，且R3与R5中的一个为-H，而另一个为烷基。
在又另一实施方案中，R1为烷基，R2为-H，且R3与R5中的一个为-H，而另一个为-O-烷基。
在又再另一实施方案中，R1为烷基，R2为-H，且R3与R5中的一个为-H，而另一个为-环烷基。
在一个实施方案中，R1为烷基，R2为-H，且R3与R5中的一个为-H，而另一个为-杂环基。
在一个实施方案中，R1为烷基，R2为-H，且R3与R5中的一个为-H，而另一个为-亚烷基-O-烷基。
在一个实施方案中，R1为-亚烷基-环烷基，且各R2、R3及R5为-H。
在另一实施方案中，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3与R5中的一个而不是二者为-H。
在另一实施方案中，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3与R5中的一个为-H，而另一个为烷基。
在又另一实施方案中，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3与R5中的一个为-H，而另一个为-O-烷基。
在又再另一实施方案中，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3与R5中的一个为-H，而另一个为-环烷基。
在一个实施方案中，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3与R5中的一个为-H，而另一个为-杂环基。
在一个实施方案中，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3与R5中的一个为-H，而另一个为-亚烷基-O-烷基。
下述实施方案是指式(III)化合物，其中Q为
在一个实施方案中，R6为烷氧基。
在另一实施方案中，R6为-O-亚烷基-O-烷基。
在另一实施方案中，R6为-O-芳烷基。
在又另一实施方案中，R6为-O-卤烷基。
在又再另一实施方案中，R6为-OCH2-(4-甲氧苯基)。
在一个实施方案中，R6为-OCH2F。
在另一实施方案中，R6为-OCH2CH2F。
在另一实施方案中，R6为-OCH2CH3。
在又另一实施方案中，R6为-OCH2CH2OCH3。
在一个实施方案中，R1为烷基。
在另一实施方案中，R1为卤烷基。
在另一实施方案中，R1为-亚烷基-S-烷基。
在又另一实施方案中，R1为-芳烷基。
在又再另一实施方案中，R1为-亚烷基。
在进一步的实施方案中，R1为-环烷基。
在一个实施方案中，R1为-亚烷基-环烯基。
在另一实施方案中，R1为具有1至6个碳原子的直链烷基。
在一个实施方案中，R1为甲基。
在另一实施方案中，R1为乙基。
在另一实施方案中，R1为正-丙基。
在又另一实施方案中，R1为正-丁基。
在一个实施方案中，R1为正-戊基。
在另一实施方案中，R1为正-己基。
在又再另一实施方案中，R1为具有3至6个碳原子的支链烷基。
在进一步的实施方案中，R1为异丙基。
在一个实施方案中，R1为异丁基。
在另一实施方案中，R1为异戊基。
在另一实施方案中，R1为仲丁基。
在又另一实施方案中，R1为叔丁基。
在又再另一实施方案中，R1为具有1至3个F原子的卤烷基。
在另一实施方案中，R1为-(CH2)3CF3。
在一个实施方案中，R2为-H。
在另一实施方案中，R2为-CN。
在另一实施方案中，R2为-NHC(O)-烷基。
在又另一实施方案中，R2为-NHC(O)CH3。
在一个实施方案中，R3为-H。
在另一实施方案中，R3为-OH。
在另一实施方案中，R3为烷基。
在另一实施方案中，R3为卤烷基。
在又另一实施方案中，R3为-O-烷基。
在又再另一实施方案中，R3为环烷基。
在进一步的实施方案中，R3为杂环基。
在一个实施方案中，R3为-O-芳烷基。
在另一实施方案中，R3为-亚烷基-O-烷基。
在一个实施方案中，R3为-OCH3。
在另一实施方案中，R3为环丁基。
在另一实施方案中，R3为乙基。
在又另一实施方案中，R3为N-吗啉基。
在一个实施方案中，R3为-O-苄基。
在另一实施方案中，R3为-CH2CH2OCH3。
在又再另一实施方案中，R3为-OCH2CH3。
在另一实施方案中，R3为-CH2F。
在一个实施方案中，R3为-CH2CH2F。
在另一实施方案中，R3为-OH。
在一个实施方案中，R6为烷氧基，R1为烷基，且各R2与R3为-H。
在另一实施方案中，R6为烷氧基，R1为烷基，R2为-H，且R3为烷基。
在又另一实施方案中，R6为烷氧基，R1为烷基，R2为-H，且R3为-O-烷基。
在又再另一实施方案中，R6为烷氧基，R1为烷基，R2为-H，且R3为-环烷基。
在一个实施方案中，R6为烷氧基，R1为烷基，R2为-H，且R3为-杂环基。
在一个实施方案中，R6为烷氧基，R1为烷基，R2为-H，且R3为-亚烷基-O-烷基。
在一个实施方案中，R6为烷氧基，R1为-亚烷基-环烷基，且各R2与R3为-H。
在另一实施方案中，R6为烷氧基，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3为烷基。
在又另一实施方案中，R6为烷氧基，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3为-O-烷基。
在又再另一实施方案中，R6为烷氧基，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3为-环烷基。
在一个实施方案中，R6为烷氧基，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3为-杂环基。
在一个实施方案中，R6为烷氧基，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3为-亚烷基-O-烷基。
在一个实施方案中，R6为-O-亚烷基-O-烷基，R1为烷基，且各R2与R3为-H。
在另一实施方案中，R6为-O-亚烷基-O-烷基，R1为烷基，R2为-H，且R3为烷基。
在又另一实施方案中，R6为-O-亚烷基-O-烷基，R1为烷基，R2为-H，且R3为-O-烷基。
在又再另一实施方案中，R6为-O-亚烷基-O-烷基，R1为烷基，R2为-H，且R3为-环烷基。
在一个实施方案中，R6为-O-亚烷基-O-烷基，R1为烷基，R2为-H，且R3为-杂环基。
在一个实施方案中，R6为-O-亚烷基-O-烷基，R1为烷基，R2为-H，且R3为-亚烷基-O-烷基。
在一个实施方案中，R6为-O-亚烷基-O-烷基，R1为-亚烷基-环烷基，且各R2与R3为-H。
在另一实施方案中，R6为-O-亚烷基-O-烷基，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3为烷基。
在又另一实施方案中，R6为-O-亚烷基-O-烷基，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3为-O-烷基。
在又再另一实施方案中，R6为-O-亚烷基-O-烷基，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3为-环烷基。
在一个实施方案中，R6为-O-亚烷基-O-烷基，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3为-杂环基。
在一个实施方案中，R6为-O-亚烷基-O-烷基，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3为-亚烷基-O-烷基。
在一个实施方案中，R6为-O-芳烷基，R1为烷基，且各R2与R3为-H。
在另一实施方案中，R6为-O-芳烷基，R1为烷基，R2为-H，且R3为烷基。
在又另一实施方案中，R6为-O-芳烷基，R1为烷基，R2为-H，且R3为-O-烷基。
在又再另一实施方案中，R6为-O-芳烷基，R1为烷基，R2为-H，且R3为-环烷基。
在一个实施方案中，R6为-O-芳烷基，R1为烷基，R2为-H，且R3为-杂环基。
在一个实施方案中，R6为-O-芳烷基，R1为烷基，R2为-H，且R3为-亚烷基-O-烷基。
在一个实施方案中，R6为-O-芳烷基，R1为-亚烷基-环烷基，且各R2与R3为-H。
在另一实施方案中，R6为-O-芳烷基，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3为烷基。
在又另一实施方案中，R6为-O-芳烷基，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3为-O-烷基。
在又再另一实施方案中，R6为-O-芳烷基，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3为-环烷基。
在一个实施方案中，R6为-O-芳烷基，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3为-杂环基。
在一个实施方案中，R6为-O-芳烷基，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3为-亚烷基-O-烷基。
在一个实施方案中，R6为-O-卤烷基，R1为烷基，且各R2与R3为-H。
在另一实施方案中，R6为-O-卤烷基，R1为烷基，R2为-H，且R3为烷基。
在又另一实施方案中，R6为-O-卤烷基，R1为烷基，R2为-H，且R3为-O-烷基。
在又再另一实施方案中，R6为-O-卤烷基，R1为烷基，R2为-H，且R3为-环烷基。
在一个实施方案中，R6为-O-卤烷基，R1为烷基，R2为-H，且R3为-杂环基。
在一个实施方案中，R6为-O-卤烷基，R1为烷基，R2为-H，且R3为-亚烷基-O-烷基。
在一个实施方案中，R6为-O-卤烷基，R1为-亚烷基-环烷基，且各R2与R3为-H。
在另一实施方案中，R6为-O-卤烷基，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3为烷基。
在又另一实施方案中，R6为-O-卤烷基，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3为-O-烷基。
在又再另一实施方案中，R6为-O-卤烷基，R1为-亚烷基-环烷基，R2为-H，且R3为-环烷基。
式(III)化合物的非限制性说明例包括下列化合物

及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类或互变异构体。
在一个实施方案中，式(I)化合物为式(IV)化合物
及其其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类及互变异构体，其中 R1为卤烷基；且 R2为H或环烷基。
在一个实施方案中，R1为氟烷基。
在另一实施方案中，R1为-亚烷基-F。
在另一实施方案中，R1为-亚烷基-CF2。
在又另一实施方案中，R1为-(CH2)2-CF2。
在另一实施方案中，R1为-(CH2)3-CF2。
在另一实施方案中，R1为-(CH2)4-CF2。
在又另一实施方案中，R1为-(CH2)5-CF2。
在又再另一实施方案中，R1为-(CH2)3-F。
在另一实施方案中，R1为-(CH2)4-F。
在另一实施方案中，R1为-(CH2)5-F。
在又另一实施方案中，R1为-(CH2)6-F。
在一个实施方案中，R2为H。
在另一实施方案中，R2为环丙基。
在另一实施方案中，R2为环丁基。
在又另一实施方案中，R2为环戊基。
在另一实施方案中，R2为环己基。
在一个实施方案中，R1为氟烷基，且R2为H。
在另一实施方案中，R1为氟烷基，且R2为环烷基。
在另一实施方案中，R1为-亚烷基-CF2，且R2为H。
在另一实施方案中，R1为-亚烷基-CF2，且R2为环烷基。
式(IV)化合物的非限制性实例包括如下文实例段落中所描绘的化合物834、835及837-841，及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类及互变异构体。
在另一实施方案中，式(I)化合物为式(V)化合物
及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类及互变异构体，其中 R1与R2各自独立地为卤烷基。
在一个实施方案中，R1为氟烷基。
在另一实施方案中，R1为-亚烷基-F。
在另一实施方案中，R1为-亚烷基-CF2。
在又再另一实施方案中，R1为-(CH2)2-CF2。
在另一实施方案中，R1为-(CH2)3-CF2。
在另一实施方案中，R1为-(CH2)4-CF2。
在又另一实施方案中，R1为-(CH2)5-CF2。
在又再另一实施方案中，R1为-(CH2)3-F。
在另一实施方案中，R1为-(CH2)4-F。
在另一实施方案中，R1为-(CH2)5-F。
在又另一实施方案中，R1为-(CH2)6-F。
在一个实施方案中，R2为氟烷基。
在另一实施方案中，R2为-CHF2。
在一个实施方案中，R1为氟烷基，且R2为氟烷基。
在另一实施方案中，R1为氟烷基，且R2为-CHF2。
在另一实施方案中，R1为-亚烷基-CF2，且R2为氟烷基。
在又再另一实施方案中，R1为-亚烷基-CF2，且R2为-CHF2。
式(V)化合物的非限制性实例包括如下文实例段落中所描绘的化合物836与842-844，及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类及互变异构体。
式(I)化合物的其它非限制性实例包括如下表中所描绘的化合物845-911










及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类及互变异构体。
在本发明的所有实施方案中，当L为(f)，且R2、R3及R5各为H时，则R1不为-CH3。本领域技术人员将明了的是，本发明不包括下列化合物，或其互变异构形式
本发明式(I)的部分基团L可具有任何化学上稳定的取向。意即，当L为(f)时，本发明的式(I)化合物可包括下列

或其盐、溶剂合物、酯类或互变异构体。当L为(g)时，本发明的式(I)化合物可包括下列

或其盐、溶剂合物、酯类或互变异构体。当L为(h)时，本发明的式(I)化合物可包括下列

或其盐、溶剂合物、酯类或互变异构体。当L为(i)时，本发明的式(I)化合物可包括下列

或其盐、溶剂合物、酯类或互变异构体。
式(I)化合物可被纯化至适合作为医药活性物质使用的程度。意即，式(I)化合物可具有纯度为95重量％或更多(排除佐剂，例如药学可接受的载体、溶剂等，其被用于配制式(I)化合物成为常用形式，例如适合投予患者的丸剂、胶囊、IV溶液等)。纯度可为97重量％或更多，或99重量％或更多。纯化的式(I)化合物包括单一异构体，具有如上文所讨论的纯度为95重量％或更多，97重量％或更多，或99重量％或更多，如上文所讨论。
或者，纯化的式(I)化合物可包括异构体的混合物，各具有根据式(I)的结构，其中不纯物(意即化合物或其它污染物，排除如上文所讨论的佐剂)的量为5重量％或更少，3重量％或更少，或1重量％或更少。例如，纯化的式(I)化合物可为结构(I)化合物的异构混合物，其中两种异构体量的比例为大约1∶1，而两种异构体的合并量为95重量％或更多，97重量％或更多，或99重量％或更多。
式(I)化合物，及其盐、溶剂合物、酯类及前体药物，可以其互变异构形式存在(例如为酰胺或亚胺基醚)。所有此类互变异构形式意欲被涵盖在本文中，作为本发明的一部分。例如，本发明化合物包括如下文所示的互变异构形式

此类互变异构形式被认为是等同的。
当在上文及在整个本公开内容中使用时，下列术语，除非另有指出，否则应明了具有下述意义 ″AcOH″表示乙酸。
″Bn″表示苄基。
″BnBr″表示溴化苄。
″BnOH″表示苄醇。
″CDI″表示碳化二亚胺。
″DCM″表示二氯甲烷(CH2Cl2)。
″DIAD″表示偶氮二羧酸二异丙酯。
″DIEA″表示N，N-二异丙基乙胺。
″DMF″表示二甲基甲酰胺。
″Et″表示乙基。
″EtO2″表示乙醚。
″EtOAc″表示乙酸乙酯。
″HATU″表示六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基铵。
″HOAc″表示乙酸。
″IBMX″表示3-异丁基-1-甲基黄嘌呤。
″m-CPBA″表示间-氯基过氧苯甲酸。
″Me″表示甲基。
″MeCN″表示乙腈。
″MeI″表示碘甲烷。
″Me2S″表示硫化二甲烷。
″MeOH″表示甲醇。
″NaOEt″表示乙醇钠。
″NaOMe″表示甲醇钠。
″NBS″表示N-溴基琥珀酰亚胺。
″NEt3″表示三乙胺。
″NIS″表示N-碘基琥珀酰亚胺。
″t-Bu″表示叔丁基。
″t-BuOK″表示叔丁醇钾。
″TFA″表示三氟乙酸。
″TfOH″表示三氟甲烷磺酸。
″THF″表示四氢呋喃。
″TLC″表示薄层色谱法。
″PMBOH″表示4-甲氧基苯甲醇。
″PMBCl″表示4-甲氧基氯化苄。
″制备型TLC″表示制备型薄层色谱法。
″患者″包括人类与动物两者。
″哺乳动物″表示人类及其它哺乳动物。
″烷基″表示脂族烃基，其可为直链或支链，且在此链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基是在此链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基是在此链中含有约1至约6个碳原子。支链表示一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性烷基链。″低级烷基″表示在此链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链。″烷基″可为未被取代或者任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基及-C(O)O-烷基。适宜的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基及叔丁基。
″烯基″表示含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，且其可为直链或支链，并在此链中包含约2至约15个碳原子。优选的烯基是在此链中具有约2至约12个碳原子；且更优选为约2至约6个碳原子在此链中。支链表示一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性烯基链。″低级烯基″表示约2至约6个碳原子在此链中，其可为直链或支链。″烯基″可为未被取代或者任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基及-S(烷基)。适宜的烯基的非限制性实例，包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯基。
″亚烷基″表示通过从上文所定义的烷基移除一个氢原子所获得的双官能性基团。亚烷基的非限制性实例，包括亚甲基、亚乙基及次丙基。
″亚烯基″表示通过从上文所定义的烯基移除一个氢所获得的双官能性基团。亚烯基的非限制性实例，包括-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-及-CH＝CHCH2-。
″亚烷基-芳基″(或芳基-亚烷基-)表示一种基团，其中芳基与亚烷基如前文所述。对母体部分基团的键结是经过亚烷基。亚烷基部分基团可结合至一个或多个芳基部分基团。亚烷基-芳基可包含低级亚烷基。适宜的亚烷基-芳基的非限制性实例，包括苄基、2-苯乙基、2，2-二苯乙烯及萘基甲基。
″炔基″表示含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，且其可为直链或支链，并在此链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基是在此链中具有约2至约12个碳原子；且更优选为约2至约4个碳原子在此链中。支链表示一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性炔基链。″低级炔基″表示约2至约6个碳原子在此链中，其可为直链或支链。适宜的炔基的非限制性实例，包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。″炔基″可为未被取代或者任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自烷基、芳基及环烷基。
″芳基″表示芳族单环状或多环状环系统，其包含约6至约14个碳原子，优选为约6至约10个碳原子。芳基任选被一个或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如本文定义。适宜的芳基的非限制性实例，包括苯基与萘基。
″杂芳基″表示芳族单环状或多环状环系统，其包含约5至约14个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中一个或多个环原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或并用。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。″杂芳基″任选被一个或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如本文定义。杂芳基字根名称前的前缀氮、氧或硫，分别表示至少一个氮、氧或硫原子存在作为环原子。杂芳基的一个氮原子任选被氧化成其相应的N-氧化物。″杂芳基″亦可包括稠合至如上文定义芳基的如上文定义杂芳基。适宜的杂芳基的非限制性实例，包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基(furazanyl)、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹噁啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。″杂芳基″一词亦指部分饱和杂芳基部分基团，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
″芳烷基″或″芳基烷基″表示芳基-烷基-基团，其中芳基与烷基如前文所述。优选的芳烷基包含低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例，包括苄基、2-苯乙基及萘基甲基。对母体部分基团的键结是经过烷基。
″烷基芳基″表示烷基-芳基-，其中烷基与芳基如前文所述。优选的烷基芳基可包含低级烷基。适宜的烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。对母体部分基团的键结是经过芳基。
″环烷基″表示非芳族单-或多环状环系统，其包含约3至约10个碳原子，优选为约5至约10个碳原子。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基任选被一个或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如上文定义。适宜的单环状环烷基的非限制性实例，包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适宜的多环状环烷基的非限制性实例，包括1-十氢萘基、降冰片基(norbornyl)、金刚烷基等。
″环烷基烷基″表示如上文定义的环烷基部分基团，通过烷基部分基团(上文所定义)连结至母体核心。适宜的环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。
″环烯基″表示非芳族单或多环状环系统，其包含约3至约10个碳原子，优选为约5至约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含有约5至约7个环原子。环烯基任选被一个或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如上文定义。适宜的单环状环烯基的非限制性实例，包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。适宜的多环状环烯基的非限制性实例为降冰片烯基(norbornylenyl)。
″环烯基烷基″表示如上文定义的环烯基部分基团，通过烷基部分基团(上文所定义)连结至母体核心。适宜的环烯基烷基的非限制性实例，包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
″卤素″表示氟、氯、溴或碘。优选的为氟、氯及溴。
在本文中使用的″卤烷基″一词是指如上文定义的烷基，其中一个或多个烷基氢原子独立地被卤素置换。在一个实施方案中，卤烷基为″氟烷基″。
在本文中使用的″氟烷基″一词是指烷基，其中一个或多个烷基氢原子被-F原子置换。在各种具体实施例中，氟烷基含有一个F原子、两个F原子或三个F原子。氟烷基的说明性实例包括但不限于-CH2F、-CH(F)2、CH2CH2F、-CF3及-(CH2)3CF3。
″环系统取代基″表示连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其例如是置换环系统上的可取用氢。环系统取代基可为相同或不同，各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基烷基、杂芳羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-及-SO2NY1Y2，其中Y1与Y2可为相同或不同，且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基及芳烷基。″环系统取代基″亦可表示单一部分基团，其同时置换一个环系统的两个相邻碳原子上的两个可取用氢(一个H在各碳上)。此类部分基团的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成部分基团，例如
″杂芳烷基″表示如上文定义的杂芳基部分基团，通过烷基部分基团(上文所定义)连结至母体核心。适宜的杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
″杂环基″表示非芳族饱和单环状或多环状环系统，其包含约3至约10个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一个或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或并用。在此环系统中没有相邻氧和/或硫原子存在。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基字根名称前的前缀氮、氧或硫，分别表示至少一个氮、氧或硫原子存在作为环原子。杂环基环中的任何-NH可以被保护成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等而存在；此种保护亦被视为本发明的一部分。杂环基任选被一个或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如本文定义。杂环基的氮或硫原子任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜的单环状杂环基环的非限制性实例，包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑啶基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。″杂环基″亦可表示单一部分基团(例如羰基)，其同时置换环系统的相同碳原子上的两个可取用氢。此类部分基团的实例为吡咯烷酮
″杂环基烷基″表示如上文定义的杂环基部分基团，通过烷基部分基团(上文所定义)连结至母体核心。适宜的杂环基烷基的非限制性实例，包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
″杂环烯基″表示非芳族单环状或多环状环系统，其包含约3至约10个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一个或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子，单独或并用，且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。在此环系统中没有相邻氧和/或硫原子存在。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。在杂环烯基字根名称前的前缀氮、氧或硫，分别表示至少一个氮、氧或硫原子存在作为环原子。杂环烯基任选被一个或多个环系统取代基取代，其中″环系统取代基″如上文定义。杂环烯基的氮或硫原子任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜的杂环烯基的非限制性实例，包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟基二氢呋喃基、7-氧双环并[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢硫代吡喃基等。″杂环烯基″亦可表示单一部分基团(例如羰基)，其同时置换环系统的相同碳原子上的两个可取用氢。此类部分基团的实例为吡咯烷酮
″杂环烯基烷基″表示如上文定义的杂环烯基部分基团，通过烷基部分基团(上文所定义)连结至母体核心。
″亚环烷基″表示通过从上文所定义的环烷基移除一个氢原子所获得的双官能性基团。亚环烷基的非限制性实例，包括

应注意的是，在本发明含有杂原子的环系统中，没有羟基在邻近N、O或S的碳原子上，并且没有N或S基团在邻近另一个杂原子的碳上。因此，例如，在以下环中
没有-OH直接连接至标示为2与5的碳上。
还应注意的是，互变异构形式，例如以下部分基团

