用于治疗与淀粉样物质或淀粉样蛋白有关的疾病像阿尔茨海默病的n-甲基-1h-吡唑-3...的制作方法

专利名称：：用于治疗与淀粉样物质或淀粉样蛋白有关的疾病像阿尔茨海默病的n-甲基-1h-吡唑-3...的制作方法用于治疗与淀粉样物质或淀粉样蛋白有关的疾病4象阿尔茨海默病的N-甲基-lH-吡唑-3-胺、N-曱基-吡咬-2-胺和N-曱基-塞唑-2-胺衍生物本发明涉及新化合物，所述化合物可以用于治疗与淀粉蛋白有关的一组疾病和异常，例如阿尔茨海默病，也可以用于治疗与淀粉样蛋白有关的疾病或病症。本发明还涉及含有这些化合物的药用組合物以及这些化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与淀粉样物质或淀粉样蛋白有关的疾病或病症。本发明也公开了治疗与淀粉样物质或淀粉样蛋白有关的疾病或病症的方法。本发明化合物也可以用于治疗与视觉系统组织中病理学异常/改变有关的眼部疾病，特别是与视觉系统组织中P-淀粉样物质相关的病理学异常/改变(例如神经细胞退化)有关的疾病。所述病理学异常可以产生在例如不同的眼部组织中，例如视觉皮层，导致皮层视觉不足；前房和视神经，导致青光眼；水晶体，导致由于(3-淀粉样物质沉积而产生的白内障；玻璃体，导致眼部淀粉样变性；视网膜，导致原发性视网膜变性和黄斑变性，例如老年性黄斑变性；视神经，导致视神经玻璃疣、视神经病变和视神经炎；角膜，导致晶格营养不良。多种老年性疾病是由于淀粉样物质或淀粉样蛋白产生而导致或与其有积形成。这些疾病包括但不限于神经疾病，例如阿尔茨海默病(AD)，特征为认知记忆能力丧失的疾病或病症，例如，轻度认知功能损害(MCI)，路易体痴呆，唐氏综合征，遗传性脑出血伴淀粉样变(荷兰型)，关岛帕金森痴呆复征。其它基于淀粉样蛋白的或者与之有关的疾病为进行性核上性麻痹、多重硬化症、克-雅氏病、帕金森病、HIV相关性痴呆、ALS(肌萎缩侧索硬化)、包涵体肌炎(IBM)、成人发病型糖尿病、老年性心脏淀粉样变病、内分泌肿瘤和其它疾病，包括淀粉样物质相关的不同眼组织的眼病，例如，视觉皮层，包括皮层视觉不足；前房和视神经，包括青光眼；水晶体，包括由于P-淀粉样物质沉积而导致的白内障；玻璃体，包括眼部淀粉样变性；视网膜，包括原发性视网膜变性和黄斑变性，特别是老年性黄斑变性；视神经，包括视神经玻璃疣、视神经病变和视神经炎；角膜，包括晶格营养不良。尽管这些疾病的发病机理是不同的，但是它们的特征性沉积物通常含有多种相同的分子构成。在很大程度上，这可能是由于促炎通路的局部活化从而导致活化的补体成分、急性相反应物、免疫调节剂和其它炎性介质的同时沉*积。阿尔茨海默病(AD)为神经性疾病，主要是由于脑中淀粉样斑块、蛋白异常沉淀物的积聚而引起的。在受到影响的个体的脑中发现的淀粉样物质的最常见的类型主要由Ap原纤维构成。科学证据显示，斑块中P-淀粉样蛋白产生和集聚的增加导致神经细胞死亡，这归因于AD的生长和发展。在关键性脑区域中神经细胞的减少依次导致神经递质的减少和记忆损害。造成斑块增加的主要蛋白包括淀粉样前体蛋白(APP)以及两种早老蛋白(早老蛋白I和早老蛋白11)。酶P和Y分泌酶对淀粉样前体蛋白(APP)(在大多数细胞中结构性表达和异化)的连续裂解导致39-43个氨基酸的AP肽的释放。APPs的降解有可能增加其在斑块中集聚的倾向。特别是A卩(l-42)片段，由于在其C-末端上具有两个非常疏水的氨基酸残基，所以它们具有较高的构建集聚物的倾向。因此，A卩(l-42)片段被认为主要参与并造成了AD中神经炎斑块形成的启动，因而具有较高的病理学潜能。因此，需要能够耙向和扩散淀粉样斑块形成的特异分子。AD的症状緩慢出现，最初的症状只是轻度健忘。在该阶段，个体可能忘记近期的事件、活动、熟人的名字或事情，可能无法解决简单的数学问题。随着疾病的发展，症状很容易被注意到，并且变得足够严重，使得AD患者或其家庭成员需要寻求医学帮助。AD的中期阶段包括忘记如何完成简单任务(例如修饰)并出现说、理解、读或写的问题。后期阶段的ADii患者可能变得"重或具有进攻性，可能离家出走并最终需要完全护理。目前，唯一确定的诊断AD的方法是在个体死亡后鉴别脑组织中的斑块和缠结。因此，当患者仍然存活时，医生只能诊断为"可能为，，或"大概为"AD。采用目前的方法，医生只能在至多90%的时间内采用诊断"可能为"AD的各种工具正确诊断AD。医生询问个体的一般健康情况、既往医学问题和个体日常活动所遇到的任何困难的历史情况。记忆、问题解决能力、注意力、计算和语言能力的行为测试以及医学检验(例如血液、尿液或脊髓液检测)和脑扫描可以提供某些其它信息。AD的处置包括医学和非医学治疗。目的在于改变疾病基本过程的治疗(延緩或逆转疾病#)到目前为止基本上是不成功的。能够在神经细胞(神经递质)的化学信使中恢复不足(缺陷)或机能障碍的药物已经显示能够改善症状，所迷药物特别是胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)，例如他克林和卡巴拉汀。ChEIs能够阻止神经递质的酶降解，从而增加能够在脑中传递神经信号的化学信使的量。对于患有早期和中期阶段疾病的某些人而言，药物他克林(COGNEX,MorrisPlains,NJ)、多奈哌齐(ARICEPT气Tokyo(东京)，JP)、卡巴拉汀(EXELON⑧，EastHanover,NJ)或加兰他敏(REMINYL气NewBrunswick,NJ)可以在一定的时间内有助于预防某些症状变得更为严重。另一种药物美金刚(NAMENDA气NewYork(纽约)，NY)已经,皮批准用于治疗中度至重度AD。药物也可以用于治疗AD的精神症状。同样，某些药物可能有助于控制AD的行为症状，例如失眠、激动、神志恍惚、迷失方向、焦虑和抑郁。治疗这些症状通常使得患者更舒适，并使得护理者对其更易护理。不幸的是，尽管有意义的治疗逸艮显示，该类药物始终较安慰剂好，但疾病持续*，并且对精神机能的平均作用只是普通的。在AD药物治疗中使用的多种药物例如ChEIs也具有副作用，包括胃肠道机能障碍、肝毒性和体重减轻。与淀粉样蛋白集聚和沉积有关的其它疾病为轻度认知功能损害、路易体痴呆(LBD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、包涵体肌炎(IBM)和黄斑变性，特别是老年性黄斑变性(AMD)。轻度认知功能损害(MCI)为最常定义为