与
在本发明的某些具体实施例中，被认为是相等的。
″炔基烷基″表示炔基-烷基-，其中炔基与烷基如前文所述。炔基烷基可含有低级炔基与低级烷基。对母体部分基团的键结是经过烷基。适宜的炔基烷基的非限制性实例，包括炔丙基甲基。
″杂芳烷基″表示杂芳基-烷基-，其中杂芳基与烷基均如前文所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例，包括吡啶基甲基与喹啉-3-基甲基。对母体部分基团的键结是经过烷基。
″羟烷基″表示HO-烷基-，其中烷基如前文定义。优选的羟烷基含有低级烷基。适宜的羟烷基的非限制性实例，包括羟甲基与2-羟乙基。
″酰基″表示H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团如前文所述。对母体部分基团的键结是经过羰基。优选的酰基含有低级烷基。适宜的酰基的非限制性实例，包括甲酰基、乙酰基及丙酰基。
″芳酰基″表示芳基-C(O)-基团，其中芳基如前文所述。对母体部分基团的键结是经过羰基。适宜的基团的非限制性实例，包括苯甲酰基与1-萘甲酰基。
″烷氧基″表示烷基-O-基团，其中烷基如前文所述。适宜的烷氧基的非限制性实例，包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基及正-丁氧基。对母体部分基团的键结是经过醚氧。
″芳氧基″表示芳基-O-基团，其中芳基如前文所述。适宜的芳氧基的非限制性实例，包括苯氧基与萘氧基。对母体部分基团的键结是经过醚氧。
″芳烷氧基″表示芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前文所述。适宜的芳烷氧基的非限制性实例，包括苄氧基与1-或2-萘甲氧基。对母体部分基团的键结是经过醚氧。
″烷硫基″表示烷基-S-基团，其中烷基如前文所述。适宜的烷硫基的非限制性实例，包括甲硫基与乙硫基。对母体部分基团的键结是经过硫。
″芳基硫基″表示芳基-S-基团，其中芳基如前文所述。适宜的芳基硫基的非限制性实例，包括苯硫基与萘基硫基。对母体部分基团的键结是经过硫。
″芳烷硫基″表示芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前文所述。适宜的芳烷硫基的非限制性实例为苄硫基。对母体部分基团的键结是经过硫。
″烷氧羰基″表示烷基-O-CO-基团。适宜的烷氧羰基的非限制性实例，包括甲氧羰基与乙氧羰基。对母体部分基团的键结是经过羰基。
″芳氧基羰基″表示芳基-O-C(O)-基团。适宜的芳氧基羰基的非限制性实例，包括苯氧基羰基与萘氧基羰基。对母体部分基团的键结是经过羰基。
″芳烷氧基羰基″表示芳烷基-O-C(O)-基团。适宜的芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧羰基。对母体部分基团的键结是经过羰基。
″烷基磺酰基″表示烷基-S(O2)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基者。对母体部分基团的键结是经过磺酰基。
″芳基磺酰基″表示芳基-S(O2)-基团。对母体部分基团的键结是经过磺酰基。
″被取代″一词表示在所指定原子上的一个或多个氢被选自所指示的基团取代，其条件是，不会超过所指定原子在存在情况下的正常价键，并且此取代会造成稳定化合物。取代基和/或变量的组合，只有在此种组合会造成稳定化合物下才可允许。所谓″稳定化合物″或″稳定结构″，意指化合物足够强健而自反应混合物中留存着，分离至有用纯度，以及配制成有效治疗剂。
″任选被取代″一词表示以特定基团、原子团或部分基团的任选取代。
关于化合物的″纯化的″、″呈纯化形式″或″呈分离与纯化形式″术语，指该化合物在自合成方法(例如自反应混合物)或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，关于化合物的″纯化的″、″呈纯化形式″或″呈分离与纯化形式″术语，指该化合物在得自纯化方法或本文中所述或本领域技术人员公知的方法(例如层析、再结晶作用等)后的物理状态，其呈充分的纯度，可通过本文中所述或本领域技术人员公知标准分析技术表征。
还应注意的是，在本文的内文、图式、实例及表格中，任何具有未满足价键的碳以及杂原子，被假定为具有足够数目的氢原子，以满足该价键。
当化合物中的官能基被称为″被保护″时，这表示该基团呈修饰的形式，以在化合物接受反应时，排除该被保护位置处的不想要的副反应。适宜的保护基将由本领域技术人员以及参考标准教科书而明了，例如T.W.Greene et al，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或式I中出现超过一次时，其在各存在处的定义与其在每一个其它存在处的定义无关。
在本文中使用的″组合物″一词，意欲涵盖一种以特定量包含特定成份的产物，以及直接或间接由特定成份以特定量组合所形成的任何产物。
本发明化合物的前体药物与溶剂合物，也意欲被涵盖于本文。前体药物的讨论提供于A.C.S.论集系列的T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugsas Novel Delivery Systems(1987)14，以及在Bioreversible Carriers inDrug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press。″前体药物″一词表示会在活体内转变而产生式(I)化合物或此化合物的药学可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。此转变可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)发生，例如在血液中经过水解作用。前体药物用途的讨论，由A.C.S.论集系列的T.Higuchi and W.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”Vol.14，以及在Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供。
例如，若式(I)化合物或此化合物的药学可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能基，则前体药物可包括通过以一种基团置换该酸基的氢原子所形成的酯，该基团例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)-氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，及哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
同样地，若式(I)化合物含有醇官能基，则前体药物可通过以一种基团置换该醇基的氢原子而形成，该基团例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基及α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立地选自天然生成的L-氨基酸类、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由于移除碳水化合物半缩醛形式的羟基所形成的基团)等。
若式(I)化合物并入胺官能基，则前体药物可通过以一种基团置换该氨基中的氢原子而形成，该基团例如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R与R′各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基，且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基，且Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
一种或多种本发明化合物可以非溶剂化以及溶剂化形式存在，具有药学可接受的溶剂，例如水、乙醇等，且本发明意欲包含溶剂化与非溶剂化形式两者。″溶剂合物″表示本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合作用。此物理缔合作用涉及不同程度的离子性与共价键结，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能够隔离，例如，当一个或多个溶剂分子被并入结晶性固体的晶格中时。″溶剂合物″涵盖溶液相与可隔离的溶剂合物。适宜的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。″水合物″为溶剂合物，其中溶剂分子为H2O。
一种或多种本发明化合物任选被转化成溶剂合物。溶剂合物的制备为一般已知的。因此，例如M.Caira et al，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述抗真菌剂氟康唑在乙酸乙酯中以及来自水的溶剂合物之制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备，由E.C.vanTonder et al，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；与A.L.Bingham et al，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一种典型非限制方法涉及使本发明化合物在高于环境温度下溶于所要量的所要溶剂(有机或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成结晶的速率下冷却，然后通过标准方法分离。分析技术，例如I.R.光谱学，显示溶剂(或水)存在于结晶中，作为溶剂合物(或水合物)。
″有效量″或″治疗上有效量″意欲描述本发明化合物或组合物有效抑制上文所指疾病的量，且因此产生所要的治疗、改善、抑制或预防作用。
式I化合物可形成盐，其亦在本发明的范围内。于本文中指称式I化合物，应明了包括指称其盐，除非另有指出。当于本文中采用时，″盐″一词表示以无机和/或有机酸类形成的酸性盐，以及以无机和/或有机碱类形成的碱性盐。此外，当式I化合物包含碱性部分基团，例如但不限于吡啶或咪唑，与酸性部分基团，例如但不限于羧酸两者时，可形成两性离子(″内盐″)，且被包含在如本文中使用的″盐″一词内。药学上可接受(意即无毒性、生理学上可接受)的盐为优选，尽管其它盐也可使用。式I化合物的盐可以下述方式形成，例如使式I化合物与一数量例如等量的酸或碱反应，在例如盐会沉淀于其中的介质中，或在水性介质中，接着冷冻干燥。
举例的酸加成盐，包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸性硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、柳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(亦称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，一般认为适用于自碱性医药化合物形成药学上可使用盐的酸类，例如由P.Stahl et al，Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson et al，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；及在橙皮书(食品药物管理局，Washington，D.C.在其网站上)中所讨论的。这些公开内容并入本文供参考。
举例的碱性盐，包括铵盐，碱金属盐，例如钠、锂及钾盐，碱土金属盐，例如钙与镁盐，与有机碱例如有机胺类，例如二环己基胺类、叔丁基胺类成的盐以及与氨基酸的盐，该氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用药剂四级化，该药剂例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基及二丁基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基与苯乙基溴化物)及其它。
所有此类酸盐与碱盐意欲成为本发明范围内的药学可接受的盐，且对本发明的目的而言，所有酸与碱盐被认为相当于相应化合物的自由态形式。
本发明化合物的药学上可接受酯类包括下列组群(1)通过羟基的酯化作用所获得的羧酸酯类，其中酯基团群的羧酸部分的非羰基部分基团选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正-丙基、叔丁基或正-丁基)、烷氧烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基，任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯类，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯类(例如L-异缬草氨基酰基或L-异白氨基酰基)；(4)膦酸酯类，及(5)单-、二-或三磷酸酯类。磷酸酯类可进一步被例如C1-20醇或其反应性衍生物酯化，或被2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
式I化合物，以及其盐、溶剂合物、酯及前体药物，可以其互变异构形式存在(例如作为酰胺或亚胺基醚)。所有此种互变异构形式意欲被涵盖在本文中，作为本发明的一部分。
式(I)化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。所需要的是，式(I)化合物的所有立体异构形式以及其混合物包括外消旋混合物构成本发明的一部分。此外，本发明包含所有几何与位置异构体。例如，若式(I)化合物并入双键或稠合环，则顺式-与反式-形式两者以及混合物均被包含在本发明的范围内。
非对映异构混合物可以其物理化学差异为基础，通过本领域技术人员公知的方法，例如通过色谱和/或分级结晶，被分离成其个别非对映异构体。手性异构体可通过使手性异构混合物转化成非对映异构混合物而被分离，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，例如手性醇或Mosher氏酰氯)反应，分离非对映异构体，以及使个别非对映异构体转化(例如水解)成其相应的纯手性异构体。一些式(I)化合物亦可为阻转异构体(例如取代的联芳基类)，且被认为是本发明的一部分。手性异构体亦可利用手性HPLC柱分离。
式(I)化合物亦可以不同互变异构形式存在，且所有此种形式被包含在本发明的范围内。例如，此类化合物的所有酮-烯醇与亚胺-烯胺形式亦被包含在本发明中。
本发明的化合物(包括此类化合物的盐、溶剂合物、酯及前体药物以及前体药物的盐、溶剂合物及酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可由于不同取代基上的不对称碳所致而存在者，包括手性异构形式(其甚至可在不对称碳不存在时存在)、旋转异构形式、阻转异构体及非对映异构形式，意欲涵盖在本发明的范围内，位置异构体(例如4-吡啶基与3-吡啶基)亦然(例如，若式(I)化合物并入双键或稠合环，则顺式-与反式-形式两者以及混合物均被包含在本发明的范围内。例如，化合物的所有酮-烯醇与亚胺-烯胺形式亦被包含在本发明内)。
本发明化合物的个别立体异构体可例如实质上不含其它异构体，或可例如经混合成为外消旋物，或与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建议所定义的S或R构型。″盐″、″溶剂合物″、″酯″、″前体药物″等术语的使用，意欲同样地适用于本发明化合物的手性异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前体药物的盐、溶剂合物、酯及前体药物。
本发明亦包含以同位素方式标识的本发明化合物，其与本文所述的相同，但以下情况除外一个或多个原子被一个具有原子质量或质量数不同于通常天然发现的原子质量或质量数的原子所置换。可被并入本发明化合物中的同位素，其实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
某些以同位素方式标识的式(I)化合物(例如以3H与14C所标识者)可使用于化合物和/或底物组织分布检测中。氚化的(意即3H)与碳-14(意即14C)同位素是特别优选的，因其易于制备与可检测性。再者，以较重质同位素例如氘(意即2H)取代，可提供由于较高代谢稳定性所造成的某些治疗益处(例如，增加活体内半衰期或降低剂量需要量)，且因此在一些情况中可能较优选。以同位素方式标识的式(I)化合物一般可按照类似下文图式和/或实例中所揭示的程序制成，其方式是以适当同位素方式标识的试剂取代未以同位素方式标识的试剂。
式I化合物的多晶形式，与式I化合物的盐、溶剂合物、酯及前体药物的多晶形式，将被包含于本发明中。
″医药组合物″一词亦意欲涵盖整体组合物与个别剂量单位两者，其包含一种以上(例如两种)医药活性剂，例如一种本发明化合物与另一种药剂，选自本文中所述其它药剂的清单，伴随着任何药学上惰性赋形剂。整体组合物与各个别剂量单位可含有固定量的前述″一种以上医药活性剂″。整体组合物系为尚未被制成个别剂量单位的物质。示例性剂量单位为口服剂量单位，例如片剂、丸剂等。同样地，本文所述通过投予本发明的医药组合物以治疗患者的方法，亦意欲涵盖前述整体组合物与个别剂量单位的投药。
根据本发明的式(I)化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯类，具有药理学性质；特别地，式(I)化合物可为烟酸受体激动剂。
本发明的式(I)化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯类可用于治疗疾病或症状，包括脂血症障碍与代谢综合征。
根据标准医药实践，式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯类，可以任何适当形式投药，例如单独或并用药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂在医药组合物中。式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯类可以经口方式或胃肠外方式，包括静脉内、肌内、腹膜腔内、皮下、直肠或局部投药途径，或如果这样选择，则通过一种或多种上文所示方法的组合投予。
医药组合物，其包含至少一种式(I)化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，可呈适于口服投药的形式，例如作成片剂、锭剂、胶囊、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳化液、糖浆或酏剂。口服组合物可通过任何常用的医药方法制备，且亦可含有增甜剂、矫味剂、着色剂及防腐剂。
式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体被投予患者的量，可基于患者的年龄、体重及应答以及通过被治疗症状的严重性由医师决定。例如，式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体被投予患者的量，其范围可涵盖从每天约0.1mg/kg体重至约60mg/kg/天。在一个实施方案中，该量为约0.5mg/kg/天至约40mg/kg/天。在另一实施方案中，该量为约0.5mg/kg/天至约10mg/kg/天。在另一实施方案中，该量为约1mg/kg/天至约5mg/kg/天。在又再另一实施方案中，该量为约1mg/kg/天至约3mg/kg/天。在一项特别的实施方案中，该量为约1mg/kg/天。在另一项特别的实施方案中，该量为约3mg/kg/天。在另一项特别的实施方案中，该量为约5mg/kg/天。在另一项特别的实施方案中，该量为约7mg/kg/天。在又另一项特别的实施方案中，该量为约10mg/kg/天。
式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯类亦可并用其它治疗剂投药。例如，一种或多种式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯类可伴随着一种或多种其它活性成份投药，该活性成份选自抗潮红剂、羟基取代的氮杂环丁酮化合物、取代的β-内酰胺化合物、HMG CoA还原酶抑制剂化合物、HMG CoA合成酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、角鲨烯环氧化酶抑制剂、固醇生物合成抑制剂、烟酸衍生物、胆汁酸多价螯合剂、无机胆固醇多价螯合剂、酰基CoA胆固醇O-酰基转移酶抑制剂、胆固醇酯转移蛋白质抑制剂、含有ω3脂肪酸类的鱼油、天然水可溶性纤维、植物史坦醇(stanol)和/或植物史坦醇的脂肪酸酯类、抗氧化剂、PPARα激动剂、PPARγ-激动剂、FXR受体调节剂、LXR受体激动剂、脂蛋白合成抑制剂、肾素血管紧张素抑制剂、微粒体三酸甘油酯输送蛋白质抑制剂、胆汁酸再吸收作用抑制剂、PPARδ激动剂、三酸甘油酯合成抑制剂、角鲨烯环氧化酶抑制剂、低密度脂蛋白受体诱导剂或活化剂、血小板聚集抑制剂、5-LO或FLAP抑制剂、PPARδ部分激动剂、尼克酸或尼克酸受体激动剂、5HT输送子抑制剂、NE输送子抑制剂、CB1拮抗剂/逆激动剂、葛瑞林(ghrelin)拮抗剂、H3拮抗剂/逆激动剂、MCH1R拮抗剂、MCH2R激动剂/拮抗剂、NPY1拮抗剂、NPY5拮抗剂、NPY2激动剂、NPY4激动剂、mGluR5拮抗剂、瘦蛋白、瘦蛋白激动剂/调节剂、瘦蛋白衍生物、类阿片拮抗剂、阿立新(orexin)受体拮抗剂、BRS3激动剂、CCK-A激动剂、CNTF、CNTF衍生物、CNTF激动剂/调节剂、5HT2c激动剂、Mc4r激动剂、单胺再吸收抑制剂、血清素再摄取抑制剂、GLP-1、GLP-1激动剂、GLP-1拟似物、芬特明、托吡酯、植物医药(phytopharm)化合物57、葛瑞林(ghrelin)抗体、Mc3r激动剂、ACC抑制剂、β3激动剂、DGAT1抑制剂、DGAT2抑制剂、FAS抑制剂、PDE抑制剂、甲状腺激素β激动剂、UCP-1活化剂、UCP-2活化剂、UCP-3活化剂、酰基-雌激素、类皮质糖激动剂/拮抗剂、11βHSD-1抑制剂、SCD-1抑制剂、脂肪酶抑制剂、脂肪酸输送子抑制剂、二羧酸盐输送子抑制剂、葡萄糖输送子抑制剂、磷酸盐输送子抑制剂、抗糖尿病剂、抗高血压剂、抗脂血症障碍剂、DP受体拮抗剂、载脂蛋白-B分泌物/微粒体三酸甘油酯转移蛋白质(apo-B/MTP)抑制剂、拟交感激动剂、多巴胺激动剂、促黑细胞激素受体类似物、黑色素聚集激素拮抗剂、勒帕茄酮(lepton)、促生长激素神经肽受体拮抗剂、铃蟾肽激动剂、神经肽-Y拮抗剂、甲状腺拟似剂、脱氢表雄甾酮、脱氢表雄甾酮的类似物、尿皮质醇结合蛋白质拮抗剂、似胰高血糖素肽-1受体激动剂、人类刺鼠相关蛋白质(AGRP)、神经介素U受体激动剂、去甲肾上腺素能厌食剂、食欲抑制剂、激素敏感性酯酶拮抗剂、MSH-受体类似物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、apo A1米兰诺(milano)逆胆固醇输送抑制剂、脂肪酸结合蛋白质抑制剂(FABP)及脂肪酸输送子蛋白质抑制剂(FATP)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的羟基取代的氮杂环丁酮化合物与取代的β-内酰胺化合物的非限制性实例为美国专利号5,767,115、5,624,920、5,668,990、5,656,624、5,688,787及5,756,470，美国专利申请号2002/0137690与2002/0137689，及PCT专利申请号WO 2002/066464中所揭示的，其每一件均以其全文并入本文供参考。优选的氮杂环丁酮化合物为依泽替米贝(ezetimibe)(例如ZETIA

其可得自Schering-Plough公司)。
在一个实施方案中，另一种药剂为抗潮红剂。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的HMG CoA还原酶抑制剂化合物的非限制性实例为洛伐他汀(例如MEVACO

其可得自Merck公司)、辛伐他汀(例如ZOCOR

其可得自Merck公司)、普伐他汀(例如Pravachol

其可得自Bristol Meyers Squibb)、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、CI-981、利伐他汀(rivastatin)(7-(4-氟苯基)-2，6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基)-3，5-二羟基-6-庚酸钠)、罗苏伐他汀钙(CRESTOR

得自AstraZeneca医药)、匹伐他汀(pitavastatin)(例如日本Negma Kowa的NK-104)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的HMG CoA合成酶抑制剂的非限制性实例为例如L-659,699((E，E)-11-[3′R-(羟基-甲基)-4′-氧代-2′R-环氧丙烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的角鲨烯合成抑制剂的非限制性实例为例如角鲨烯制菌素1(squalestatin 1)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的角鲨烯环氧酶抑制剂的非限制性实例为例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3′-双噻吩-5-基)甲氧基]苯-甲胺盐酸盐)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的固醇生物合成抑制剂的非限制性实例为例如DMP-565。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的烟酸衍生物(例如包含吡啶-3-羧酸酯结构或吡嗪-2-羧酸酯结构的化合物，包括酸形式、盐、酯、两性离子及互变异构体)的非限制性实例为烟酸戊四醇酯、烟碱呋喃糖及阿昔莫司(acipimox)(5-甲基吡嗪-2-羧酸4-氧化物)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的胆汁酸多价螯合剂的非限制性实例为消胆胺(cholestyramine)(苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，含有能够结合胆汁酸类的季铵阳离子性基团，例如QUESTRAN

或QUESTRANLIGHT

消胆胺，其可得自Bristol-Myers Squibb)、考来替泊(二乙三胺与1-氯基-2，3-环氧丙烷之共聚物，例如COLESTID

片剂，其可得自Pharmacia)、考来维仑(colesevelam)盐酸盐(例如WelChol

片剂(以环氧氯丙烷交联且以1-溴基癸烷及(6-溴基己基)-三甲基溴化铵烷基化的聚(烯丙基胺盐酸盐))，其可得自Sankyo)，水溶性衍生物，例如3，3-爱尔恩(ioene)、N-(环烷基)烷基胺类及聚氨葡糖(poliglusam)、不溶性四级化聚苯乙烯、皂角苷及其混合物。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的无机胆固醇多价螯合剂的非限制性实例为次水杨酸铋加蒙脱石、氢氧化铝及碳酸钙抗酸药。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的酰基CoA胆固醇O-酰基转移酶(″ACAT″)抑制剂的非限制性实例为阿伐麦布(avasimibe)([[2，4，6-参(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸，2，6-双(1-甲基乙基)苯酯，从前称为CI-1011)、HL-004、来西贝特(lecimibide)(DuP-128)及CL-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-正-庚基脲)，及在P.Changet al.，“Current，New and Future Treatments in Dyslipidaemia andAtherosclerosis”，Drugs2000 Jul；60(1)；55-93中所述的化合物，其并入本文供参考。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的胆固醇酯转移蛋白质(″CETP″)抑制剂的非限制性实例为揭示于PCT专利申请号WO 00/38721，美国专利号6,147,090、6,958,346、6,924,3136、906,082、6,861,561、6,803,388、6,794,396、6,787,570、6,753,346、6,723,752、6,723,753、6,710,089、6,699,898、6,696,472、6,696,435、6,683,113、5,519,001、5,512,548、6,410,022、6,426,365、6,448,295、6,387,929、6,683,099、6,677,382、6,677,380、6,677,379、6,677,375、6,677,353、6,677,341、6,605,624、6,586,433、6,451,830、6,451,823、6,462,092、6,458,849、6,458,803、6,455,519、6,583,183、6,562,976、6,555,113、6,544,974、6,521,607、6,489,366、6,482,862、6,479,552、6,476,075、6,476,057及6,897,317中的，其每一件均并入本文供参考；在Yan Xia et al.，″Substituted 1，3，5-Triazines As Cholesteral Ester Transfer ProteinInhibitors″，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，vol.6，No.7，1996，pp.919-922中所述的化合物，并入本文供参考；在S.Coval et al.，″Wiedendiol-A and-B，Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitors FromThe Marine Sponge Xestosponga Wiedenmayeri″，Bioorganic & MedicinalChemistry Letter，vol.5，No.6，pp.605-610，1995中所述的天然产物，并入本文供参考；在Barrett et al.J.Am.Chem.Soc.，188，7863-63(1996)中所述的化合物，并入本文供参考；在Kuo et al.J.Am.Chem.Soc.，117，10629-34(1995)中所述的化合物，并入本文供参考；在Pietzonka et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，6，1951-54(1996)中所述的化合物，并入本文供参考；在Lee et al.J.Antibiotics，49，693-96(1996)中所述的化合物，并入本文供参考；由Busch et al.Lipids，25，216-220，(1990)所述的化合物，并入本文供参考；在Morton and Zilversmit J.Lipid Res.，35，836-47(1982)中所述的化合物，并入本文供参考；在Connolly et al.Biochem.Biophys.Res.Comm.，223，42-47(1996)中所述的化合物，并入本文供参考；在Bisgaier et al.Lipids，29，811-8(1994)中所述的化合物，并入本文供参考；在EP 818448中所述的化合物，并入本文供参考；在JP 10287662中所述的化合物，并入本文供参考；在PCT申请案WO 98/35937、WO 9914174、WO 9839299及WO 9914215中所述的化合物，其每一件并入本文供参考；EP申请案EP 796846、EP 801060、818448及818197的化合物，其每一件并入本文供参考；普罗布考(probucol)或其衍生物，例如AGI-1067，及揭示于美国专利号6,121,319与6,147,250中的其它衍生物，并入本文供参考；低密度脂蛋白(LDL)受体活化剂，例如HOE-402，一种会直接刺激LDL受体活性的四氢咪唑基-嘧啶衍生物，描述于M.Huettinger et al.，“Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDLReceptor Pathway”，Arterioscler.Thromb.1993；131005-12中，并入本文供参考；4-羧基氨基-2-取代-1，2，3，4-四氢喹啉类，例如妥西卓比(torcetrapib)，描述于WO 00/017164、WO 00/017166、WO 00/140190、WO 00/213797及WO 2005/033082中(其每一件并入本文供参考)。妥西卓比(torcetrapib)可并用HMG-CoA还原酶抑制剂，例如阿托伐他汀(WO00/213797、WO 2004/056358、WO 2004/056359及WO 2005/011634)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的含有ω3脂肪酸类的鱼油的非限制性实例为3-PUFA。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的GLP-1拟似物的非限制性实例，包括exendin-3、exendin-4、Byetta-Exanatide、Liraglutinide、CJC-1131(ConjuChem)、Exanatide-LAR(Amylin)、BIM-51077(Ipsen/LaRoche)、ZP-10(Zealand医药)及揭示于国际公报WO 00/07617中的化合物。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的天然水可溶性纤维的非限制性实例为欧车前(psyllium)、瓜尔胶、燕麦及果胶(pectin)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的植物史坦醇(stanol)和/或植物史坦醇的脂肪酸酯的非限制性实例为被使用于BENECOL

人造黄油中的二氢谷甾醇酯。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的抗氧化剂的非限制性实例，包括普罗布考(probucol)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的PPARα激动剂的非限制性实例，包括苄氯贝特(beclofibrate)、苯扎贝特(benzafibrate)、环丙贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺贝特及吉非贝齐。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的脂蛋白合成抑制剂的非限制性实例，包括尼克酸或烟酸。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的5HT(血清素)输送抑制剂的非限制性实例，包括帕罗西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林及丙咪嗪。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的NE(正肾上腺素)输送抑制剂的非限制性实例，包括GW 320659、迪史皮胺(despiramine)、他舒普仑及诺米芬辛。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的CB1拮抗剂/逆激动剂的非限制性实例，包括利莫那班(rimonabant)、SR-147778(Sanofi Aventis)，及在US 5,532,237、US 4,973,587、US 5,013,837、US 5,081,122、US5,112,820、US 5,292,736、US 5,624,941、US 6,028,084、WO 96/33159、WO 98/33765、WO 98/43636、WO 98/43635、WO 01/09120、WO 98/31227、WO 98/41519、WO 98/37061、WO 00/10967、WO 00/10968、WO 97/29079、WO 99/02499、WO 01/58869、WO 02/076949及EP-658546中所述的化合物(各前述参考文献数据并入本文供参考)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的葛瑞林(ghrelin)拮抗剂的非限制性实例，包括WO 01/87335与WO 02/08250中所述的(各前述参考文献并入本文供参考)。葛瑞林(Ghrelin)拮抗剂亦被称为GHS(生长激素促分泌素受体)拮抗剂。本发明的医药组合与方法因此包括利用GHS拮抗剂替代葛瑞林(ghrelin)拮抗剂(且并用本发明的烟酸受体激动剂)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的H3拮抗剂/逆激动剂的非限制性实例，包括噻普酰胺(thioperamide)、N-(4-戊烯基)氨基甲酸3-(1H-咪唑-4-基)丙酯、氯苯丙比特(clobenpropit)、碘苯丙比特(iodophenpropit)、爱莫丙氧凡(imoproxifan)及GT2394(Gliatech)，在WO 02/15905中所述的(并入本文供参考)；描述于Kiec-Kononowicz，K.et al.，Pharmazie，55349-55(2000)中的氨基甲酸O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]酯类(并入本文供参考)，描述于Lazewska，D.et al.，Pharmazie，56927-32(2001)中的含哌啶的组织胺H3-受体拮抗剂(并入本文供参考)，描述于Sasse，A.et al.，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001)中的二苯甲酮衍生物及相关化合物(并入本文供参考)，描述于Reidemeister，S.et al.，Pharmazie，5583-6(2000)中的经取代N-苯基氨基甲酸酯类(并入本文供参考)，及描述于Sasse，A.et al.，J.Med.Chem.433335-43(2000)中的丙氧凡(proxifan)衍生物(各前述参考文献并入本文供参考)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的MCH1R(黑色素聚集激素1受体)拮抗剂与MCH2R(黑色素聚集激素2受体)激动剂/拮抗剂的非限制性实例，包括WO 01/82925、WO 01/87834、WO 02/06245、WO 02/04433、WO 02/51809及JP 13226269(各前述参考文献并入本文供参考)中所述的，及T-226296(Takeda)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的NPY1拮抗剂的非限制性实例，包括US 6,001,836、WO 96/14307、WO 01/23387、WO 99/51600、WO 01/85690、WO 01/85098、WO 01/85173及WO 01/89528(各前述参考文献并入本文供参考)；以及BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906及GI-264879A中所述的。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的NPY5拮抗剂的非限制性实例，包括US 6,140,354、US 6,191,160、US 6,258,837、US 6,313,298、US6,337,332、US 6,329,395、US 6,340,683、US 6,326,375、US 6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 98/27063、WO 00/64880、WO 00/68197、WO 00/69849、WO 01/09120、WO 01/85714、WO 01/85730、WO 01/07409、WO 01/02379、WO 01/02379、WO 01/23388、WO 01/23389、WO 01/44201、WO 01/62737、WO 01/62738、WO 01/09120、WO 02/22592、WO 0248152、WO 02/49648、WO 01/14376、WO 04/110375、WO 05/000217及Normanet al.，J.Med.Chem.434288-4312(2000)(各前述参考文献并入本文供参考)；及152,804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X；FR226928、FR240662、FR252384；1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A及JCF-104中所述的。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的NPY2激动剂的非限制性实例，包括如Batterham et al.，Nature.418650-654(2003)中所述的PYY3-36、NPY3-36及其它Y2激动剂，例如醋胺酚[Leu(28，31)]NPY 24-36(White-Smith and Potter，Neuropeptides 33526-33(1999))、TASP-V(Malis et al.，Br.J.Pharmacol.126989-96(1999))、环-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY(Cabrele and Beck-SickingerJ-Pept-Sci.697-122(2000))(各前述参考文献并入本文供参考)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的NPY4激动剂的非限制性实例，包括如Batterham et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.883989-3992(2003)中所述的胰肽(PP)，及其它Y4激动剂，例如1229U91(Raposinho etal.，Neuroendocrinology.712-7(2000)(两份参考文献均并入本文供参考)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的mGluR5(亲代谢性谷氨酸盐亚型5受体(Metabotropic glutamate subtype 5receptor))拮抗剂的非限制性实例，包括2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(MPEP)与(3-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶)(MTEP)，及描述于Anderson J.et al.，J，Eur JPharmacol.2003年7月18日；473(1)35-40；Cosford N.et al.，Bioorg MedChem Lett.2003年2月10日；13(3)351-4；以及Anderson J.et al.，JPharmacol Exp Ther.2002年12月303(3)1044-51中的化合物(各前述参考文献并入本文供参考)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的瘦蛋白、瘦蛋白衍生物及瘦蛋白激动剂/调节剂的非限制性实例，包括重组人类瘦蛋白(PEG-OB，Hoffman La Roche)与重组甲硫丁氨基酰基人类瘦蛋白(Amgen)。可使用于本发明中的瘦蛋白衍生物(例如瘦蛋白的截头形式)包括US 5,552,524、US 5,552,523、US 5,552,522、US 5,521,283、WO 96/23513、WO 96/23514、WO 96/23515、WO 96/23516、WO 96/23517、WO 96/23518、WO 96/23519及WO 96/23520中所述的(各前述参考文献并入本文供参考)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的类阿片拮抗剂的非限制性实例，包括纳美芬(nalmefene)(RevexTM)、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮及纳曲酮，以及WO 00/21509中所述的类阿片拮抗剂(并入本文供参考)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的阿立新(orexin)受体拮抗剂的非限制性实例，包括SB-334867-A，以及WO 01/96302、WO 01/68609、WO 02/51232及WO 02/51838中所述的(各前述参考文献并入本文供参考)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的CNTF(特异性睫状神经营养因子)的非限制性实例，包括GI-181771(Glaxo-SmithKline)；SR146131(Sanofi Aventis)；布它宾代(butabindide)；PD 170,292、PD 149164(Pfizer)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的CNTF衍生物与CNTF激动剂/调节剂的非限制性实例，包括约克索活素(axokine)(Regeneron)与WO94/09134、WO 98/22128及WO99/43813中所述的(其每一件并入本文供参考)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的5HT2c激动剂的非限制性实例，包括BVT933、DPCA37215、WAY161503及R-1065，以及US3,914,250、WO 02/36596、WO 02/48124、WO 02/10169、WO 01/66548、WO 02/44152、WO 02/51844、WO 02/40456及WO 02/40457中所述的(其每一件并入本文供参考)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的Mc4r激动剂的非限制性实例，包括CHIR86036(Chiro)；ME-10142与ME-10145(Melacure)，以及WO 01/991752、WO 01/74844、WO 02/12166、WO 02/11715及WO02/12178中所述的(其每一件并入本文供参考)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的单胺再吸收抑制剂的非限制性实例，包括西布曲明(MeridiaTM/ReductilTM)，以及WO 01/27068、WO 01/62341、US 4,746,680、US 4,806,570、US 5,436,272及US2002/0006964中所述的(其每一件并入本文供参考)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的血清素再摄取抑制剂的非限制性实例，包括右芬氟拉明、氟西汀及US 6,365,633、WO 01/27060及WO 01/162341中所述的(其每一件并入本文供参考)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的酰基-雌激素的非限制性实例，包括油酰基-雌酮。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的11βHSD-1抑制剂的非限制性实例，包括WO 03/065983与WO 03/104207中所述的(此两件均并入本文供参考)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的脂肪酶抑制剂的非限制性实例，包括奥利司他(orlistat)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的抗糖尿病剂，包括磺酰基脲类、氯茴苯酸(meglitinide)、α-淀粉酶抑制剂、α-葡萄糖苷水解酶抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPARα/γ激动剂、双胍类、PTP-1B抑制剂、DP-IV抑制剂、DPP-IV抑制剂、胰岛素促分泌素、脂肪酸氧化作用抑制剂、A2拮抗剂、C-jun氨基末端激酶抑制剂、胰岛素、胰岛素拟似物、肝糖磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、葡萄糖激酶活化剂及非噻唑啶二酮PPAR配体。可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的磺酰基脲类的非限制性实例，包括醋磺环己脲、氯磺丙脲、氯磺酸丙基脲(diabinese)、格列本脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲及甲苯磺丁脲。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的氯茴苯酸(meglitinide)的非限制性实例，包括瑞格列奈、米格列奈(mitiglinide)及那格列奈。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的α-淀粉酶抑制剂的非限制性实例，包括淀粉酶抑肽(tendamistat)、特瑞制菌素(trestatin)及A1-3688。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的α-葡萄糖苷水解酶抑制剂的非限制性实例，包括阿卡波糖、脂肪、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖、普拉米星(pradimicin)-Q、沙玻制菌素(salbostatin)、CDK-711、MDL-25,637、MDL-73,945及MOR 14。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的PPAR-γ激动剂的非限制性实例，包括balaglitazone、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、isaglitazone(MCC-555)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、tesaglitazar、netoglitazone、GW-409544、GW-501516、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512、LY-519818、R483(Roche)及T131(Tularik)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的PPARα/γ激动剂的非限制性实例，包括CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB 219994。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的双胍类的非限制性实例，包括丁福明、二甲双胍及苯乙双胍。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的PTP-1B抑制剂(蛋白质酪胺酸磷酸酶-1B抑制剂)的非限制性实例，包括A-401,674、KR 61639、OC-060062、OC-83839、OC-297962、MC52445及MC52453。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的DPP-IV抑制剂(二肽基肽酶IVi抑制剂)的非限制性实例，包括西塔葛菌素(sitagliptin)、沙克沙葛菌素(saxagliptin)、登那葛菌素(denagliptin)、威达葛菌素(vildagliptin)、阿洛葛菌素(alogliptin)、阿洛葛菌素苯甲酸盐、Galvus(Novartis)、ABT-279与ABT-341(Abbott)、ALS-2-0426(Alantos)、ARI-2243(Arisaph)、BI-A与BI-B(Boehringer Ingelheim)、SYR-322(Takeda)、MP-513(Mitsubishi)、DP-893(Pfizer)与RO-0730699(Roche)、异白胺酸噻唑啶化物、NVP-DPP728、P32/98、LAF 237、TSL 225、缬胺酸四氢吡咯化物(valinepyrrolidide)、TMC-2A/2B/2C、CD-26抑制剂及SDZ 274-444。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的胰岛素促分泌素的非限制性实例，包括利诺格列(linogliride)与A-4166。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的脂肪酸氧化作用抑制剂的非限制性实例，包括氯莫克舍(clomoxir)与乙莫克舍(etomoxir)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的A2拮抗剂的非限制性实例，包括咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、伊罗山(earoxan)及氟洛克生(fluparoxan)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的胰岛素拟似物的非限制性实例，包括拜欧塔(biota)、LP-100、诺瓦拉皮(novarapid)、胰岛素迪特摩(detemir)、赖脯人胰岛素(lispro)、胰岛素葛拉金(glargine)、胰岛素锌悬浮液(长效(lente)与超长效(ultralente))、Lys-Pro胰岛素、GLP-1(73-7)(亲胰岛素)及GLP-1(7-36)-NH2)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的肝糖磷酸化酶抑制剂的非限制性实例，包括CP-368,296、CP-316,819及BAYR3401。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的非噻唑啶二酮PPAR配体的非限制性实例，包括JT-501与法格立他扎(farglitazar)(GW-2570/GI-262579)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的抗高血压剂，包括利尿剂、β-肾上腺素能阻断剂、α-肾上腺素能阻断剂、醛固酮抑制剂、α1阻断剂、钙通道阻断剂、血管收缩素转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、血管收缩素II受体拮抗剂、内皮肽拮抗剂、血管扩张剂、α2a激动剂及α/β肾上腺素能阻断剂。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的利尿剂的非限制性实例，包括氯噻酮、氯噻嗪、二氯磺胺、氢氟甲噻嗪、吲达帕胺、氢氯噻嗪、布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米(torsemide)、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯及肾上腺素酮(epirenone)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的β-肾上腺素能阻断剂的非限制性实例，包括醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、美普洛尔(metaprolol)、纳多洛尔、奈必洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、心得安(propanolol)、索他洛尔、特他洛尔、替利洛尔及噻吗洛尔。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的α1阻断剂的非限制性实例，包括特拉唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪、布那唑嗪、曲马唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地尔、吲哚拉明、WHIP 164及XEN010。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的钙通道阻断剂的非限制性实例，包括氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、苄普地尔、西那地平(cinaldipine)、氯维地平、地尔硫卓、依福地平、非洛地平、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、来米地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、马尼地平、普拉地平及维拉帕米。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的血管收缩素转化酶抑制剂的非限制性实例，包括阿拉普利、贝那普利、西罗普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利(losinopril)、莫维托普利(moveltopril)、莫昔普利(moexipril)、喹那普利、喹普利拉(quinaprilat)、雷米普利、培哚普利(perindopril)、培利卓普利(peridropril)、昆尼普利(quanipril)、螺普利、替莫普利、群多普利及佐芬普利。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的中性内肽酶抑制剂的非限制性实例，包括奥马曲拉(omapatrilat)、卡多三尔(cadoxatril)、依卡曲尔、福辛普利、山帕曲拉、AVE7688及ER4030。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的血管收缩素II受体拮抗剂的非限制性实例，包括坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、普拉托沙坦(pratosartan)、他索沙坦、特利沙坦(telisartan)、缬沙坦、EXP-3137、FI6828K、RNH6270、氯沙坦单钾及氯沙坦钾-氢氯噻嗪。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的内皮肽拮抗剂的非限制性实例，包括替唑生坦(tezosentan)、A308165及YM62899。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的血管扩张剂的非限制性实例，包括肼屈嗪(肼苯哒嗪(apresoline))、可乐定(氯压定(catapres))、米诺地尔(长压定片剂(loniten))及烟碱基醇(洛尼阿可(roniacol))。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的α2a激动剂的非限制性实例，包括洛非西定、噻美尼定(tiamenidine)、莫索尼定、利美尼定及胍苯并(guanobenz)。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的α/β肾上腺素能阻断剂的非限制性实例，包括尼普地洛、阿罗洛尔及氨磺洛尔。
可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的DP受体拮抗剂，包括US2004/0229844中所述的(并入本文供参考)。
可与本发明烟酸受体激动剂并用之其它药剂的非限制性实例，包括阿司匹林、烟酸控释制剂(Niaspan)、Norvsac

(氨氯地平)，NSAID剂(例如塞来考昔(Celecoxib)(Celebrex

)、双氯芬酸(Cataflam

Voltaren

Arthrotec

)、二氟尼柳(Dolobid

)、依托度酸(Lodine

)、非诺洛芬(Nalfon

)、氟吡洛芬(Flurbirofen)(Ansaid

)、布洛芬(Ibuprofen)(Motrin

、ADVIL

、NUPRIN

、Tab-Profen

、Vicoprofen

Combunox

)、吲哚美辛(Indornethacin)(Indocin

、Indo-Lemmon

Indornethagan

)、酮洛芬(Oruvail

)、酮咯酸(Toradol

)、甲灭酸(Ponstel

，可市购得自First Horizon医药)、氟灭酸([N-(3-三氟甲基苯基)邻氨基苯甲酸])、美洛昔康(Mobic

)、萘丁美酮(Naburnetone)(Relafen

)、萘普生(Naprosyn

、ALEVE

、Anaprox

、Naprelan

、Naprapac

)、奥沙普秦(Daypro

)、吡罗昔康(Feldene

)、舒林酸(Sulindac)(Clinoril

)与托美丁(Tolmetin)(Tolectin

))，抗高血压剂(Prazosin

、普萘洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔、吲哚洛尔、拉贝洛尔、胍乙啶、利舍平、可乐定、甲基多巴、胍那苄、卡托普利、依那普利、赖诺普利、氯沙坦、维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、氢氯噻嗪、氯噻酮、呋塞米、氨苯蝶啶、肼屈嗪、米诺地尔)、PGE2受体拮抗剂(例如EP2与EP4)。
可与本发明烟酸受体激动剂并用之其它药剂的非限制性实例，包括高半胱胺酸酶、孤儿GPCR调节剂、HRE为基础的基因疗法、基因疗法、双PPARα/γ激动剂、重组FGF-1、VRI-1、CRx-150、VEGF-114为基础的疗法、CT-500、regadenosan、CK-1827452、JAK2酪胺酸激酶抑制剂、脂肪衍生的再生性细胞、STARBURST树突细胞体为基础的MRI对比剂、TBC-11299、HEM氧合作用、肝素、GO-EPO、IDN-6734、ISIS-301012、HIF-α基因疗法、α2b肾上腺素受体拮抗剂、KI-0002、腺苷调节剂、Ki-23095、PR-5(Melacure)、L-364373、组织蛋白脱乙酰酶抑制剂、腺苷酸环化酶抑制剂(例如HI-30435，得自Millennium)、MITO-0139(得自MitoKor)、NV-04(得自Novogen)、M-118(Momenta)、缺氧响应元素、PI-99(得自progen)、NEXVAS(得自Resverlogix)、CS-207(得自ShenzhenChipscreen生物科技)、雌激素调节基因疗法、SLV-327(得自SolvaY)、TNX-832(得自Sunol分子公司)、SLx-2101(得自Surface Logix)、重组人类附加素(得自SurroMed)、糜蛋白酶抑制剂(例如得自Toa Eiyo)、VM-202(得自ViroMed)、肝脏x受体调节剂(例如得自Exelixis/Bristol MyersSquibb)、Heberkinasa(得自Y.M.生物科技)、阿托伐他汀-氨氯地平组合、AGN-195795(Allergan)、血管收缩素(1-7)激动剂(例如得自Arena)、美托洛尔(Toprol)XL/氢氯噻嗪(得自AstraZeneca)、Teczem(Aventis)、sGC刺激子、钙通道阻断剂、CYT-006-AngQb(CytosBiotechnology)、肾素抑制剂(例如得自Roche/Speedel)、Coxagen(得自geneRx+公司)、MC-4262(得自Medicure)、VNP-4 89(得自Novartis)、非若地平(felodipine)(得自PierreFabre SA)、2-甲氧雌二醇(得自PR医药)、α1肾上腺素受体拮抗剂(例如得自Recordati SpA)、乐卡地平-依那普利组合(得自Recordati SpA)、NO供体(例如得自Renopharm)、CR-3834(得自Rottapharm Gr)、衣洛普斯特(iloprost)(得自Schering AG)、SPP-1100(得自Speedel集团)、血管收缩素原、MC-4232(得自Medicure)、ACE抑制剂(得自Servier)、LCP-Feno/Stat.(得自LifeCycle Pharma)、APA-01/制菌素组合(得自Phosphagenics公司)、KH-01502(得自Kos)、KS-01019(得自Kos)、尼克酸-洛伐他汀组合(得自Kos/Merck KGaA)、MK-0524/延释尼克酸/辛伐他汀组合(得自Merck)、MK-0524/延释组合(得自Merck)、Pro-NAD(得自Niadyne公司)、贝前列素(beraprost)、培哚普利特丁胺(perindopril erbumine)、巴尼地平(barnidipine)、厄贝沙坦、缬沙坦、缬沙坦-HCTZ组合、美克林坦(meclinertant)、TAK-536、SR-121463、厄贝沙坦(irbesatran)+HCTZ组合、达卢生坦(darusentan)、PMD-2850、CR-2991、SLV-306、比索洛尔反丁烯二酸盐+HCTZ组合、NV-04、FG-3019、TRC-4149、AVE-7688、PV-903、地尔硫卓、QC-BT16、心疗剂(得自Cytopia)、催普斯尼尔(treprostinil)钠、依那普利+地尔硫卓组合、依普罗沙坦甲烷磺酸盐+HCTZ组合、肾素抑制剂(得自Vitae)、LG-105抑制剂(得自Lexicon)、LG-844抑制剂(得自Lexicon)、NO-加强PDE抑制剂、透明质酸酶、普萘洛尔盐酸盐、BIO-236、RWJ-351647、美托洛尔、YM-222546、bLN-5、奥美沙坦+阿折地平组合(得自Sanyo)、莫索尼定+HCTZ组合、NS-304、BIO-123、醛固酮拮抗剂、可乐定、BIO-003及CR-3834。
此外，本发明烟酸受体激动剂亦可与两种或多种治疗剂合并使用。可与本发明烟酸受体激动剂合并使用的两种或多种治疗剂的非限制性实例，为本发明化合物与VYTORIN

(辛伐他汀与依泽替米贝的组合)的组合。
在本文中所揭示的本发明由以下述制备与实施例举例，其不应被解释为限制本公开内容的范围。替代的机制途径与类似结构，对于本领域技术人员而言将是所显而易见的。
实施例 在下文实施例与表中，举例的本发明化合物是通过数目指定的。在一些情况中，本发明化合物被称为″实施例X″，其中″X″为该特定化合物的代表数目。在其它情况中，本发明化合物被称为″化合物X″，其中″X″为该特定化合物的代表数目。在其它情况中，本发明的化合物可单纯地通过其数目指定。应明了的是，此类术语可交换使用。例如，标识为″实施例1″的化合物亦可被称为″化合物1″，而反之亦然。
制备实施例1
实施例1 步骤A
将丙酰基乙酸甲酯(12.5g，96.1mmol，1.23当量)与巴比妥酸(10g，78.1mmol，1当量)混合在一起，而未使用溶剂，将混合物在空气中加热至195℃，历经2小时，此时所有液体已蒸发。将固体以沸腾的蒸馏水洗涤两次。使残留固体以2-甲氧基乙醇/水再结晶，获得4g实施例1，为黄色固体(20％产率)。
1H NMR(CD3OD)δ1.20(t，3H，J＝7.3Hz)，3.00(q，2H，J＝7.3Hz)，5.80(s，1H) 13C NMR(CD3OD)δ12.6，27.4，92.0，104.2，149.5，158.4，161.8，162.1，164.1 C9H9N2O4(MH)+的质量209.实测值209。
制备实施例2
实施例2 实施例2是通过类似用以制备实施例1的方法制成，不同之处是使用丙酮基乙酸甲酯代替丙酰基乙酸甲酯。
1H NMR(CD3OD)δ2.41(s，3H)5.75(s，1H) C8H7N2O4(MH)+的质量195.实测值195。
制备实施例3
实施例3 实施例3是通过类似用以制备实施例1的方法制成，不同之处是使用丁酰基乙酸甲酯代替丙酰基乙酸甲酯。
1H NMR(CD3OD)δ0.96(t，3H，J＝7.6Hz)，1.57(m，2H)，2.86(m，2H)，5.75(s，1H) C10H11N2O4(MH)+的质量223.实测值223。
制备实施例4
实施例4 实施例4是通过类似用以制备实施例1的方法制成，不同之处是使用异丁基乙酸乙酯代替丙酰基乙酸甲酯，并使实施例4通过HPLC纯化(在水中的5％乙腈至95％乙腈，于10分钟内)。
1H NMR(CD3OD)δ1.14(d，6H，J＝6.8Hz)，4.03(m，1H)，5.86(s，1H) C10H11N2O4(MH)+的质量223.实测值223。
制备实施例5
实施例5 步骤A
实施例1 实施例5 将实施例1(5g，24.04mmol，1当量)、POCl3(36.86g，240mmol，10当量)及吡啶(0.95g，12mmol，0.5当量)混合，并加热至115℃，历经8小时。于冷却至室温后，移除溶剂，及将褐色残留物使用快速色谱法纯化，使用20％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂。以68％产率获得所要的产物(4g)。
1H NMR(CD3OD)δ1.29(t，3H，J＝7.2Hz)，3.12(m，2H)，6.39(s，1H) C9H7Cl2N2O2(MH)+的质量245.实测值245。
制备实施例6
实施例6 步骤A
实施例5实施例6 将化合物1(0.15g，0.61mmol，1当量)与苯胺(0.06g，0.64mmol，1.05当量)在3mL无水THF中混合，并搅拌12小时。移除溶剂，并使残留物通过制备型TLC纯化，使用25％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂，获得所要的产物，为第一个级份(7mg，4％产率)。
1H NMR(CD3OD)δ1.27(t，3H，J＝7.2Hz)，3.05(m，2H)，6.11(s，1H)，7.11(t，1H，J＝7.6Hz)，7.34(m，2H)，7.48(br s，1H)，7.60(d，2H，J＝8.0Hz) C15H13ClN3O2(MH)+的质量302.实测值302。
制备实施例7
实施例7 步骤A
实施例5 实施例7 实施例7是使用用于制备实施例6的方法制成，不同之处是实施例7是通过制备型TLC获得，为第二个级份(8mg，4％产率)。
1H NMR(CD3OD)δ1.43(t，3H，J＝7.2Hz)，2.96(m，2H)，6.22(s，1H)，7.37-7.48(m，5H) C15H13ClN3O2(MH)+的质量302.实测值302。
制备实施例8
实施例8 步骤A
实施例8是使用类似用以制备实施例1的方法制成，不同之处是使用1，3-丙酮二羧酸二乙酯代替丙酰基乙酸甲酯。
1H NMR(CD3OD)δ1.20(t，3H，J＝7.3Hz)，3.88(s，2H)，4.10(q，2H，J＝7.3Hz)，5.81(s，1H) 13C NMR(CD3OD)δ13.4，39.6，61.2，92.2，108.1，149.7，153.1，157.8，161.7，162.0，170.3 关于HRMS对C11H11N2O6(MH)+的质量计算值267.0617，实测值267.0623。
制备实施例9
实施例9 步骤A
将3，3，3-三氟丙酸(16g，125mmol)、二氯化亚硫酰(29.75g，250mmol)及DMF(0.5mL)的混合物加热至70℃，历经4小时。使反应混合物在减压下蒸馏，获得3，3，3-三氟氯化丙酰(11.5g，72％)。
步骤B
于Meldrum氏酸(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷；9g，62mmol)与吡啶(9.8g，68mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的已冷却至0℃的溶液内，添加3，3，3-三氟氯化丙酰(10g，68mmol)。将所形成的反应混合物于N2及0℃下搅拌1小时，然后在室温下2小时。接着于减压下浓缩反应混合物。将所形成的糊剂与MeOH(20mL)混合，并加热至80℃，历经5小时。移除溶剂，且使所形成的混合物在减压下蒸馏，获得化合物9a(6.2g，54％)。

将化合物9a(2.2g，12mmol)与巴比妥酸的混合物加热至180℃，历经1小时，提供黑色固体。于冷却至室温后，使黑色固体溶于热水(70mL)中。以乙酸乙酯(4×50mL)萃取所形成的混合物。使有机溶液干燥(Na2SO4)，及在减压下浓缩。使粗产物通过反相HPLC纯化，以甲酸(0.1％)/乙腈洗脱，获得实施例9(0.17g，5％)。电喷雾MS[M+1]+263。
制备实施例10
实施例10 步骤A
将4，6-二羟基-2-巯基-嘧啶(20.0g，138.7mmol)与丙酰基乙酸甲酯(21.8mL，173.4mmol)的混合物在165℃下加热，直到酯完全反应为止。使反应混合物冷却下降，并倒入水(75mL)中，然后经过垂熔漏斗过滤。将固体残留物以水(2×20mL)洗涤，及在真空下干燥，产生化合物10a(11.6g，37％)。
步骤B
化合物10a 化合物10b 于室温下，将MeI(2.23mL，35.72mmol)添加至化合物10a(4.0g，17.86mmol)在DMF(40mL)中的悬浮液内。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水(250mL)中，并经过垂熔漏斗过滤。以水(2×50mL)洗涤固体残留物，及在真空下干燥，获得化合物10b(4.1g，96％)。
步骤C
化合物10b 实施例10 于室温下，将m-CPBA(3.1g，70％，12.6mmol)添加至化合物10b(2.0g，8.4mmol)在CH2Cl2(150mL)中的悬浮液内。3小时后，自此悬浮液移除溶剂，并将粗产物使用硅胶快速柱色谱法纯化，首先以己烷/EtOAc(v/v＝1/1)，接着以CH2Cl2/MeOH(v/v＝2/1)洗脱，获得实施例10(2.0g，94％)。电喷雾MS[M+1]+255.1。
制备实施例11
实施例11 步骤A
实施例10 实施例11 将MeOH(40mL)中的实施例10(0.35g，1.37mmol)于回流下加热过夜。于冷却至室温后，在减压下移除溶剂，并将粗产物使用硅胶快速柱色谱法纯化，以CH2Cl2/MeOH(v/v＝50/1)洗脱，获得实施例11(0.23g，76％)。电喷雾MS[M+1]+223.1。
制备实施例12
实施例12 步骤A
实施例10实施例12 于室温下，将BnOH(2.46mL，23.76mmol)添加至实施例10(0.404g，1.58mmol)与NEt3(0.22mL，1.58mmol)在CH3CN(12.0mL)中的溶液内。将反应混合物在85℃下加热过夜。于冷却至室温后，添加HOAc(0.09mL，1.58mmol)，并在减压下移除溶剂。将粗产物使用硅胶快速柱色谱法纯化，以CH2Cl2/MeOH(v/v＝50/1)洗脱，获得实施例12(0.20g，42％)。电喷雾MS[M+1]+299.1。
制备实施例13
实施例13 步骤A
化合物10a化合物13a 于室温下，将环丙基溴化甲烷(1.30mL，13.4mmol)添加至化合物10a(0.5g，2.24mmol)在DMF(5.0mL)中的悬浮液内。将反应混合物在85℃下搅拌两天。使反应混合物冷却下降，并倒入水(75mL)中，然后经过垂熔漏斗过滤。以水(2×20mL)洗涤固体残留物，及在真空下干燥，获得化合物13a(0.55g，88％)。
步骤B
化合物13a 实施例13 于室温下，将m-CPBA(0.33g，70％，1.35mmol)添加至化合物13a(0.25g，0.9mmol)在CH2Cl2(30mL)中的悬浮液内。3小时后，移除溶剂，并将粗产物使用硅胶快速柱色谱法纯化，以EtOAc/CH2Cl2/MeOH(v/v＝4/1/2)洗脱，获得实施例13(0.15g，57％)。电喷雾MS[M+1]+295.1。
制备实施例14
实施例14 步骤A
将实施例10(0.205g，0.804mmol)与NH2NHCO2Me(0.145g，1.608mmol)在MeCN(4.0mL)中的混合物于回流下加热3小时。于冷却至室温后，在减压下移除溶剂，并将粗产物以水(3×25mL)洗涤，并过滤。使固体在真空下干燥，得到实施例14(0.2g，89％)。电喷雾MS[M+1]+281.1。
制备实施例15
实施例15 步骤A
化合物10a 实施例15 于室温下，将丙烯基溴化物(1.74mL，20.1mmol)添加至化合物10a(1.5g，6.7mmol)在DMF(15.0mL)中的悬浮液内。将反应混合物在45℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却下降，并倒入水(200mL)中，然后经过垂熔漏斗过滤。以水(2×40mL)洗涤固体残留物，及在真空下干燥，获得实施例15(1.55g，92％)。电喷雾MS[M+1]+265.1。
制备实施例16
实施例16 步骤A
于室温下，将环丙基甲醇(0.79mL，9.8mmol)添加至实施例10(0.050g，0.196mmol)在CH3CN(0.8mL)中的溶液内。将反应混合物在85℃下加热过夜。于冷却至室温后，在减压下移除溶剂。将粗产物使用硅胶快速柱色谱法纯化，以己烷/EtOAc(v/v＝1/1)洗脱，获得实施例16(0.027g，52％)。电喷雾MS[M+1]+263.1。
制备实施例17
实施例17 步骤A
实施例10 化合物17a 将实施例10(0.10g，0.392mmol)与t-BuSH(0.66mL，5.88mmol)在1，4-二氧杂环己烷(2.0mL)中的混合物于回流下加热过夜。于冷却至室温后，在减压下移除溶剂。将粗产物使用硅胶快速柱色谱法纯化，以己烷/EtOAc(v/v＝1/1)洗脱，获得化合物17a(0.045g，41％)。
步骤B
于室温下，将m-CPBA(0.049g，70％，0.20mmol)添加至化合物17a(0.040g，0.143mmol)在CH2Cl2(2.5mL)中的悬浮液内。3小时后，移除溶剂，并将粗产物使用硅胶快速柱色谱法纯化，首先以己烷/EtOAc(v/v1/1)，接着以CH2Cl2/MeOH(v/v＝5/1)洗脱，获得实施例17(0.030g，71％)。电喷雾MS[M+1]+297.1。
制备实施例18
实施例18 步骤A
化合物10a 化合物18a 将EtI(2.1g，13.4mmol)添加至化合物10a(1.5g，6.7mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液内。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物倒入水(50mL)中，并经过布氏漏斗过滤。以水(2×50mL)洗涤固体残留物，及于真空下干燥，获得化合物18a(1.3g，76％)。
步骤B
化合物18a实施例18 于室温下，将m-CPBA(74mg，70％，3mmol)添加至化合物18a(0.5g，2mmol)在CH2Cl2(50mL)中的悬浮液内。在室温下搅拌3小时后，移除溶剂，并将粗产物使用硅胶快速柱色谱法纯化，以AcOH/MeOH/CH2Cl2(v/v/v＝0.1/4.9/95)洗脱，获得实施例18(0.4g，74％)。电喷雾MS[M+1]+269。
制备实施例19
实施例19 步骤A
化合物10a 化合物19a 将溴化苄(1.54g，9mmol)添加至化合物10a(1g，4.5mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液内。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物倒入水(50mL)中，并经过布氏漏斗过滤。以水(2×50mL)洗涤固体残留物，及在真空下干燥，获得化合物19a(1.3g，92％)。
步骤B
于室温下，将m-CPBA(72mg，70％，3mmol)添加至化合物19a(0.5g，2mmol)在CH2Cl2(50mL)中的悬浮液内。在室温下搅拌3小时后，移除溶剂，并将粗产物使用硅胶快速柱色谱法纯化，以AcOH/MeOH/CH2Cl2(v/v/v＝0.1/2.9/97)洗脱，获得实施例19(0.5g，76％)。电喷雾MS[M+1]+331。
制备实施例20
实施例20 步骤A
化合物10a 化合物20a 于室温下，将(1-溴基乙基)苯(3.4g，18mmol)添加至化合物10a(1g，4.5mmol)在DMF(20.0mL)中的悬浮液内。将反应混合物在70℃下搅拌一天。使反应混合物冷却下降，并倒入水(50mL)中，然后经过布氏漏斗过滤。以水(2×20mL)洗涤固体残留物，及在真空下干燥成化合物20a(1.3g，87％)。电喷雾MS[M+1]+329。
步骤B
化合物20a 实施例20 于室温下，将m-CPBA(0.3g，70％，1.2mmol)添加至化合物20a(0.33g，1mmol)在CH2Cl2(30mL)中的悬浮液内。3小时后，移除溶剂，并将粗产物使用硅胶快速柱色谱法纯化，以EtOAc/己烷(v/v＝1∶1)中的5％EtOH洗脱，获得实施例20(0.1g，50％)。电喷雾MS[M+1]+345。
制备实施例21
实施例21 步骤A
化合物10a 化合物21a 将2-碘化丙烷(1.53g，9mmol)添加至化合物10a(1g，4.5mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液内。将反应混合物在80℃下搅拌一天。使反应混合物冷却下降，并倒入水(50mL)中，然后经过布氏漏斗过滤。以水(2×20mL)洗涤固体残留物，及在真空下干燥，获得化合物21a(1.05g，88％)。
步骤B
化合物21a 实施例21 于室温下，将m-CPBA(0.74g，70％，3mmol)添加至化合物21a(0.53g，2mmol)在CH2Cl2(30mL)中的悬浮液内。3小时后，移除溶剂，将粗产物使用硅胶快速柱色谱法纯化，以MeOH/CH2Cl2(v/v＝2∶98)中的0.1％AcOH洗脱，获得实施例21(0.45g，80％)。电喷雾MS[M+1]+283。
制备实施例22与23
实施例22实施例23 步骤A
实施例11 实施例22 实施例23 于室温下，将K2CO3(36.7mg，0.266mmol)添加至实施例11(29.6mg，0.133mmol)与EtI(0.064mL，0.8mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物内。将反应物搅拌过夜，然后通过添加EtOAc(50mL)与水(10mL)将其稀释。将有机相以水(3×15mL)、盐水(15mL)洗涤，及以MgSO4干燥。在过滤与浓缩后，将粗产物使用制备型TLC纯化，使用己烷/CH2Cl2/EtOAc(v/v/v＝7/3/1)作为洗脱剂，获得实施例22(7.0mg，21％)与实施例23(20mg，60％)。电喷雾MS[M+1]+251.1。
制备实施例24
实施例24 步骤A
实施例10 化合物24a 将烯丙醇(3.0mL)中的实施例10(0.216g，0.847mmol)于回流下加热过夜。于冷却至室温后，在减压下移除溶剂，并将粗产物使用硅胶快速柱色谱法纯化，以EtOAc/MeOH(v/v＝5/1)洗脱，获得化合物24a(0.1g，48％)。
步骤B
化合物24a 实施例24 于室温下，将NBS(36mg，0.202mmol)添加至化合物24a(0.040g，0.161mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液内。移除溶剂，历经1小时，并将粗产物使用硅胶快速柱色谱法纯化，以己烷/EA(v/v＝1/1)洗脱，获得实施例24(0.025g，48％)。电喷雾MS[M+1]+327.1。
制备实施例25
实施例25 步骤A
实施例1 实施例25 使实施例1(0.5g，2.4mmol)溶于CH3CN(10mL)中。将三乙胺(0.33mL，2.4mmol)添加至此悬浮液中，接着加入环丙基溴化甲烷(0.26mL，2.64mmol)与NaI(0.36g，2.4mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。于冷却至室温后，在真空中蒸发溶剂。使粗产物从EtOAc/己烷中通过结晶纯化，获得实施例25(0.25g，40％)。
制备实施例26
实施例26 步骤A
实施例1 实施例26 使实施例1(0.1g，0.48mmol)溶于CH3CN(3.0mL)中。将三乙胺(0.067mL，0.48mmol)添加至此悬浮液中，接着加入溴乙酸甲酯(0.046mL，0.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。于减压下移除溶剂，并使粗制混合物通过柱色谱法纯化，以EtOAc/己烷(2/3v/v)洗脱，产生实施例26(0.06g，45％)。
制备实施例27
化合物27a 步骤A
实施例1 化合物27a 使实施例1(1.0g，4.8mmol)溶于CH3CN(20mL)中。将三乙胺(0.67mL，4.8mmol)添加至此悬浮液中，接着加入溴基甲基甲基醚(0.44mL，4.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后使其浓缩。使粗制混合物通过柱色谱法纯化，以EtOAc/己烷(2/3v/v)洗脱，而产生化合物27a(0.6g，50％)。
步骤B
化合物27a化合物27b 于0℃下，将氢化钠(0.058g，1.46mmol)添加至化合物27a(0.335g，1.33mmol)在8mL DMF中的混合物内，接着加入环丙基溴化甲烷(0.142mL，1.46mmol)。将此悬浮液在室温下搅拌过夜，然后以EtOAc(10mL)稀释，并通过添加水(5mL)使反应淬灭。以EtOAc(2×5mL)萃取水相。合并有机层，以MgSO4干燥，及浓缩，得到粗产物。使粗制混合物通过柱色谱法纯化，以EtOAc/己烷(2/3v/v)洗脱，而产生化合物27b(0.175g，43％)。
步骤C
化合物27b实施例27 于-78℃下，将三溴化硼(2.85mL，2.85mmol，在DCM中的1.0M溶液)添加至化合物27b(0.175g，0.57mmol)在CH2Cl2(8.0mL)中的溶液内。将反应搅拌2小时，然后以水(5.0mL)使反应淬灭。以EtOAc(2×5mL)萃取反应混合物。合并有机层，以MgSO4干燥，及浓缩，得到粗产物。使粗制混合物通过柱色谱法纯化，以EtOAc/己烷(2/3v/v)洗脱，而产生实施例27(0.1g，67％)。
制备实施例28
实施例28 步骤A
化合物27a 化合物28a 于0℃下，将氢化钠(0.016g，0.396mmol)添加至化合物27a(0.100g，0.396mmol)在2mL DMF中的混合物内，接着加入溴乙酸甲酯(0.041mL，0.44mmol)。将此悬浮液在室温下搅拌过夜，然后以EtOAc(5mL)稀释，并通过添加水(5mL)使反应淬灭。以EtOAc(2×5mL)萃取水相。合并有机层，以MgSO4干燥，及浓缩，得到粗产物。使粗制混合物通过柱色谱法纯化，以EtOAc/己烷(2/3v/v)洗脱，而产生化合物28a(0.07g，54％)。
步骤B
化合物28a 实施例28 于-78℃下，将三溴化硼(1.1mL，1.1mmol，在DCM中的1.0M溶液)添加至化合物28a(0.07g，0.22mmol)在CH2Cl2(3.0mL)中的溶液内。将反应物搅拌2小时，然后以水(5.0mL)使反应淬灭。以EtOAc(2×5mL)萃取反应混合物。合并有机层，以MgSO4干燥，及浓缩，得到粗产物。使粗制混合物通过柱色谱法纯化，以EtOAc/己烷(2/3v/v)洗脱，而产生实施例28(0.02g，33％)。
制备实施例29
实施例29 步骤A
化合物27a化合物29a 于0℃下，将氢化钠(0.080g，1.98mmol)添加至化合物27a(0.500g，1.98mmol)在8mL DMF中的混合物内，接着加入2-溴苯乙酮(0.434g，1.98mmol)。将此悬浮液在室温下搅拌过夜，然后以EtOAc稀释(5mL)，并通过添加水(5mL)使反应淬灭。以EtOAc(2×5mL)萃取水相。合并有机层，以MgSO4干燥，及浓缩，得到粗产物。使粗制混合物通过柱色谱法纯化，以EtOAc/己烷(2/3v/v)洗脱，而产生化合物29a(0.37g，50％)。
步骤B
化合物29a实施例29 于-78℃下，将三溴化硼(4.7mL，4.7mmol，在DCM中的1.0M溶液)添加至化合物29a(0.350g，0.95mmol)在CH2Cl2(10.0mL)中的溶液内。将反应物搅拌2小时，然后以水(5.0mL)使反应淬灭。以EtOAc(2×15mL)萃取反应混合物。合并有机层，以MgSO4干燥，及浓缩，得到粗产物。使粗制混合物通过柱色谱法纯化，以EtOAc/己烷(2/3v/v)洗脱，而产生实施例29(0.175g，56％)。
制备实施例30与31
实施例30实施例31 步骤A
化合物30a 化合物30b 于环戊胺的CH2Cl2溶液中，添加异氰酸三甲基硅烷酯。将反应混合物搅拌过夜。于其中添加200mL CH3OH，并将混合物再搅拌2小时。使反应混合物浓缩，并使用乙醚滴定，获得灰白色沉淀物。使沉淀物经过布氏漏斗过滤，得到环戊基脲化合物30a，为白色结晶性固体化合物(13.0g，86％)。于此乙酸(11mL)中的脲化合物30a(5.0g，38.7mmol)内，添加丙二酸(4.0g，38.7mmol)，接着加入乙酸酐(18mL)，并将反应物于70℃下搅拌12小时。使反应混合物浓缩，在冰浴中冷却，及使用4/1EtO2/EtOAc滴定。沉淀析出淡黄色结晶性固体。过滤沉淀物，并使用冷乙醚洗涤2-3次，获得淡黄色固体化合物30b(2.5g，33％)。
步骤B
于氨基磺酸存在下，使化合物30b(0.75g，1.0当量，3.82mmol)与丙酰乙酸甲酯(0.48mL，3.82mmol)缩合，并加热至140℃，历经6小时，形成深褐色固体。将反应混合物以EtOAc稀释，以H2O洗涤，使用Na2SO4干燥，及浓缩，得到粗制混合物。粗制混合物在95/5CH2Cl2/CH3OH中的制备型TLC纯化，产生N1与N3两种异构体，实施例30LCMS(M+1)277.1与实施例31LCMS(M+1)277.1。
使用类似两步骤程序，以合成实施例32-43。


使用上文关于制造实施例30化合物所列示的程序，并替换适宜的试剂与中间物，制成化合物780-785
制备实施例44
实施例44
于MeOH∶H2O(1∶1)中的实施例1(0.456g，2.2mmol)内，添加丙烯基溴化物，接着加入LiOH，并将反应混合物加热至82℃，历经8小时。反应的进展通过TLC监测，其显示存在一些起始物质。然后，将反应混合物再加热6小时。产生橘红色沉淀物，将其从溶液中使用乙醚过滤。将滤液使用制备型TLC 95/5CH2Cl2/CH3OH纯化，获得实施例44LCMS(M+1)249.0。
下列实施例45-47、51、61-64、66-67、69-79是通过类似用于制备实施例12的程序，使用实施例10与适当的相应醇制成。


制备实施例48
实施例48 步骤A
化合物10b 化合物48a 于室温下，将DIAD(0.488mL，2.52mmol)逐滴添加至化合物10b(0.5g，2.10mmol)、BnOH(0.261mL，2.52mmol)及PPh3(0.661g，2.52mmol)在THF(6.0mL)中的溶液内。将所形成的反应混合物搅拌5小时，然后，将其通过硅胶快速柱色谱法，使用固体试样装填方法处理，以己烷/EtOAc(v/v＝5/1)洗脱，获得化合物48a(0.25g，36％)。
步骤B
化合物48a 化合物48b 于室温下，将m-CPBA(0.384g，1.55mmol，60-70％)添加至化合物48a(0.17g，0.518mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液内。将反应混合物搅拌5小时，然后添加Me2S(76μL，1.55mmol)使其淬灭。接着以EtOAc稀释混合物，及以NaHCO3溶液洗涤。将有机相以水、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。于减压下移除溶剂，并使粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，以己烷/CH2Cl2/EtOAc(v/v/v＝7/3/2)洗脱，获得化合物48b(0.15g，80％)。
步骤C
化合物48b 化合物48c 于室温下，将NaCN(14.0mg，0.286mmol)添加至化合物48b(85.8mg，0.238mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将其通过以EtOAc与水稀释进行处理。将有机相以水(2x)、盐水洗涤，及干燥(MgSO4)。于减压下移除溶剂，并使粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，以己烷/CH2Cl2/EtOAc(v/v/v＝5/1/1)洗脱，获得化合物48c(37mg，50％)。
步骤D
化合物48c 实施例48 将化合物48c(10mg，0.0326mmol)在二氧杂环己烷中的4.0M HCl(0.7mL)与MeOH(0.7mL)中的溶液，在密封管中，于70℃下加热7小时。使混合物冷却至室温，并于减压下移除溶剂，得到粗产物。将粗产物使用制备型薄层硅胶色谱法纯化，以己烷/CH2Cl2/MeOH(v/v/v＝6/4/1)洗脱，获得实施例48(5mg，61％)。电喷雾MS[M+1]+251.1。
制备实施例49
实施例49 步骤A
化合物10 化合物49 于室温下，将(R)-苯乙醇(0.24mL，2.0mmol)逐滴添加至NaH(87.4mg，2.0mmol，55％，在矿油中)在THF(3.0mL)中的悬浮液内。将混合物搅拌2小时，直到溶液透明为止。然后，于室温下，将如此形成的烷氧化物逐滴添加至化合物10(0.27g，1.0mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液内。将反应混合物搅拌2小时，接着通过添加HOAc(0.11mL，2.0mmol)使其淬灭。使反应混合物溶于EtOAc/CH2Cl2(8/2)中，以稀HCl(0.1M)、水及盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。于减压下移除溶剂。将粗产物使用硅胶快速柱色谱法纯化，以己烷/CH2Cl2/EtOAc(v/v/v＝7/3/2)洗脱，获得化合物49(0.25g，80％)。电喷雾MS[M+1]+313.1。
使用上文所列示的方法，并替换适宜的试剂与中间物化合物，制成791-795
制备实施例50
实施例50是通过类似用以制备实施例29的程序，使用化合物27a与适宜的相应溴化物制成。电喷雾MS[M+1]+345.1。
制备实施例52
实施例52 实施例52是通过类似用以制备实施例49的程序，使用实施例10与(S)-苯乙醇制成。电喷雾MS[M+1]+313.1。
制备实施例53
实施例53 实施例53是通过类似用于制备实施例29的步骤A的程序，使用化合物27a与适宜的相应溴化物制成。电喷雾MS[M+1]+439.1。
制备实施例54
实施例54 步骤A
实施例29 实施例54 使实施例29(0.05g，0.153mmol)溶于乙醇(3.0mL)中。将甲氧基胺盐酸盐(0.051g，0.61mmol)添加至混合物中，接着加入乙酸钠(0.038g，0.46mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。于冷却至室温后，在减压下移除溶剂，以CH2Cl2(5mL)与水(5mL)稀释。自CH2Cl2(2×5mL)萃取产物，以MgSO4干燥，浓缩。使粗产物溶于最少量的CH2Cl2中，以己烷稀释，及过滤，获得实施例54。电喷雾MS[M+1]+356.1。
制备实施例55
实施例55 步骤A
化合物10b 化合物55a 于室温下，将重氮基二羧酸二-叔丁酯(2.32g，10.08mmol)添加至化合物10b(2.0g，8.4mmol)、4-甲氧基苯甲醇(1.39g，10.08mmol)及PPh3(2.64g，10.08mmol)在THF(20.0mL)中的溶液内。将所形成的反应混合物搅拌4小时，然后，将其通过直接硅胶快速柱色谱法，使用固体试样装填方法处理，以己烷/CH2Cl2/EtOAc(v/v/v＝9/1/1)洗脱，获得化合物55a(1.6g，53％)。
步骤B
化合物55a 实施例55 于室温下，将m-CPBA(0.47g，1.92mmol，60-70％)添加至化合物55a(0.287g，0.80mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液内。将反应混合物搅拌5小时，然后通过添加Me2S(124μL，1.92mmol)使其淬灭。接着，将混合物以EtOAc稀释，及以NaHCO3溶液洗涤。将有机相以水、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。于减压下移除溶剂，使粗产物以硅胶快速柱色谱法纯化，以己烷/CH2Cl2/EtOAc(v/v/v＝7/3/2)洗脱，获得实施例55(0.15g，80％)。电喷雾MS[M+1]+391.1。
制备实施例56
实施例56 步骤A
实施例10 实施例56 将环丁基胺(0.14g，2mmol)添加至实施例10(0.25g，1mmol)在CH3CN(15mL)中的悬浮液内。将反应混合物在室温下搅拌16小时。移除溶剂，并将粗产物使用硅胶快速柱色谱法纯化，以MeOH/CH2Cl2(v/v＝3∶97)中的10％NH4OH洗脱，获得实施例56(0.045g，17％)。电喷雾MS[M+1]+262.1。
制备实施例57
实施例57 步骤A
化合物27a 化合物57a 将化合物27a(2g，7.9mmol)在DMF(100mL)、溴乙酸叔丁酯(1.7g，8.7mmol)及二异丙基乙胺(1.1g，8.7mmol)中的混合物于40℃下搅拌4小时，然后在室温下16小时。将反应混合物与水(200mL)混合，接着以乙酸乙酯(100mL×3)萃取。使有机溶液干燥(Na2SO4)，及浓缩。将粗产物使用硅胶快速柱色谱法纯化，以MeOH/CH2Cl2(v/v＝2∶98)洗脱，获得化合物57a(1.8g，62％)。电喷雾MS[M+1]+367.2。
步骤B
化合物57a 实施例57 将化合物57a(0.95g，2.6mmol)在CH2Cl2(5mL)与三氟乙酸(1.5g，13mmol)中的混合物于室温下搅拌4小时。移除溶剂及过量三氟乙酸，获得实施例57(0.8g，100％)。电喷雾MS[M+1]+311.2。
制备实施例58
实施例58 步骤A
于单-环丁基巴比妥酸(300mg，1.6mmol)与2-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(1.041g，6.59mmol)的混合物中，添加氨基磺酸(77mg，0.8mmol)。将混合物在140-145℃下加热48小时。将残留物装填至制备型硅胶板上，并以5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到实施例58(42mg，9％)。LCMSM+1277.1。
制备实施例59
实施例59 实施例59是使用类似用于制备实施例29的两步骤程序，使用化合物27a与适宜的相应溴化物制成。电喷雾MS[M+1]+252.1。
制备实施例60
实施例60 步骤A
化合物27a化合物60a 于0℃下，将氢化钠(0.035g，0.869mmol)添加至化合物27a(0.200g，0.79mmol)在3mL DMF中的混合物内，接着加入2-甲氧基苯甲酰甲基溴(0.2g，0.87mmol)。将此悬浮液在室温下搅拌过夜，然后以EtOAc(10mL)稀释，并通过添加水(5mL)使反应淬灭。以EtOAc(2×5mL)萃取水相。合并有机层，以MgSO4干燥，及浓缩，得到粗产物。使粗制混合物通过柱色谱法纯化，以EtOAc/己烷(2/3v/v)洗脱，而产生化合物60a。
步骤B
化合物60a化合物60 于-78℃下，将三溴化硼(1.3mL，1.31mmol，在DCM中的1.0M溶液)添加至化合物60a(0.105g，0.262mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中的溶液内。将反应混合物搅拌2小时，然后以水(5.0mL)使反应淬灭。以EtOAc(2×5mL)萃取反应混合物。合并有机层，以MgSO4干燥，及浓缩，得到粗产物。使粗制混合物通过柱色谱法纯化，以EtOAc/己烷(2/3v/v)洗脱，而产生化合物60。电喷雾MS[M+1]+343.1。
制备实施例65
实施例65 步骤A
化合物12 化合物65a 于室温下，将K2CO3(64.7mg，0.47mmol)添加至实施例12(70mg，0.235mmol)与环丙基溴化甲烷(0.068mL，0.705mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物内。将反应混合物搅拌过夜，然后，将其通过添加EtOAc(50mL)与水(10mL)稀释。将有机相以水(3×15mL)、盐水(15mL)洗涤，及以MgSO4干燥。在过滤与浓缩后，将粗产物使用制备型TLC纯化，使用己烷/CH2Cl2/EtOAc(v/v/v＝7/3/1)作为洗脱剂，获得化合物65a(26mg，31％)。
步骤B
化合物65a 实施例65 将EtOH(5.0mL)中的化合物65a(26mg，0.074mmol)于室温下以Pd/C(7.8mg，10重量％)处理，并以H2气瓶氢化30分钟。使反应混合物经过硅藻土短垫片过滤，及以EtOH(15mL)洗涤残留物。于减压下移除溶剂，并将粗产物使用制备型TLC纯化，使用己烷/CH2Cl2/MeOH(v/v/v＝3/7/1)作为洗脱剂，获得实施例65(6mg，30％)。电喷雾MS[M+1]+263.1。
使用上文所列示的方法，并替换适宜的试剂与中间物，制成化合物786-790

制备实施例68
实施例68 步骤A
实施例57 化合物68a 将实施例57(0.1g，0.32mmol)在CH2Cl2(5mL)、哌啶(0.027g，0.32mmol)、HATU(0.24g，0.64mmol)及三乙胺(0,098g，0.96mmol)中的混合物于室温下搅拌2小时。将反应混合物与水(20mL)混合，然后以CH2Cl2(10mL×2)萃取。使有机溶液干燥(Na2SO4)，及浓缩。将粗产物使用硅胶快速柱色谱法纯化，以EtOAc/己烷(v/v＝1∶1)洗脱，获得化合物68a(0.065g，54％)。电喷雾MS[M+1]+378.2。
步骤B
化合物68a 实施例68 于-78℃下，将CH2Cl2中的1M BBr3溶液(0.75mL，0.75mmol)添加至化合物68a(0.056g，0.15mmol)的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时后，添加水(5mL)。使有机溶液干燥(Na2SO4)，及浓缩。将粗产物使用硅胶快速柱色谱法纯化，以MeOH/CH2Cl2(v/v＝3∶97)中的10％NH4OH洗脱，获得实施例68(0.01g，20％)。电喷雾MS[M+1]+334.2。
制备实施例80
实施例80 步骤A
化合物27b 化合物80a 使化合物27a(0.1g，0.33mmol)在室温下溶于CH2Cl2中。然后添加NBS，并将反应物搅拌4小时。在未发现反应上之进展后，添加NBS(0.061g，0.34mmol)在氯仿(4mL)中的混合物。将反应混合物于70℃下加热12小时。TLC(30/70EtOAc/己烷)与质谱图两者显示反应已完成。使反应混合物冷却至室温，并以CH2Cl2稀释，及以H2O洗涤。使有机相以Na2SO4干燥，并移除溶剂，得到粗产物。在EtOAc/己烷(v/v＝30/70)中的制备型硅胶色谱法纯化，产生化合物80a(0.075g，60％)。
步骤B
化合物80a 实施例80 使化合物80a(0.070g，0.18mmol)溶于CH2Cl2中，并使混合物冷却至-78℃。添加1M BBr3(0.909mL，0.9mmol)。将反应混合物搅拌4小时。在反应完成时，将混合物以CH2Cl2稀释，以H2O洗涤，以Na2SO4干燥，然后移除溶剂，得到粗产物。使粗产物通过制备型硅胶色谱法纯化，使用30/70EtOAc/己烷，获得实施例80。电喷雾MS[M+1]+341.2。
制备实施例81
实施例81 步骤A
实施例5 实施例81 于实施例5(84mg，0.34mmol)与丙酮肟(27.5mg，0.37mmol)的混合物中，添加DIEA(0.09mL，0.52mmol)，并将混合物搅拌3天。使混合物浓缩，且使其接受硅胶柱层析，获得实施例81(30mg，31％)。LCMSM+1282.1 制备实施例92
实施例92 步骤A
实施例55 化合物92a 于0℃下，将异丙烯基溴化镁(0.95mL，0.475mmol，0.5M，在THF中)逐滴添加至实施例55(0.133g，0.341mmol)在THF(4.0mL)中的溶液内。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后以HCl (0.2M)使其淬灭。使混合物溶于EtOAc中，并以水及盐水洗涤。将有机相以MgSO4干燥。于减压下移除溶剂，并将粗产物使用硅胶快速柱色谱法纯化，以己烷/CH2Cl2/EtOAc(v/v/v＝4/1/1)洗脱，获得化合物92a(59mg，49％)。
步骤B
化合物92a 化合物92b 于室温下，将NaIO4(70.1mg，0.328mmol)添加至化合物92a(46.2mg，0.131mmol)与OsO4(22.2μL，4重量％，在水中)在THF(5.0mL)与水(5.0mL)中的溶液内。将反应混合物搅拌过夜，然后通过添加Me2S(20μL，0.328mmol)使其淬灭。以EtOAc稀释混合物，并以HCl(0.5M)、水及盐水洗涤。将有机相以MgSO4干燥。于减压下移除溶剂，并将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，以己烷/CH2Cl2/EtOAc(v/v/v＝2/1/1)洗脱，获得化合物92b(39mg，84％)。
步骤C
化合物92b 实施例92 于室温下，将硝酸高铈铵(70.9mg，0.129mmol)添加至化合物92b(20.8mg，0.059mmol)在MeCN(3.0mL)与水(0.3mL)中的溶液内。将反应混合物搅拌2小时，然后将其以EtOAc稀释。以HCl (0.5M)、水、盐水洗涤有机相，并以MgSO4干燥。于减压下移除溶剂，并将粗产物使用制备型TLC纯化，使用己烷/CH2Cl2/MeOH(v/v/v＝2/8/1)作为洗脱剂，获得实施例92(8mg，58％)。电喷雾MS[M+1]+235.1。
实施例82-91是通过类似用于制备实施例49的程序，使用实施例10与适宜的相应醇类制成。

制备实施例92
实施例92
实施例2 实施例92 将实施例2(0.71g，3.66mmol，1当量)与SeO2(0.46g，1.1当量)在1，4-二氧杂环己烷(10.5mL)及THF(1.5mL)中一起混合，并将混合物在空气中加热至90℃，历经24小时。5％所形成的粗产物是通过将其直接装填至反相HPLC柱上纯化，得到所要的产物实施例92(7.4mg)，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)δ4.80(s，2H)6.20(s，1H) C8H7N2O5(MH)+的质量211.实测值211。
制备实施例93
实施例93 步骤A
实施例2 化合物93a 化合物93a是通过类似用以制备醇实施例92的程序制成，不同之处是使醇进一步氧化成其相应的醛。使用反相HPLC纯化数次后，获得化合物93a(90mg)。
C8H5N2O5(MH)+的质量209.实测值209。
步骤B
将化合物93b(90mg，0.43mmol，1当量)与3-甲氧基苯胺(109mg，2当量)及三乙酰氧基硼氢化钠(185mg，2当量)在2mL THF中混合。于搅拌过夜后，以甲醇使反应混合物淬灭。制备型TLC提供15.3mg所要的产物实施例93。
1H NMR(CD3OD)δ3.60(s，3H)4.60(s，2H)5.75(s，1H)6.20(m，3H)6.95(m，1H) C15H14N3O5(MH)+的质量316.实测值316。
制备实施例94
实施例94
实施例1 实施例94 实施例94是通过类似用以制备实施例92的程序制成，不同之处是使实施例1氧化，代替实施例2。
1H NMR(CD3OD)δ1.38(d，2H，J＝6.8Hz)5.50(q，1H，J＝6.8Hz)6.20(s，1H) C9H9N2O5(MH)+的质量225.实测值225。
制备实施例95
实施例95
实施例10 实施例95 将4mL THF中的2-丁炔-1-醇(140mg，2mmol，2当量)以1.6M n-BuLi(1.2mL，2当量)在0℃下处理5分钟，以提供烷氧化物溶液。然后将实施例10(0.25g，1mmol，1当量)添加至烷氧化物溶液中。搅拌1.5小时后，将0.12g乙酸(2当量)添加至溶液中。移除溶剂，并以乙醚与水萃取，提供白色固体。以冷乙醚洗涤固体，及在真空下干燥。获得80mg所要的产物实施例95。
1H NMR(CDCl3)δ1.20(t，2H，J＝6.8Hz)1.83(s，3H)3.00(q，2H，J＝6.98Hz)5.00(s，2H)6.00(s，1H) C13H13N2O4(MH)+的质量261.实测值261。
制备实施例96
实施例96
使巴比妥酸(1.0g，7.81mmol)溶于过量丙酮中。添加三乙胺(2mL)，并使反应混合物回流过夜，然后，使其冷却，及过滤。使粗制固体通过制备型TLC纯化(8∶1∶1/EtOAc∶DCM∶MeOH)，而产生所要的产物实施例96。关于实施例96的电喷雾MS[M+1]+为209.0。
制备实施例97与98
实施例97 实施例98 实施例97与98是通过类似用以制备实施例1的方法制成，不同之处是分别使用2-氧代-环己烷羧酸甲酯与2-氧代-环戊烷羧酸甲酯代替丙酰基乙酸甲酯。关于96与97的电喷雾MS[M+1]+为235.1。
制备实施例99
将市购可得(Aldrich)的化合物99a(75g，383mmol)与冷Na2CO3水溶液(15％，450mL)一起搅拌2小时。以EtOAc萃取，并以Na2CO3干燥，提供化合物99b，为无色油，将其立即于50℃下以NH4Cl(19.5g，364mmol)在200mL无水EtOH中处理60小时。使粗产物混合物冷却，并移除溶剂。将所形成的淡黄色固体以冷K2CO3(30％，300mLH2O)处理0.5小时。以EtOAc萃取，获得化合物99c，为淡黄色固体(37.92g)。于100℃下，使此固体与丙酰基乙酸甲酯(38.0g，292mmol)、2mL吡啶在400mL无水EtOH中反应24小时。于冷却及过滤后，将固体以EtOH洗涤，且获得18g化合物99d，为白色固体(22％产率，得自化合物99a)。
1H NMR(CDCl3)δ1.20(t，3H，J＝7.3Hz)1.40(t，3H，J＝7.1Hz)2.90(q，2H，J＝7.3Hz)4.30(q，2H，J＝7.1Hz)5.75(s，1H) C10H15N2O3(MH)+的质量211.实测值211。

实施例99d 实施例99e实施例99 将化合物99d(3.0g，14.28mmol)于70℃下以BnBr(2.44g，1当量)与K2CO3(3.94g，2当量)在100mL丙酮中处理17小时。移除溶剂，及层析纯化(在己烷中的5％EtOAc)，以58％产率提供2.53g纯化合物99e。
将化合物99e(0.3g，1mmol)于-78℃下以Et3N(0.22g，2.2当量)、COCl2(1.9M，在甲苯中，0.53mL，1当量)在5mL DCM中处理45分钟。在1小时内，使反应混合物温热至室温。添加NH3(0.5M，在1，4-二氧杂环己烷中，2mL，1当量)，并将反应混合物搅拌过夜。接着移除溶剂，添加3mL无水THF，伴随着t-BuOK(1M，在THF中，1mL，1当量)，且将混合物搅拌过夜。移除溶剂，添加己烷与少量MeOH，及收集所形成的白色固体。将固体进一步以无水乙醚洗涤，获得3.8mg实施例99，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.20(t，3H，J＝7.3Hz)3.10(q，2H，J＝7.3Hz)5.40(s，2H)6.40(s，1H)7.20-7.40(m，4H)8.30(m，2H) C16H16N3O3(MH)+的质量298.实测值298。
制备实施例100
实施例100 实施例100是按照类似用以制备实施例99的程序制成，不同之处是使用碘化甲烷代替BnBr，且使用环丙基甲胺代替氨。
1H NMR(CDCl3)δ0.40(m，4H)1.18-1.25(m，4H)3.10(q，2H，J＝7.2Hz)3.82(d，2H，J＝7.4Hz)3.90(s，3H)6.38(s，1H)8.10(br s，1H) C14H18N3O3(MH)+的质量276.实测值276。
制备实施例101
实施例101
实施例101a 实施例101 中间化合物101a是使用类似用以制备实施例99的程序制成，不同之处是使用环丁基胺代替氨。
1H NMR(CDCl3)δ1.20(t，2H，J＝7.3Hz)1.60-1.80(m，2H)2.10(m，2H)3.00(m，2H)3.10(q，2H，J＝7.3Hz)5.30(m，1H)5.40(s，2H)6.40(s，1H)7.20-7.40(m，5H)8.20(br s，1H) C20H22N3O3(MH)+的质量352.实测值352。
将化合物101a(70mg)于氢大气(氢气瓶)下以3％Pd/C(50mg)、10mLMeOH处理过夜。在过滤后，制备型HPLC纯化提供1.2mg实施例101。
1H NMR(CDCl3)δ1.20(t，2H，J＝7.3Hz)1.60-1.80(m，2H)2.10(m，2H)2.95(m，2H)3.20(q，2H，J＝7.3Hz)5.30(m，1H)6.40(s，1H)8.00(brs，1H)。
C14H17N3O3(MH)+的质量276.实测值276。
制备实施例102
实施例102
于装有磁搅拌棒与氮气瓶的25mL圆底烧瓶中，放置1.0g巴比妥酸(7.8mmol)与1.52mL3-酮基庚酸甲酯(9.6mmol，1.23当量)。将8mL乙酸添加至反应混合物中，并回流16小时，然后使反应物冷却至室温。浓缩过量乙酸，并在真空中干燥，得到粗产物实施例102，伴随着未反应的起始物质。将粗产物与20mL沸水一起搅拌数分钟，及过滤。以沸水(2×10mL)洗涤沉淀物，并干燥，产生0.65g(35％产率)实施例102。
1H NMR(DMSO)δ0.9(t，3H，J＝7.5Hz)1.32-1.40(m，2H)1.45-1.51(m，2H)2.84-2.87(t，2H，J＝7.5Hz)5.82(s，1H)11.34(s，1H)12.72(br s，1H) C11H12N2O4(MH)+的质量236.22.实测值237.1。
实施例103-135
实施例103 实施例104 实施例105 实施例106 实施例107 实施例108 实施例109


实施例110 实施例111 实施例112 实施例113 实施例114 实施例115 实施例116
实施例117 实施例118 实施例119 实施例120 实施例121 实施例122 实施例123
实施例124 实施例125 实施例126 实施例127 实施例128 实施例129实施例130
实施例131 实施例132 实施例133 实施例134 实施例135 实施例103-135是使用类似用以制备实施例102的程序制成，不同之处是使用经适当取代的酮基-酯代替3-酮基庚酸甲酯。
实施例200，210，241，242，245，246，252-260，274-278，280，281，282，284，285，291是通过类似用于制备实施例30与31的程序制成。
实施例201，202，204-209，211-218，224-240，243，244，247-251，261-273，279，283，286-290，293，294-297是通过类似用于制备实施例102的程序，使用巴比妥酸与其相应的酮酯制成。
在适当情况下，酮酯类起始物质的制备显示于下文。
关于实施例247的酮酯起始物质的制备如下述。
制备实施例247a
使4-甲基己酸(3.0g，23.08mmo1)溶于40mL THF中。添加1，1′-羰基二咪唑(4.49g，27.69mmol)，并将反应物在室温下搅拌1小时，然后添加MgCl2(2.2g，23.08mmol)与丙二酸乙酯钾(5.89g，34.62mmol)。使反应在室温下进行过夜。使粗制反应混合物经过硅胶短垫片过滤，并以EtOAc/己烷(1∶3)洗脱，产生化合物247a。
制备实施例223a
关于制备实施例223的起始物质如下所述。

步骤A于0℃下，将膦酸三乙酯(44.8g，200mmol)在THF(30mL)中的溶液以钠双(三甲基硅烷基胺)在THF中的1M溶液(200mL)处理。将所形成的混合物于室温下搅拌0.5小时，然后冷却至0℃。逐滴添加1，4-环己烷二酮单乙烯缩酮(15.6g，200mmol)在THF(50mL)中的溶液，并将所形成的溶液在室温下搅拌18小时。接着，使反应混合物冷却至0℃，以冷柠檬酸水溶液处理，及以EtOAc萃取混合物。将萃液以饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，且浓缩滤液。使残留物于硅胶上层析，以CH2Cl2/EtOAc的梯度液洗脱，得到223b(21g，91％)。

步骤B使化合物223b(20g)溶于EtOH(150mL)中，并于1大气压的氢下以10％Pd/C处理3天。过滤混合物，并使滤液蒸发成223c(20.3g，100％)。

步骤C使化合物223c(7g)溶于甲酸(50mL)中，并在70℃下加热1小时。浓缩溶液，并使残留物溶于EtOAc中，且以饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，以Na2SO4干燥，及浓缩。使残留物于硅胶上层析，得到223d(5g)。

步骤D使化合物223d(4.6g)溶于CH2Cl2(10mL)中，并以三氟化二乙氨基硫(DAST，5mL)在室温下处理3小时。将反应混合物倒入冰/水(30mL)中，并以CH2Cl2萃取。以饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤萃液，以Na2SO4干燥，及浓缩，得到223e，为褐色油(3.2g，62％)。

步骤E使化合物223e(3.2g，15.5mmol)溶于MeOH(5mL)中，并以LiOH(559mg，23.3mmol)处理过夜。使反应混合物通过3N HCl酸化至pH4，及以CH2Cl2萃取。使萃液以Na2SO4干燥，并浓缩，得到223f，为褐色油(3g，100％)。

步骤F化合物223f(900mg，5.0mmol)溶于THF(15mL)中，添加CDI(972mg，6.0mmol)，并搅拌45分钟。然后将丙二酸甲酯钾盐(1.02g，6.0mmol)与MgCl2(570mg，6.0mmol)添加至上述溶液中。将所形成的混合物搅拌过夜，并经过硅胶短垫片过滤，及以EtOAc洗涤。使滤液浓缩，并于硅胶上层析，得到223a，为无色油(400mg，34％)。
关于结构262，263的起始物质是以类似218a的方式制成。
制备实施例262a
以如实施例218a中的相同方式制成。
制备实施例263a

以如实施例218a中的相同方式制成。
制备实施例266a
于装有搅拌棒与氮气瓶的圆底烧瓶中，使氢化钠(1.42g，35.56mmol)溶于THF(20mL)中。使其冷却至0℃，并逐滴添加已溶于10mL THF中的乙酰乙酸甲酯(3.84mL，35.56mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后逐滴添加n-BuLi(在己烷中的2.5M溶液，14.2mL，35.56mmol)。使反应在0℃下进行30分钟，然后冷却至-25℃。逐滴添加已溶于20mL THF中的溴基甲基环丁烷(4.82g，32.32mmol)，且将反应物在-25℃下搅拌4小时，接着于室温下过夜。添加饱和NH4Cl使其淬灭，以EtOAc萃取(2×30mL)，以MgSO4干燥，在真空中浓缩。使粗产物通过Biotage纯化(5％EtOAc/己烷)，产生化合物266a。
制备实施例267a
以如实施例218a中的相同方式制成。
制备实施例268a
使50mL DCM中的三氟乙酸(7.84mL，105.48mmol)与二碘甲烷(8.5mL，105.48mmol)冷却至0℃。逐滴添加二乙锌(在己烷中的1.0M溶液，105.5mL，105.48mmol)。将反应物在0℃下搅拌20分钟，然后逐滴添加20mL DCM中的5-甲基-5-己烯酸甲酯(5.0g，35.16mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。通过添加饱和NH4Cl使反应淬灭，以DCM(2×30mL)萃取，以MgSO4干燥，在真空中浓缩，产生化合物268b，将其移转至下一步骤，无需进一步纯化。

使酯268b(5.0g，32mmol)溶于MeOH(50mL)中，并将NaOH(3.2g，80mmol)添加至其中。将反应物在室温下搅拌过夜。以水(50mL)稀释反应物，并以浓HCl酸化。将其以Et2O(2×30mL)萃取，以盐水洗涤，以MgSO4干燥，及在真空中浓缩。将粗产物268c以本身使用，未进行任何进一步纯化。

以如实施例262a中的相同方式制成。
制备实施例269a
以如实施例266a中的相同方式制成。
制备实施例279a
使5，5-二甲基-二氢-呋喃-2-酮(5.0g，43.8mmol)、原甲酸三甲酯(11.5mL，105.12mmol)及硫酸(0.43g，4.38mmol)溶于MeOH(50mL)中。将反应混合物加热至50℃过夜。于冷却后，在真空中移除溶剂，以饱和NaHCO3使反应淬灭，并以EtOAc萃取(2×30mL)。将有机层以盐水洗涤，以MgSO4干燥，及于真空中浓缩，而产生化合物279b，将其使用而未进行任何进一步纯化。

以如实施例268c中的相同方式制成。

以如实施例262a中的相同方式制成。
制备实施例288a
使锂二异丙基胺(在THF/庚烷/乙苯中的2.0M溶液，43.4mL，86.82mmol)溶于THF(30mL)中，并冷却至-78℃。逐滴添加THF (10mL)中的异丁腈(6g，86.82mmol)，并将反应物于-78℃下搅拌1小时，及0℃下2小时。逐滴添加THF(10mL)中的苄基4-溴基丁基醚(21.1g，86.82mmol)，并使反应混合物温热至室温过夜。通过添加饱和NH4Cl使反应淬灭，并以Et2O萃取。将有机层以盐水洗涤，以MgSO4干燥，及在真空中浓缩。使所获得的粗制化合物通过Biotage纯化(5％EtOAc/己烷)，而产生化合物288b。

于装有搅拌棒与氮气瓶的100mL圆底烧瓶中，使化合物288b溶于CH2Cl2(25mL)中，并冷却至-78℃。逐滴添加三氯化硼(在己烷中的1.0M溶液，43.2mL，43.2mmol)，并使反应物逐渐温热至0℃。1小时后，通过添加饱和NaHCO3使反应淬灭，以CH2Cl2萃取。将有机层以盐水洗涤，以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，而产生粗制化合物，使其通过经过硅胶短垫片过滤而纯化，以50％EtOAc/己烷洗脱，而产生化合物288c。

使化合物288c(3.0g，21.2mmol)溶于丙酮(20mL)中，并冷却至0℃。逐滴添加Jones试剂，直到添加试剂时，颜色没有改变成绿色为止。通过添加i-PrOH与水(20mL)使过量试剂淬灭，以Et2O萃取。将有机层以盐水洗涤，以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，产生化合物288d，使用它而无需进一步纯化。

以如实施例262a中的相同方式制成。
制备实施例293a

于装有搅拌棒与氮气瓶的500mL圆底烧瓶中，使锂双(三甲基硅烷基)胺(在THF中的1.0M溶液，108.9mL，108.9mmol)溶于100mL THF中。使溶液冷却至0℃，并分次添加氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(37.3g，108.9mmol)，且将深红色溶液在0℃下搅拌45分钟。逐滴添加THF (10mL)中的二环丙基酮(10g，90.78mmol)，并将反应物在0℃下搅拌3小时，然后，将反应混合物倒入己烷中。使混合物经过硅胶过滤，以己烷洗脱。移除溶剂，获得粗制烯醇醚。
使粗制烯醇醚溶于THF(100mL)中，并添加10％HCl(100mL)。使反应物回流过夜。在冷却时，以水稀释，并以Et2O(2×50mL)萃取，以盐水洗涤，以MgSO4干燥，在真空中浓缩。将粗制混合物293b以本身使用，无需进一步纯化。

于装有磁搅拌棒与氮气瓶的250mL圆底烧瓶中，使氢化钠(6.44g，161mmol)溶于THF(30mL)中。使混合物冷却至0℃。逐滴添加20mL THF中的膦酸基乙酸三乙酯(36.1g，161mmol)，并将混合物于室温下搅拌1小时，接着使其冷却回复至0℃，且逐滴添加20mL THF中的化合物293b(10g，80.5mmol)，及将反应物在室温下搅拌2小时。通过添加水使反应淬灭，并以Et2O萃取。将有机层以盐水洗涤，以MgSO4干燥，及于真空中浓缩。使粗制物通过Biotage纯化(2％EtOAc/己烷)，产生化合物293c。

于200mL圆底烧瓶中，使化合物293c溶于100mLEtOH中。于此溶液中添加Pd/C(10重量％，7.0g，5.7mmol)，并使混合物于环境温度下使用氢气瓶氢化12小时。经过硅藻土过滤混合物，并以EtOH洗脱，其在移除溶剂时，获得粗制化合物293d。

以如实施例268c中的相同方式制成。

以如实施例262a中的相同方式制成。
制备实施例294a
以如实施例288a中的相同方式制成。
制备实施例295a
以如实施例262a中的相同方式制成。
制备实施例292a
关于制备实施例292的起始物质是如下述。

于碘苯(10.2g，50mmol)在无水DMSO(150mL)与3-酮基庚酸甲酯(15.8g，100mmol)的溶液中，添加碘化铜(I)(1.9g，10mmol)、L-脯胺酸(2.3g，20mmol)及碳酸铯(65.2g，200mmol)。于N2及40℃下搅拌18小时后，使反应混合物溶于乙酸乙酯(250mL)中，以水(4×150mL)洗涤。使有机溶液以硫酸钠干燥，及在减压下浓缩。将所形成的粗产物使用硅胶快速柱色谱法纯化，以乙酸乙酯/己烷(v/v＝5/95)洗脱，获得化合物292a(4.5g，38％)。
制备实施例297a
关于制备实施例297的起始物质是如下述。

于2-环戊基乙醇(11.4g，100mmol)、无水CH2Cl2(80mL)及三乙胺(12g，120mmol)的已冷却至0℃的溶液中，通过注射器添加MsCl(13.7g，120mmol)。于N2及0℃下搅拌1小时，接着在室温下18小时后，将反应混合物以水(2×100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，及在减压下浓缩，得到透明油(19g，100％)。使此油溶于无水CH2Cl2(250mL)中，并与NaI(20g，200mmol)混合。在室温下搅拌18小时后，自固体过滤反应混合物。使所形成的滤液在减压下浓缩，获得褐色糊剂。使糊剂溶于乙醚(300mL)中，以水(2×150mL)洗涤，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得化合物297b(20g，89％)。

于乙酰乙酸甲酯(5.8g，50mmol)与无水THF(100mL)的已冷却至0℃的溶液中，添加NaH(60％，2.4g，60mmol)。于N2及0℃下搅拌0.5小时后，通过注射器添加n-BuLi(2.5M，在己烷中，20mL)。在0℃下搅拌0.5小时后，使反应混合物冷却至-25℃，通过注射器添加化合物297b。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，接着于室温下18小时。以饱和氯化铵(200mL)使反应混合物淬灭，并以乙酸乙酯(2×200mL)萃取，以水(2×100mL)洗涤。使有机溶液以硫酸钠干燥，及在减压下浓缩，得到褐色油，将其使用硅胶快速柱色谱法纯化，以乙酸乙酯/己烷(v/v＝7/93)洗脱，获得化合物297a(3.2g，32％)。
制备实施例214
于装有磁搅拌棒的圆底烧瓶中，使化合物214a(10g，48.04mmol)溶于DMF(50mL)中。分次添加N-碘基琥珀酰亚胺(22g，97.79mmol)，并将反应混合物加热至50℃过夜。于冷却至环境温度后，添加H2O(100mL)。过滤产物，以水，接着以醚洗涤，获得白色粉状混合物(＞95％产率)。将产物214b以本身使用于下一步骤中，未进行任何进一步纯化。

于10mL圆底烧瓶中，使化合物214b(0.1g，0.3mmol)溶于C6H6(1mL)中。添加Pd(OAc)2(0.004g，0.018mmol)、PPh3(0.014g，0.054mmol)及Na2CO3(0.5mL，2M溶液)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加EtOH(0.5mL)中的反式-1-己烯-1-基二羟基硼烷(0.042g，0.33mmol)，且使反应混合物回流(80℃)过夜。冷却后，将混合物以H2O(2mL)稀释，以EtOAc(2×10mL)萃取，以MgSO4干燥，浓缩，及干燥，产生粗制化合物214。通过制备型TLC纯化(10％MeOH/DCM)，产生化合物214。
制备实施例219
于10mL圆底烧瓶中，使化合物214b(0.1g，0.3mmol)溶于DMF(3.0mL)中。添加PdCl2(PPh3)2(0.011g，0.015mmol)、苯乙炔(0.061g，0.6mmol)、CuI(0.006g，0.03mmol)及三乙胺(0.091g，0.9mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。以EtOAc(5mL)稀释反应混合物，以1N HCl中和，并以EtOAc(2×10mL)萃取，以MgSO4干燥，浓缩，及干燥，产生粗制219。使粗产物溶于醚中，并过滤，产生纯化合物219。
制备实施例220
使巴比妥酸220a(1.0g，7.81mmol)与酮酯220b(1.45g，9.4mmol)溶于冰乙酸(8mL)中，并将反应混合物加热至回流过夜。于冷却至室温后，于真空中移除乙酸，并添加热水，以移除过量巴比妥酸。重复此程序数次，直到没有任何起始物质留下为止。接着，将其以醚洗涤。使产物220c干燥，且无需进一步纯化。

于10mL圆底烧瓶中，使化合物220c(0.1g，0.431mmol)溶于DMF(1mL)中。添加碘苯(0.053g，0.258mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.003g，0.0043mmol)、CuI(0.002g，0.0086mmol)及Et2NH(0.157g，2.15mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。以EtOAc(2mL)稀释反应物，以1NHCl中和，并以EtOAc(2×10mL)萃取。使其以MgSO4干燥，在真空中浓缩。使粗产物通过制备型TLC纯化(20％MeOH/DCM)，而产生化合物220。
制备实施例216
使巴比妥酸(1.0g，7.81mmol)与β-酮基己二酸二乙酯216a(2.03g，9.4mmol)溶于冰乙酸(8mL)中，并将反应混合物加热至回流过夜。于冷却至室温后，于真空中移除乙酸，并添加热水，以移除过量巴比妥酸。重复此程序数次，直到没有任何起始物质留下为止。接着，将其以醚洗涤。使产物216干燥，且无需进一步纯化。
关于制备实施例203的起始物质是如下述。
制备实施例203
步骤A
于苯基乙酸乙酯(8.2g，0.05mol)在THF中的溶液内，在-78℃下，添加LHMDS(1M，在THF中，100mL，0.10mol)，并搅拌20分钟。迅速添加丙酐(6.5mL，0.05mol)。使混合物温热至0℃，且搅拌30分钟。以NH4Cl(水溶液)使其淬灭，并以EtOAc萃取。一般处理获得粗制物质，使其在硅胶上层析，获得产物。
步骤B
化合物203是通过正常缩合程序，使用环丁基巴比妥酸获得。
制备实施例209
步骤A
使起始物质209a(9.9g，75mmol)溶于THF(100mL)与水(25mL)中。添加LiOH(3.4g，80.9mmol)，将所形成的混合物于室温下搅拌过夜。添加1N HCl(100mL)，并以EtOAc萃取。合并有机萃液，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，获得化合物209b(8.8g，93％)。
步骤B
使化合物209c(1.9g，16.1mmol)溶于THF(50mL)中，添加CDI(12.3mmol)。将所形成的混合物于室温下搅拌1小时。添加MgCl2(1.5g，16.1mmol)与KOCOCH2CO2Me(3.8g，24.2mmol)，将所形成的混合物在室温下搅拌过夜。添加EtOAc(100mL)、水(50mL)。分离水层，并以EtOAc萃取。以EtOAc萃取水层。合并有机萃液，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。使残留物通过硅胶层析使用Biotage 40S+柱分离，以EtOAc∶己烷1∶10洗脱，获得2.1g(74％)黄色液体，为化合物209d。
步骤B
将化合物209c(1.13g，6.49mmol)和巴比妥酸(0.5g，3.90mmol)与HOAc (2mL)在密封管中混合，并于油浴中，在125℃下加热过夜。使混合物冷却至室温，移除HOAc，并使残留物溶于MeOH中，及过滤。使母液的体积减少，直到固体开始出现为止，收集米黄色固体，获得化合物209(153mg，10％)。电喷雾MS[M+1]253.1。
化合物208是以如化合物209中的类似方式，制自市购可得的化合物208a。

化合物208A 化合物208 制备实施例270 步骤A
将起始内酯(10g，116mmol)与丙烯基溴化物(30mL，346mmol)、甲苯(75mL)及KOH(19.5g，348mmol)混合。将混合物在110℃下加热过夜。使混合物冷却至室温；添加水(100mL)。以EtOAc萃取水层。合并有机萃液，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩，得到黄色液体，为所要的化合物270a(11.8g，55.2％)。
步骤B
使化合物270a(3.0g，16.3mmol)溶于EtOH(20mL)中，添加10％Pd/C(300mg)。将此浆液在H2下搅拌过夜。使混合物经过硅藻土过滤，并浓缩滤液，获得黄色液体，为所要的化合物270b(2.5g，81％)。
步骤C
使化合物270b(3.0g，16.3mmol)溶于THF(20mL)-H2O(7mL)中，添加LiOH (1.66g，39.5mmol)。将所形成的混合物在室温下搅拌过夜。添加1N HCl(75mL)，及以Et2O萃取。合并有机萃液，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。使残留物溶于THF(50mL)中，添加CDI(12.3mmol)。将所形成的混合物在室温下搅拌1小时。添加MgCl2(1.3g，13.6mmol)与KOCOCH2CO2Me(2.9g，18.5mmol)，将所形成的混合物于室温下搅拌过夜。添加EtOAc(100mL)、水(50mL)。分离水层，并以EtOAc萃取。以EtOAc萃取水层。合并有机萃液，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。将残留物通过硅胶层析使用Biotage 40S+柱分离，以EtOAc∶己烷1∶10洗脱，获得1.5g(46％)黄色液体，为化合物270d。
步骤D
将化合物270d(448mg，2.22mmol)与巴比妥酸(340mg，2.65mmol)与HOAc(2mL)在密封管中混合，并于油浴中，在125℃下加热过夜。使混合物冷却至室温，移除HOAc，并使残留物溶于MeOH中，及过滤。浓缩母液，并通过制备型TLC分离，以1∶10∶10 HOAc∶DCM∶EtOAc洗脱，获得所要的化合物270(72mg，11.4％)，为白色固体。电喷雾MS[M+1]281.2。
制备实施例271 步骤A
使起始醇(5.2g，28.0mmol)溶于DCM(100mL)、三乙胺(6mL，42.7mmol)中，并添加MsCl(2.6mL，33.6mmol)。将所形成的溶液在室温下搅拌1小时。将混合物以EtOAc稀释，并以1N HCl(50mL×2)洗涤。合并水层，以EtOAc萃取。合并有机层，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩，得到化合物271a(7.26g，100％)。
步骤B
使环戊醇(3.8mL，42mmol)在氮气下溶于THF(50mL)中。添加NaH(0.85g，95％油分散液，33.7mmol)。将所形成的浆液于室温下搅拌1小时。通过注射器添加甲烷磺酸盐271a(7.26g，28mmol)在DMF(30mL)中的溶液。将所形成的混合物在85℃下加热过夜。使混合物冷却至室温，并以EtOAc稀释，及以水(50mL×3)洗涤。合并水层，并以EtOAc萃取。合并有机萃液，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物在硅胶柱上纯化，以EtOAc-己烷(1∶10)洗脱，获得4.95g(71％)化合物271b，为琥珀色液体。
步骤B
使化合物271b(4.95g，20mmol)溶于EtOH(100mL)中，添加10％Pd/C(0.55g)，并于1大气压的氢气瓶下搅拌过夜。经过硅藻土过滤，在真空中浓缩滤液。使残留物于硅胶柱上纯化，以EtOAc-己烷(1∶3)洗脱，获得3.1g(98％)化合物271c，为无色液体。
步骤C
将CrO3与4.7mL浓H2SO4混合。将混合物以水稀释至36mL，使化合物271c溶于丙酮(30mL)中，并添加Jones试剂。将混合物于室温下搅拌1小时，以水稀释，及以DCM萃取。合并有机萃液，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩，得到1.99g(71％)。
步骤D
使化合物271d(2.40g，14.0mmol)溶于THF(50mL)中，添加CDI(2.48g，15.3mmol)。将所形成的混合物在室温下搅拌1小时。添加MgCl2(1.5g，15.3mmol)与KOCOCH2CO2Me(3.3g，20.9mmol)，将所形成的混合物于室温下搅拌过夜。添加EtOAc(100mL)、水(50mL)。分离水层，并以EtOAc萃取。以EtOAc萃取水层。合并有机萃液，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩。使残留物经过硅胶垫片过滤，以EtOAc∶己烷1∶3洗脱，获得2.2g(69％)黄色液体，为化合物270e。
步骤E
将化合物271e(448mg，2.22mmol)与巴比妥酸(340mg，2.65mmol)与HOAc(2mL)在密封管中混合，并于油浴中，在125℃下加热过夜。使混合物冷却至室温，移除HOAc，并使残留物溶于MeOH中，及过滤。浓缩母液，并通过制备型TLC分离，以1∶10∶10 HOAc∶DCM∶EtOAc洗脱，获得所要的化合物271(55mg，4％)，为白色固体。电喷雾MS[M+1]307.2。
化合物273、化合物287及化合物290是以如化合物271的类似方式，制自其相应醇类。
制备实施例205
使化合物205a(50mg，0.14mmol)溶于DMF(2mL)与H2O(2mL)中，添加Pd(dppf)2Cl2与K2CO3。将所形成的混合物在85℃及氮气下加热5小时。使混合物冷却至室温，并经过硅藻土过滤。浓缩过滤物。使残留物溶于MeOH中，并添加DCM，直到沉淀作用持续为止。收集固体，为所要的化合物205(21mg，40％)。电喷雾MS[M+1]481.5。
化合物207是以如化合物205的类似方式，使用其相应的二羟基硼烷制成。
数种本发明化合物显示于下表中，以及在本专利说明书中稍后所提出的表中。LCMS数据亦在可获得的地方显示。活性(EC50)数据亦在经度量且可获得的地方显示，并称为A、B或C，其中A＝0.001nM至100nM；B为＞100＜1000nM，且C为＞1000nM。












化合物500至690是通过类似用于制备实施例49的程序，使用实施例10与适宜的相应醇制成。
化合物691与698是通过程序类似实施例49，使用适宜的氧基氨基氨基甲酸酯与亚砜制成，后者是使用实施例10制成。






















制备实施例699
于装有磁搅拌棒的圆底烧瓶中，使化合物699a(0.925g，3.53mmol)溶于DMF(10mL)中。分次添加N-碘基琥珀酰亚胺(1.59g，7.05mmol)，并将反应混合物加热至50℃过夜。于冷却至环境温度后，添加H2O(25mL)。过滤产物，以水，接着以醚洗涤，获得白色粉状混合物(＞95％产率)。将产物699b以本身使用于下一步骤中，未进行任何进一步纯化。

于10mL圆底烧瓶中，使化合物699b(0.1g，0.258mmol)溶于5mLDME/H2O(4∶1)中。添加PdCl2(PPh3)2(0.018g，0.0258mmol)、Na2CO3(0.082g，0.774mmol)及苯基硼酸(0.057g，0.464mmol)，并使反应混合物回流(80℃)6小时。于冷却后，使混合物浓缩，并通过快速色谱法纯化(CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2)，产生化合物699。

化合物700是以如实施例699中的相同方式制成。

化合物701是以如实施例699中的相同方式制成。

化合物702是以如实施例699中的相同方式制成。

化合物703是以如实施例699中的相同方式制成。

化合物704是以如实施例699中的相同方式制成。

化合物705b是以如实施例699b中的相同方式制成。

化合物705是以化合物699的相同方式制成。

化合物706是以化合物699的相同方式制成。

化合物707是以化合物699的相同方式制成。

化合物708是以化合物699的相同方式制成。

化合物709是以化合物699的相同方式制成。

化合物710是以化合物699的相同方式制成。



制备实施例711
步骤A
于二乙锌(3.0当量，1.0M，在THF中)在CH2Cl2(0.2M)中的溶液内，在0℃下，添加TFA(3.0当量，通过添液漏斗滴加)。在添加完成后，将所形成的混合物于0℃下搅拌15分钟。然后将CH2I2(3.0当量)通过注射器逐滴添加至反应混合物中，并将所形成的反应物在0℃下搅拌10分钟。于所形成的反应物中，添加己-5-烯酸甲酯(1.0当量)，且将反应混合物搅拌约15小时，使混合物升高至室温。然后，通过小心添加1N HCl水溶液使反应淬灭，且以CH2Cl2萃取(3x)水层。将合并的有机相以水，接着以盐水洗涤，然后以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，以定量产率提供化合物711A。
步骤B
于室温下，将NaOH水溶液(2.0当量，2.0N)添加至711A(1.0当量)在THF与MeOH(v/v＝2/1，0.2M)中的溶液内。将混合物搅拌4小时，然后，于真空中移除溶剂。将所形成的水溶液以醚萃取，接着使用5M HCl使所形成的溶液酸化。以醚萃取(3x)水层，并将合并的有机相以水，然后以盐水洗涤，接着以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，以定量产率提供化合物711B。
步骤C
于室温下，将CDI(1.2当量)添加至711B在THF(0.5M)中的溶液内。将反应混合物搅拌1小时，然后添加丙二酸单甲酯钾盐(1.5当量)与MgCl2(1.0当量)。将所形成的反应物搅拌约15小时，接着以HCl水溶液(1.0N)使反应淬灭。以EtOAc萃取(3x)水层。将合并的有机相以水，然后以盐水洗涤，接着以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，以定量产率提供化合物711C。
步骤D
将4，6-二羟基-2-巯基-嘧啶(1.0当量)与711C(1.25当量)在HOAc(1.0M)的混合物加热至回流，并将其在此温度下搅拌约15小时。然后，使反应混合物冷却，并于真空中浓缩，且将所形成的残留物于硅胶上使用快速柱色谱法纯化，提供化合物711D(37％产率)。
步骤E
于室温下，将MeI(1.8当量)添加至711D(4.0g，17.86mmol)在DMF(0.3M)中的悬浮液内。将反应混合物在室温下搅拌约15小时，然后倒入水中，并使所形成的溶液经过垂熔漏斗过滤。将所收集的固体物质以水洗涤，及在真空下干燥，提供化合物711E(96％产率)。
步骤F
于室温下，将m-CPBA(2.0当量)添加至711E(1.0当量)在CH2Cl2(0.15M)中的悬浮液内。在搅拌3小时后，以Me2S(3.0当量)使反应淬灭，及于真空中浓缩，提供粗产物，将其以己烷/EtOAc(v/v＝3/1)洗涤，提供化合物711F，为砜与亚砜的混合物(90％产率，w/w＝1/2)。
步骤G
于室温下，将戊-2-炔-1-醇(2.0当量)逐滴添加至NaH(2.0当量)在THF中的悬浮液内。将反应混合物搅拌1小时，提供透明溶液，然后，于其中逐滴添加711F(1.0当量)在DMF中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌约2小时，接着以HOAc(2.0当量)使反应淬灭。将所形成的溶液以EtOAc稀释，并相继以0.1M HCl、水及盐水洗涤，然后以MgSO4干燥，及在真空中浓缩。将所形成的残留物于硅胶上使用快速柱色谱法纯化(洗脱剂己烷/CH2Cl2/EA(v/v/v＝7/3/2))，提供化合物711(50％产率)。电喷雾MS[M+1]+329.2。
使用上述方法与适当物质，制成化合物712-739



制备实施例740
步骤1
将丙二酰胺(40.00g，392.22mmol)与NaOEt(21％，292.00mL，784.53mmol)在MeOH(1升)中的混合物于室温下搅拌1小时。然后，将二氟乙酸乙酯(58.00g，467.74mmol)添加至反应混合物中，并将反应物加热至回流，且将其在此温度下搅拌约15小时。使反应混合物冷却至室温，并通过过滤收集固体产物，及相继以EtOH、EtOAc及己烷洗涤，接着在真空下吸干，提供45.0g产物，为白色粉末(71％产率)。
步骤2
将化合物740A(10.50g，64.81mmol)、化合物740B(14.90g，80.98mmol)及氨基磺酸(6.29g，64.84mmol)的混合物加热至165℃，并将其在此温度下搅拌30分钟。然后，使反应混合物冷却至约70℃，接着倒入CH2Cl2/MeOH的混合物(1∶1，50mL)中，及过滤所形成的溶液。然后，将通过过滤收集的固体以CH2Cl2/MeOH(1∶1)重复洗涤，并将洗脱液合并，及在真空中浓缩，提供化合物740，为白色结晶(3.30g，17％)。
使用上述方法与适当物质，制成化合物742、743、745、746、748、750、752、754、757及812

制备实施例758
步骤A
将NIS(6.72g，29.9mmol)添加至758A(5g，21mmol)在DMF(70mL)中的溶液内。将反应混合物加热至50℃，并将其在此温度下搅拌约15小时。然后，使反应混合物冷却至室温，且添加水(100mL)。过滤所形成的溶液，并将所收集的固体以水，然后以醚洗涤，提供化合物758B，为黄色粉末(65％产率)，使用它而无需进一步纯化。
步骤B
将CuCN(0.246g，2.75mmol)添加至758B(1.0g，2.75mmol)在DMF(10mL)中的溶液内。使反应物于N2下回流2小时。于冷却至室温后，添加H2O(50mL)。将已沉淀的产物过滤，以水，接着以醚洗涤，得到16(95％产率)。
步骤C
将m-CPBA(0.936g，4.18mmol)添加至758C(0.55g，2.09mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液内。将所形成的反应物在室温下搅拌4小时，然后添加Me2S，并将所形成的溶液再搅拌10分钟，及在真空中浓缩。以10mL CH3CN/H2O(1∶1)稀释所形成的残留物，并将所形成的溶液于室温下搅拌12小时，接着在真空中浓缩，且通过制备型TLC纯化(15％MeOH/DCM)，提供化合物758。电喷雾MS[MH+]＝262.1 使用上述方法与适当物质，制成化合物759与760
制备实施例761
步骤A
于N2下，将发烟HNO3(0.9mL)逐滴添加至761A(0.5g，1.81mmol)在HOAc(1.8mL)中的溶液内。将反应物加热至100℃，并将其在此温度下搅拌30分钟，然后，将反应混合物倒入冷水(5mL)中。分离所形成的沉淀物，并以乙腈(1mL)洗涤，得到化合物761B(0.3g，51％)。电喷雾MS[MH+]＝322.2 步骤B
将Zn粉(0.47g，7.2mmol)添加至761B(0.23g，0.72mmol)在HOAc(3mL)与MeOH(2mL)中的溶液内，并将所形成的反应物于室温下搅拌约18小时。过滤反应物，并在真空中浓缩滤液，以提供残留物，使其溶于CH2Cl2(2mL)中。于所形成的溶液中添加Et3N(2mL)，然后添加乙酸酐(2mL)。将所形成的反应物于室温下搅拌24小时，接着在真空中浓缩，且将所形成的残留物于硅胶上使用快速柱色谱法纯化(洗脱剂MeOH/CH2Cl2(v/v＝10/97))，提供化合物761(0.15g，62％)。电喷雾MS[MH+]＝334.2 制备实施例762
步骤A
将三氟乙酸乙酯(8.8mL，73.5mmol)慢慢添加至丙二酰胺(5g，49mmol)与NaOEt(21％，在EtOH中，36.5mL，98mmol)在EtOH(50mL)中的悬浮液内。将所形成的反应物放置在氮大气下，加热至回流，并将其在此温度下搅拌约20小时。然后过滤反应混合物，且将所收集的黄色固体以EtOAc，接着以EtOH洗涤，提供化合物762A。
步骤B
将化合物711C(0.8g，4.2mmol，按上文制备实施例711步骤C中所述制成)添加至762A(0.5g，2.8mmol)在HOAc(1.5mL)中的溶液内。将所形成的反应物加热至120℃，并将其在此温度下搅拌20小时，然后，使反应物冷却至室温，及在真空中浓缩。将所形成的残留物于硅胶上使用快速柱色谱法(洗脱剂3％MeOH/CH2Cl2)，接着制备型TLC(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，提供化合物762。
使用上述方法与适当物质，制成化合物763与764
制备实施例765
步骤A
将N-碘基琥珀酰亚胺(40g，177mmol)添加至765A(15g，88mmol)在TFA-TFAA的混合物(300mL，30mL)中的溶液内，并将所形成的反应物加热至85℃，并将其在此温度下搅拌约15小时。然后，使反应物冷却至室温，及在真空中浓缩。使所形成的残留物于200mL H2O与100mLEtOAc之间作分液处理。收集沉淀物，且以H2O与EtOAc洗涤，接着在真空中干燥，得到化合物765B(20.2g，78％)。
步骤B
将Na2CO3(27g，300mmol)与PMBCl(34mL，300mmol)添加至765B(20g，100mmol)在DMF(300mL)中的溶液内。将所形成的浆液加热至50℃，并将其在此温度下搅拌约15小时。然后，使反应物冷却至室温，并于H2O(250mL)与EtOAc(500mL)之间作分液处理。分离有机层，且以H2O，接着以盐水洗涤，然后以MgSO4干燥，过滤，及在真空中浓缩。使所形成的残留物经过硅胶垫片过滤，以EtOAc-己烷(1∶10)，接着以EtOAc-己烷(1∶1)洗脱。在真空中浓缩滤液，且使残留物自DCM与己烷中再结晶，得到765C(16.6g，31％)。
步骤C
将碘化锂(15.3g，114mmol)添加至765C(15.3g，28.5mmol)在EtOAc(300mL)中的溶液内。将所形成的浆液搅拌，加热至85℃，并将其在此温度下搅拌约15小时。使反应混合物冷却至室温；然后添加水(100mL)，且将所形成的溶液转移至分液漏斗。分离水层，并通过添加1N NaOH使成碱性pH，接着以醚洗涤碱化溶液。然后通过添加1N HCl将水层调整至pH＝1，及以EtOAc萃取所形成的酸性溶液。将合并的有机萃液以1N硫代硫酸钠溶液洗涤，以MgSO4干燥，接着过滤，及在真空中浓缩，提供化合物765D(13.5g，90％)。
步骤D
将草酰氯(0.2mL，2.32mmol)添加至765D(1.0g，1.91mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液内，接着添加一滴DMF。将所形成的混合物于室温搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。所形成的残留物溶于CH2Cl2(10mL)中，并于所形成的溶液中，添加烯丙基胺(0.2mL，19.8mmol)。将所形成的反应物在室温下搅拌约15小时，接着以CH2Cl2(10mL)稀释反应混合物，且以1N HCl洗涤。分离有机层，以盐水洗涤，以MgSO4干燥，及在真空中浓缩。将所形成的残留物于硅胶上使用快速柱色谱法纯化(洗脱剂EtOAc-己烷，1∶1)，提供化合物765E(0.61g，60％)。
步骤E
于密封管中，将Et3N(0.42mL，2.99mmol)与Pd(OAc)2(38mg，0.17mmol)添加至765E(1.0g，1.91mmol)在DMF(6mL)中的溶液内。将所形成的反应物于85℃下加热，并将其在此温度下搅拌约15小时，然后冷却至室温，且经过硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，并将所形成的残留物于硅胶上使用快速柱色谱法纯化(洗脱剂EtOAc-己烷，1∶1)，提供化合物765F(0.27g，36％)。
步骤F
使765F(262mg，0.60mmol)在DMF/THF(1∶1，12mL)中的溶液冷却至0℃，并添加NaH(30mg，1.18mmol，95％油分散液)。将所形成的反应物在0℃下搅拌约30分钟，然后添加碘甲烷(0.1mL，1.60mmol)，且将反应物在室温下搅拌约15小时。以水使反应淬灭，并分离水层，且以CH2Cl2萃取。使合并的有机萃液以MgSO4干燥，及在真空中浓缩。将所形成的残留物于硅胶上使用快速柱色谱法纯化(洗脱剂EtOAc-己烷，1∶1)，提供化合物765G(5mg，4％产率)与765H(121mg，90％)。
步骤G
将TFA(0.5mL)与TfOH(0.1mL)添加至765H(100mg，0.22mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液内。将所形成的反应物于室温下搅拌约15小时，然后在真空中浓缩，提供粗制残留物，将其使用制备型TLC纯化(洗脱剂乙酸/CH2Cl2/EtOAc，1∶10∶10)，提供化合物765(12mg，26％)。电喷雾MS[M+1]+208.1 制备实施例766与767
步骤A
将二乙氨基甲基-聚苯乙烯(40g，3.2mmol/g，128mmol)添加至甲氧基胺盐酸盐(5.0g，60mmol)在MeOH(300mL)中的溶液内。将反应混合物搅拌1小时。然后添加TMSNCO(8.1mL，60mmol)，并将溶液搅拌4小时。过滤聚合体，并以MeOH(各50mL)洗涤两次。移除挥发性物质，并使残留物溶于乙酸(40mL)中，接着添加丙二酸(5.1g，60mmol)与Ac2O(40mL)。将混合物在70℃下加热10小时。在真空中浓缩反应物，并使残留物溶于MeOH(100mL)中，搅拌10分钟，及浓缩。将所形成的残留物在1∶1EtOAc/Et2O中研制，并过滤，获得34(4.2g)。
步骤B
将氨基磺酸(613mg，6.32mmol)添加至3-氧代-庚酸甲酯(2.0g，12.6mmol)与766A(1.0g，6.32mmol)的混合物中。将混合物在140℃下加热4小时。使所形成的残留物溶于10mL MeOH中，过滤，并使用GilsonHPLC分离，获得纯766与767。电喷雾MS[M+1]+267.1 使用上述方法与适当物质，制成化合物768-779


NA＝不可取得 式(I)的其它说明性化合物，包括但不限于化合物796-810，描述于下文

制备实施例811
步骤A 将丙二酸二乙酯(2.96g，18.48mmol)与NaOMe(25重量％，在MeOH中，10.75g，49.76mmol)的溶液添加至2-氟基乙脒盐酸盐(2.0g，17.77mmol)在MeOH(20mL)中的溶液内。将所形成的反应物加热至回流，并将其在此温度下搅拌约15小时。使反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，且以水(20mL)稀释所形成的残留物。将所形成的溶液使用浓HCl中和，并将所形成的固体通过过滤收集，相继以H2O与Et2O洗涤，然后吸干，提供化合物811A，为淡褐色粉末(1.8g，69％)。
步骤B
将化合物811A(0.1g，0.694mmol)、化合物811B(0.295g，1.39mmol)及氨基磺酸(0.034g，0.347mmol)的混合物加热至130℃，并将其在此温度下搅拌约2小时。然后，使反应混合物冷却至室温，并倒入CH2Cl2/MeOH的混合物(1∶1，1mL)中。将所形成的溶液使用快速柱色谱法纯化(洗脱剂自20％至50％EtOAc/己烷的梯度液)，提供化合物811产物，为白色固体。
使用上述方法与适当物质，制成化合物741、744、747、749、751、753、755及756

制备实施例813
步骤A
于室温下，将K2CO3(0.35g，2.54mmol)添加至化合物102(0.4g，1.69mmol)与BrCH2F(0.21g，1.86mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液内。将所形成的混合物搅拌过夜。以乙酸乙酯稀释反应混合物，并以HCl水溶液(0.5N)中和。将有机相以水洗涤(3x)，干燥(Mg2SO4)，及在真空下浓缩，提供粗产物，将其使用PTLC纯化(CH2Cl2/MeOH＝20/1)，获得产物813(5mg)，电喷雾MS[M+1]+269.1。
制备实施例814
步骤A
于室温下，将Cs2CO3(1.30g，3.99mmol)添加至化合物711E(0.39g，1.33mmol)与BrCHF2(0.79g，6.05mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液内。将所形成的混合物搅拌过夜。以乙酸乙酯稀释反应混合物，并以HCl水溶液(0.5N)中和。将有机相以水洗涤(3x)，干燥(Mg2SO4)，及于真空下浓缩，提供粗产物，将其使用硅胶柱层析纯化(EtOAc/己烷梯度液)，提供化合物814A(0.15g)。
步骤B
于室温下，将CH3CO3H(0.30mL，1.4mmol)添加至814A(80mg，0.234mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液内。将混合物搅拌3小时，然后以Me2S(10.0当量)使其淬灭。以乙酸乙酯稀释反应混合物，并以水洗涤(3x)。将有机相以盐水洗涤，干燥(Mg2SO4)，及在真空下浓缩，提供粗产物，使其溶于DMF(2.0mL)中，并以Cs2CO3(91.6mg，0.281mmol)处理。将混合物搅拌1小时，接着，将其以乙酸乙酯稀释，且以HCl水溶液(0.5N)中和。将有机相以水洗涤(3x)，干燥(Mg2SO4)，及在真空下浓缩，提供粗产物，将其使用反相Gilson分离纯化，以提供化合物814(60mg)，电喷雾MS[M+1]+313.2。
使用上文制备实施例813与814中所述的方法，并在步骤A中取代适宜的溴基化合物，制成化合物815-833


制备实施例834
步骤1
于4-戊烯酸(834A，60g，0.594mol)与苄醇(56mL，0.54mol)在二氯甲烷(1升)中的溶液内，在0℃下，添加EDC(207g，1.08mol)，并将反应物搅拌直到均匀(～5分钟)为止。然后添加DMAP(6.7g，0.054mol)，并使反应混合物温热至室温，接着于氮气下再搅拌2小时。将反应混合物以1NHCl(水溶液)，然后以饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，接着以硫酸钠干燥，及在真空中浓缩，以接近定量产率(＞95％)提供化合物834B。
步骤2
于化合物834B(2.3g，0.012mol)与水中的4％四氧化锇(3mL，0.04当量)在3∶1(v/v)THF/H2O(45mL∶15mL)中的溶液内，添加过碘酸钠(7.7g，0.036mol)，并将所形成的反应物于氮气及室温下搅拌过夜。接着添加过碘酸钠，沉淀物从所产生的放热而形成。过滤反应混合物，以硫酸钠干燥，及在真空中浓缩。将所形成的残留物于硅胶上使用快速柱色谱法纯化(0-20％EtOAc/己烷)，提供化合物834C(1.6g，0.083mol，67％)。
步骤3
于六甲基磷三酰胺(25.4g，0.156mol)在THF(300mL)中的溶液内，在-78℃下，添加二溴基二氟甲烷(16.4g，0.078mol)，并使所形成的悬浮液温热至室温。添加化合物834C(7.5g，0.039mol)，且使RM于66℃及氮气下回流过夜。过滤反应混合物，以硫酸钠干燥，及在真空中浓缩。将所形成的残留物于硅胶上使用快速柱色谱法纯化(0-10％EtOAc/己烷)，以提供化合物834D(5.5g，0.024mol，62％)。
步骤4
于化合物834D(5.5g，0.024mol)在EtOAc(120mL)中的溶液内，添加10％Pd/C(1.3g，0.05当量)，并将所形成的溶液于Parr振荡器中在50psi氢气下放置过夜。然后过滤反应混合物，并在真空中浓缩滤液，提供化合物834E(3.3g，0.024mol，＞99％)。
步骤5
于化合物834E(6g，0.0434mol)在THF(150mL)中的溶液内，添加CDI(8.5g，1.2当量)，并将所形成的反应物于室温及氮气下搅拌1小时。然后添加MgCl2(4.1g，1当量)与丙二酸单甲酯钾盐(10.2g，1.5当量)，并将所形成的反应物于室温及氮气下搅拌过夜。接着，使反应混合物于1N HCl(水溶液)(200mL)与EtOAc(200mL)之间作分液处理。收集水层，并以EtOAc(3×100mL)萃取，且将合并的有机层以盐水(50mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，及在真空中浓缩。将所获得的粗制残留物于硅胶上使用快速色谱法纯化(0-20％EtOAc/己烷)，提供化合物834F(6.7g，0.0347mol，80％)。
步骤6
于巴比妥酸(7g，1.1当量)与化合物834F(9.7g，0.05mol)在EtOH(15mL)中的溶液内，添加氨基磺酸(2.4g，0.5当量)，并将所形成的反应物于147℃下搅拌4小时。使反应混合物在真空中浓缩，且将所形成的残留物以热水研制三次，提供化合物834(2g，0.007mol，15％)。
制备实施例835
于氨基磺酸(417mg，1当量)存在下，将N-环丁基巴比妥酸(782，4.3mmol)与化合物834F(1g，1.2当量)在140℃下加热2小时。使混合物悬浮于10mL DMF中，然后过滤此悬浮液。将滤液以二十次注射，注入GilsonHPLC中，并于C18柱上纯化，以水/乙腈中的0.1％TFA(梯度液10-100％水/乙腈，在25mL/分钟之流率下)洗脱，提供化合物835(滞留时间10.1分钟；120mg，0.037mmol，9％)。
制备实施例836
在15mL微波小玻瓶中，于二氟巴比妥酸(1g)与化合物834F(1g)的混合物中，添加乙酸(3mL)。将小玻瓶密封，并将所形成的溶液于180℃下微波20分钟。然后，在真空中浓缩反应混合物，且于硅胶上使用快速色谱法纯化(0-80％EtOAc/己烷之梯度洗脱)。收集自柱洗脱出的蓝色UV谱带，并在真空中浓缩，且将所形成的残留物使用制备型TLC(2∶1EtOAc/己烷)纯化，提供化合物836(40mg，3％)。
使用上文制备实施例834-836中的所述方法，以适宜的二氟β-酮酯及巴比妥酸或巴比妥酸衍生物，制成化合物837-844

烟酸受体检测 本发明化合物的烟酸受体激动剂活性是通过使用MesoScaleDiscovery cAMP检测试剂盒，按照制造商的拟案测定，追踪福斯高林(forskolin)所刺激的cAMP蓄积在细胞中的抑制作用。简言之，将表达重组人类烟酸受体(NAR)的中国仑鼠卵巢(CHO)细胞以酶方式采集，在磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中洗涤1X，并于3×106个细胞/mL下再悬浮于含有0.5mM IBMX的PBS中。将10μL细胞悬浮液添加至含有10μL待测化合物的384-孔板的各孔中。将待测化合物以含有6μM福斯高林的PBS稀释。于添加细胞后，将板在室温下培养30分钟。将含有cAMP-标记的溶胞缓冲剂依照制造商的拟案添加至各孔(10μL/孔)中。然后，将板培养45分钟至过夜。在读取之前，将10μL读取缓冲剂添加至各孔中，并将板在Sector6000板成像器中读取。使用各板上操作的标准曲线，使信号转化成cAMP浓度。化合物EC50值是从待测化合物的浓度梯度液测得。
本发明的式(I)化合物，及其盐、溶剂合物或酯类，具有cAMP EC50值小于约10,000nM，优选为约1000nM或更小，更优选约500nM或更小，再更优选约100nM或更小。
实施例1、5、10、29、39、71、101-116及118-135具有cAMP EC50值为100nM或更小。
当使用上述检测法测定时，所选定的本发明说明性化合物的活性，提供下表中 所选定的本发明说明性化合物的烟酸受体激动剂活性
















化合物834-844的活性也使用上述检测法测定，而所测量的EC50值范围为约3nM至约1600nM。
数种本发明其它化合物的活性在本专利说明书前文中以A、B或C显示。本领域技术人员应明了的是，本文所述的发明化合物显示出优越的烟酸受体激动剂活性。虽然本发明已结合上文述的具体实施方案加以描述，但许多其替代方式、修饰及其它变型将为本领域技术人员所明了。所有此类替代方式、修饰及变型意欲落在本发明的精神与范围内。
权利要求
1.具有下式的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体
其中
Q选自
L选自
R1选自H、烷基、芳烷基、-亚烷基-S-烷基、烯基、炔基、卤烷基，其中烷基可任选被一个或多个相同或不同的下列基团取代-OH、环烷基、-C(O)-烷基、-亚烷基-C(O)-O-烷基、-O-R10、-亚烷基-O-烷基、芳基、-亚烷基-芳基、杂芳基、-亚烷基-杂芳基、卤素、-(CH2)n-N(R7)2、-亚烷基-环烷基或-亚烷基-环烯基，
其中该R1的环烷基或该-亚烷基-环烷基的环烷基部分为未被取代或者被一个或多个X基团取代，该R1的芳基或该-亚烷基-芳基的芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，且该R1的杂芳基或该-亚烷基-杂芳基的杂芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代；
R2选自H、卤素、烷基、卤烷基、被一个或多个-OH取代的烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-OH、-O-R10、-亚烷基-O-烷基、未被取代的芳基、被一个或多个Y基团取代的芳基、未被取代的杂芳基、被一个或多个Y基团取代的杂芳基、及卤素；或
R1与R2和它们所显示连接的环碳原子一起，形成5-或6-元环烯基环或者具有1或2个杂原子的5-或6-元杂环；
R3选自H、烷基、被一个或多个羟基取代的烷基、-亚烷基-O-烷基、环烷基、-亚烷基-环烷基、-亚烷基-C(O)-O-烷基、-亚烷基-O-C(O)-烷基、烯基、芳基及杂芳基，
其中该R3的环烷基或该-亚烷基-环烷基的环烷基部分为未被取代或者被一个或多个X基团取代，该R3的芳基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，且该R3的杂芳基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代；
R4选自H、卤素、烷基、卤烷基、-O-环烷基、-O-炔基、-O-R10、-C(O)-O-烷基、-S(O)m-R9、-N(R7)2、-N(R7)-NH-C(O)-烷基、-N(R7)-NH-C(O)-O-烷基、-O-N＝C(R12)2、-N(R7)-N＝C(R12)2、-C(O)-烷基、未被取代的杂环基、被一个或多个X基团取代的杂环基、-O-N(R7)-C(O)-O-烷基、-C(O)-N(R7)2、-CN、-N3及-O-C(O)-烷基；
R5选自H、烷基、-OH、卤烷基、芳烷基、-O-烷基、-O-芳基、环烷基、杂环基、-O-环烷基、-O-杂环基、-O-芳烷基或-亚烷基-O-烷基-亚烷基-C(O)-R8、-亚烷基-C(O)-N(R11)2、-亚烷基-C(＝N-O-烷基)-芳基、环烷基、-亚烷基-环烷基、-亚烷基-C(O)-O-烷基、-亚烷基-O-C(O)-烷基、-亚烷基-C(O)-杂环基及烯基，
其中该R5的环烷基或该-亚烷基-环烷基的环烷基部分为未被取代或者被一个或多个X基团取代，且该R5的-亚烷基-C(＝N-O-烷基)-芳基的芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代；
R6选自H、烷基、烯基、被一个或多个羟基取代的烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-R10、卤素、芳基、杂芳基及-N(R7)2，
其中R6的芳基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，且该
R6的杂芳基为未被取代或者被一个或多个Z基团取代；
各R7独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、-C(O)-烷基及-C(O)-芳基，
其中R7的环烷基为未被取代或者被一个或多个X基团取代，且该-C(O)-芳基的芳基部分或该R7的芳基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代；
两个R7基团和它们所结合的N原子一起形成杂环基；
R8选自芳基、-OH及杂环基，
其中R8的杂环基为未被取代或者被一个或多个X基团取代，且该R8的芳基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代；
R9选自烷基、-亚烷基-环烷基、烯基、-N(R11)2及-亚烷基-芳基，
其中该R9的-亚烷基-环烷基的环烷基部分为未被取代或者被一个或多个X基团取代，且该R9的-亚烷基-芳基的芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，及
其条件是，当R9为-N(R11)2时，m为1或2；
R10选自H、烷基、环烷基、芳烷基、卤烷基、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烯基-芳基、-亚烷基-杂芳基、烯基、-C(O)-烷基、炔基及-亚烷基-环烷基，
其中-O-炔基的炔基部分可任选被-OH或烷氧基取代；-O-环烷基的环烷基部分可任选被-亚烷基-O-亚烷基-芳基取代；该R10的-亚烷基-环烷基的环烷基部分为未被取代或者被一个或多个X基团取代；该R10的-亚烷基-芳基或-亚烯基-芳基的芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代；且该R10的-亚烷基-杂芳基的杂芳基部分为未被取代或者被一个或多个Z基团取代；
R11选自H、烷基及芳基，
其中R11的芳基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代；或
两个R11基团和它们所连接的N原子一起形成杂环基；
各R12独立地选自烷基、芳基及杂芳基，
其中R12的芳基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，且该R12的杂芳基为未被取代或者被一个或多个Z基团取代；或其中两个R12基团和它们所连接的碳原子一起合并而形成杂环基；Ra与Rb各自独立地选自H、烷基、芳基及杂芳基，
其中Ra与Rb的芳基为未被取代或者被一个或多个Y基团取代，且该Ra与Rb的杂芳基为未被取代或者被一个或多个Z基团取代；Rc选自H、烷基、亚烷基-芳基及-C(O)-烷基，
其中该Rc的亚烷基-芳基的芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代；
Rd选自H、烷基及亚烷基-芳基，
其中该Rd的亚烷基-芳基的芳基部分为未被取代或者被一个或多个Y基团取代；
各X独立地选自卤素、烷基、卤烷基、-O-烷基、-O-卤烷基及-OH；
各Y独立地选自卤素、烷基、卤烷基、-O-烷基、-O-卤烷基、-CN、-NO2、-OH、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-S(O2)-NH2、-S(O2)-NH-烷基、-S(O2)-NH-芳基、-S(O2)-N(烷基)2、-S(O2)-N(芳基)2、-S(O2)-N(烷基)(芳基)及芳基；
各Z独立地选自烷基、卤烷基、卤素、-O-烷基、-O-卤烷基、-CN、-OH、芳基及N-氧化物；
n为0、1、2或3；
m为0、1或2；且
其条件是，当L为(f)，且R2、R3及R5各为H时，则R1不为-CH3。
2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，
其具有下式
其中
Q选自
R1为-H、烷基、卤烷基、芳烷基、-亚烷基-S-烷基或-亚烷基-环烷基；
R2为-H、-CN或-NHC(O)-烷基；
R4为-O-环烷基、-O-炔基、-O-亚炔基-环烷基、卤烷基或-O-N＝C(R12)2，其中两个R12基团和它们所连接的碳原子一起合并而形成杂环基，且其中-O-炔基的炔基部分可任选被-OH或烷氧基取代；且其中-O-环烷基的环烷基部分可任选被-亚烷基-O-亚烷基-芳基取代；
R5为-H、-OH、烷基、卤烷基、芳烷基、-O-烷基、-O-芳基、环烷基、杂环基、-O-环烷基、-O-杂环基、-O-芳烷基或-亚烷基-O-烷基；且
R6为烷氧基、-O-亚烷基-O-烷基、-O-芳烷基或-O-卤烷基。
3.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体，其具有下式
其中
Q选自
R1为-H、烷基、卤烷基、芳烷基、-亚烷基-S-烷基或-亚烷基-环烷基；
R2为-H、-CN或-NHC(O)-烷基；
R3为-H、-OH、烷基、卤烷基、芳烷基、-O-烷基、-O-芳基、环烷基、杂环基、-O-环烷基、-O-杂环基、-O-芳烷基或-亚烷基-O-烷基；
R5为-H、-OH、烷基、卤烷基、芳烷基、-O-烷基、-O-芳基、环烷基、杂环基、-O-环烷基、-O-杂环基、-O-芳烷基或-亚烷基-O-烷基；且
R6为烷氧基、-O-亚烷基-O-烷基、-O-芳烷基或-O-卤烷基。
4.权利要求1的化合物，其中Q为
5.权利要求1的化合物，其中Q为
6.权利要求1的化合物，其中Q为
7.权利要求1的化合物，其中Q为
8.权利要求1的化合物，其中Q为
9.权利要求1的化合物，其中
R1为-H、烷基、卤烷基、芳烷基、-亚烷基-S-烷基或-亚烷基-环烷基；
R2为-H、-CN或-NHC(O)-烷基；
R3为-H、-OH、烷基、卤烷基、芳烷基、-O-烷基、-O-芳基、环烷基、杂环基、-O-环烷基、-O-杂环基、-O-芳烷基或-亚烷基-O-烷基；
R4为-O-环烷基、-O-炔基、-O-亚炔基-环烷基、卤烷基或-O-N＝C(R12)2，其中两个R12基团和它们所连接的碳原子一起合并而形成杂环基，且其中-O-炔基的炔基部分可任选被-OH或烷氧基取代；且其中-O-环烷基的环烷基部分可任选被-亚烷基-O-亚烷基-芳基取代；且
R5为-H、-OH、烷基、卤烷基、芳烷基、-O-烷基、-O-芳基、环烷基、杂环基、-O-环烷基、-O-杂环基、-O-芳烷基或-亚烷基-O-烷基；及
R6为烷氧基、-O-亚烷基-O-烷基、-O-芳烷基或-O-卤烷基。
10.权利要求9的化合物，其中
Q为
R1为烷基、卤烷基或-亚烷基-环烷基；R2为-H；且R5为-H或烷基。
11.权利要求9的化合物，其中
Q为
R1为烷基、卤烷基或-亚烷基-环烷基；且R2为-H。
12.权利要求10的化合物，其中
Q为
且R4为-O-炔基或-O-亚炔基-环烷基，其中-O-炔基的炔基部分可任选被-OH或烷氧基取代。
13.权利要求10的化合物，其中
Q为
且R4为卤烷基。
14.权利要求10的化合物，其中
Q为
且R4为-O-N＝C(R12)2，其中两个R12基团和它们所连接的碳原子一起合并而形成杂环基。
15.权利要求13的化合物，其中R4为-CH2F或-CH(F)2。
16.权利要求14的化合物，其中R4为
17.权利要求2的化合物，其中Q为
R1为烷基、卤烷基或-亚烷基-环烷基，且R2为-H。
18.权利要求17的化合物，其中R4为-O-炔基或-O-亚炔基-环烷基，其中-O-炔基的炔基部分可任选被-OH或烷氧基取代。
19.权利要求17的化合物，其中R4为卤烷基。
20.权利要求17的化合物，其中R4为-O-N＝C(R12)2，其中两个R12基团和它们所连接的碳原子一起合并而形成杂环基。
21.权利要求17的化合物，其中R4为-CH2F、-CH(F)2、-CF3、-OCH2C≡CCH2CH3、-OCH2C≡C(CH2)3CH3、-OCH2C≡CCH2CH2-CH3、-OCH2C≡C-环丙基、-OCH2C≡CCH(OCH3)CH3、-OCH2C≡CCH(OH)CH3、-OCH2C≡CCH(OH)CH2CH3、-OCH2C≡CCH2CH2O-CH3、-OCH2C≡CCH2CH2OH、-OCH2C≡C(CH2)3OH、-OCH(CH3)C≡CCH2CH3、-OCH2C≡C-环己基、-O-环丁基，
22.权利要求21的化合物，其中R4为-CH2F、-CH(F)2或
23.权利要求2的化合物，其中Q为
R1为烷基、卤烷基或-亚烷基-环烷基，且R2为-H。
24.权利要求23的化合物，其中R4为-CH2F、-CH(F)2、-CF3、-OCH2C≡CCH2CH3、-OCH2C≡C(CH2)3CH3、-OCH2C≡CCH2CH2CH3、-OCH2C≡C-环丙基、-OCH2C≡CCH(OCH3)CH3、-OCH2C≡CCH-(OH)CH3、-OCH2C≡CCH(OH)CH2CH3、-OCH2C≡CCH2CH2OCH3、-OCH2C≡CCH2CH2OH、-OCH2C≡C(CH2)3OH、-OCH(CH3)C≡CCH2CH3、-OCH2C≡C-环己基、-O-环丁基，
25.权利要求24的化合物，其中R4为-CH2F、-CH(F)2或
26.权利要求24的化合物，其中R1为具有1至6个碳原子的直链烷基。
27.权利要求24的化合物，其中R1为-(CH2)3-环丙基或-(CH2)2环丁基。
28.权利要求3的化合物，其中Q为
29.权利要求28的化合物，其中R1为烷基、卤烷基或-亚烷基-环烷基；且R2、R3及R5各为-H。
30.权利要求28的化合物，其中R1为烷基、卤烷基或-亚烷基-环烷基；R2为-H，且R3与R5中的一个而不是二者为-H。
31.权利要求29的化合物，其中R1为具有1至6个碳原子的直链烷基。
32.权利要求1的化合物，其中
Q为
R1为烷基或-亚烷基-环烷基，且R2为-H。
33.权利要求32的化合物，其中R4为卤烷基或-O-N＝C(R12)2，其中两个R12基团和它们所连接的碳原子一起合并而形成杂环基。
34.权利要求33的化合物，其中R4为-CH2F或-CH(F)2。
35.权利要求30的化合物，其中R1为甲基、乙基、正-丁基、N-苯基、-(CH2)3-环丙基或-(CH2)2-环丁基，R2为-H，且R4为-CH2F、-CH(F)2、-CF3、-OCH2C≡CCH2CH3、-OCH2C≡C(CH2)3CH3、-OCH2C≡CCH2CH2CH3、-OCH2C≡C-环丙基、-OCH2C≡CCH(OCH3)CH3、-OCH2C≡CCH(OH)CH3、-OCH2C≡CCH(OH)CH2CH3、-OCH2C≡CCH2CH2OCH3、-OCH2C≡CCH2CH2OH、-OCH2C≡C(CH2)3OH、-OCH(CH3)C≡CCH2CH3、-OCH2C≡C-环己基、-O-环丁基，
36.权利要求1的化合物，其中
Q为
R1为烷基或-亚烷基-环烷基，且R2为-H。
37.权利要求36的化合物，其中R3与R5中的一个而不是二者为-H。
38.权利要求37的化合物，其中R3与R5中的一个为-H，而另一个为-OH、烷基、卤烷基、芳烷基、-O-烷基、-O-芳基、环烷基、杂环基、-O-环烷基、-O-杂环基、-O-芳烷基或-亚烷基-O-烷基。
39.权利要求38的化合物，其中R3与R5中的一个为-H，而另一个为-OCH3、环丁基、乙基、N-吗啉基、-O-苄基、-CH2CH2OCH3、-OCH2CH3、-CH2F、-CH2CH2F或-OH。
40.一种化合物，其具有以下结构
或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体。
41.一种化合物，其具有以下结构
或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体。
42.一种化合物，其具有以下结构
或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体。
43.一种化合物，其具有下式
或其药学可接受的盐或溶剂合物，
其中
R1为卤烷基；且
R2为H或环烷基。
44.一种化合物，其具有下式
或其药学可接受的盐或溶剂合物，
其中
R1与R2各自独立地为卤烷基。
45.权利要求43的化合物，其中R1为氟烷基。
46.权利要求44的化合物，其中R1为-亚烷基-CF2。
47.权利要求44的化合物，其中R1为-亚烷基-F。
48.权利要求46的化合物，其中R1为-(CH2)3-CF2、-(CH2)4-CF2或-(CH2)5-CF2。
49.权利要求43的化合物，其中R2为H。
50.权利要求43的化合物，其中R2为环烷基。
51.权利要求50的化合物，其中R2为环丁基。
52.权利要求44的化合物，其中R2为H。
53.权利要求45的化合物，其中R2为H。
54.权利要求44的化合物，其中R2为环烷基。
55.权利要求45的化合物，其中R2为环烷基。
56.一种化合物，其具有以下结构
或其药学可接受的盐或溶剂合物。
57.一种组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物及药学可接受的载体。
58.一种组合物，其包含至少一种权利要求40的化合物，及药学可接受的载体。
59.一种组合物，其包含至少一种权利要求41的化合物及药学可接受的载体。
60.一种组合物，其包含至少一种权利要求42的化合物及药学可接受的载体。
61.一种组合物，其包含至少一种权利要求43的化合物及药学可接受的载体。
62.一种组合物，其包含至少一种权利要求44的化合物及药学可接受的载体。
63.一种组合物，其包含至少一种权利要求56的化合物及药学可接受的载体。
64.权利要求57-63中任一项的组合物，其进一步包含至少一种其它治疗剂，该其它治疗剂选自抗潮红剂、羟基取代的氮杂环丁酮化合物、取代的β-内酰胺化合物、HMG CoA还原酶抑制剂化合物、HMG CoA合成酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、角鲨烯环氧化酶抑制剂、固醇生物合成抑制剂、烟酸衍生物、胆汁酸多价螯合剂、阿司匹林、NSAID剂、
依泽替米贝、无机胆固醇多价螯合剂、酰基CoA胆固醇O-酰基转移酶抑制剂、胆固醇酯转移蛋白质抑制剂、含有ω3脂肪酸类的鱼油、天然水可溶性纤维、植物史坦醇(stanol)和/或植物史坦醇的脂肪酸酯类、抗氧化剂、PPARα激动剂、PPARγ-激动剂、FXR受体调节剂、LXR受体激动剂、脂蛋白合成抑制剂、肾素血管紧张素抑制剂、微粒体三酸甘油酯输送抑制剂、胆汁酸再吸收作用抑制剂、PPARδ激动剂、三酸甘油酯合成抑制剂、角鲨烯环氧化酶抑制剂、低密度脂蛋白受体诱导剂或活化剂、血小板聚集抑制剂、5-LO或FLAP抑制剂、PPARδ部分激动剂、尼克酸或尼克酸受体激动剂、5HT输送子抑制剂、NE输送子抑制剂、CB1拮抗剂/逆激动剂、葛瑞林(ghrelin)拮抗剂、H3拮抗剂/逆激动剂、MCH1R拮抗剂、MCH2R激动剂/拮抗剂、NPY1拮抗剂、NPY5拮抗剂、NPY2激动剂、NPY4激动剂、mGluR5拮抗剂、瘦蛋白、瘦蛋白激动剂/调节剂、瘦蛋白衍生物、类阿片拮抗剂、阿立新(orexin)受体拮抗剂、BRS3激动剂、CCK-A激动剂、CNTF、CNTF衍生物、CNTF激动剂/调节剂、5HT2c激动剂、Mc4r激动剂、单胺再吸收抑制剂、血清素再摄取抑制剂、GLP-1拟似物、芬特明、托吡酯、植物医药(phytopharm)化合物57、葛瑞林(ghrelin)抗体、Mc3r激动剂、ACC抑制剂、β3激动剂、DGAT1抑制剂、DGAT2抑制剂、FAS抑制剂、PDE抑制剂、甲状腺激素β激动剂、UCP-1活化剂、UCP-2活化剂、UCP-3活化剂、酰基-雌激素、类皮质糖激动剂/拮抗剂、11βHSD-1抑制剂、SCD-1抑制剂、脂肪酶抑制剂、脂肪酸输送子抑制剂、二羧酸盐输送子抑制剂、葡萄糖输送子抑制剂、磷酸盐输送子抑制剂、抗糖尿病剂、抗高血压剂、抗脂血症障碍剂、DPP-IV抑制剂、载脂蛋白-B分泌物/微粒体三酸甘油酯转移蛋白质(apo-B/MTP)抑制剂、拟交感激动剂、多巴胺激动剂、促黑细胞激素受体类似物、黑色素聚集激素拮抗剂、勒帕茄酮(lepton)、促生长激素神经肽受体拮抗剂、铃蟾肽激动剂、神经肽-Y拮抗剂、甲状腺拟似剂、脱氢表雄甾酮、脱氢表雄甾酮的类似物、尿皮质醇结合蛋白质拮抗剂、似胰高血糖素肽-1受体激动剂、人类刺鼠相关蛋白质(AGRP)、神经介素U受体激动剂、去甲肾上腺素能厌食剂、食欲抑制剂、激素敏感性酯酶拮抗剂、MSH-受体类似物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、apo A1米兰诺(milano)逆胆固醇输送抑制剂、脂肪酸结合蛋白质抑制剂(FABP)及脂肪酸输送子蛋白质抑制剂(FATP)。
65.权利要求64的组合物，其中该至少一种另一种治疗剂为HMGCoA还原酶抑制剂，其选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、利伐他汀(rivastatin)、罗苏伐他汀钙及匹伐他汀(pitavastatin)。
66.权利要求65的组合物，其中该至少一种另一种治疗剂为辛伐他汀。
67.权利要求64的组合物，其中该至少一种另一种治疗剂为胆固醇酯转移蛋白质抑制剂。
68.权利要求67的组合物，其中该至少一种另一种治疗剂为抗潮红剂。
69.权利要求64的组合物，其中该至少一种另一种治疗剂为
依泽替米贝、阿司匹林、布洛芬或扑热息痛或其组合。
70.权利要求64的组合物，其中该至少一种另一种治疗剂为DPP-IV抑制剂或GLP-1拟似物。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类及互变异构体，其中Q选自(a)、(b)、(c)、(d)和(e)；且L选自(f)、(g)、(h)和(i)；包含一种或多种式(I)化合物的医药组合物，及使用式(I)化合物的方法。
文档编号A61K31/519GK101589041SQ200780049887
公开日2009年11月25日 申请日期2007年11月9日 优先权日2006年11月15日
发明者A·帕拉尼, 菁 苏, D·萧, X·黄, A·U·罗欧, 霄 陈, H·唐, 钧 秦, Y·R·黄, R·G·亚斯兰安, B·A·麦基崔克, S·J·笛格多 申请人:先灵公司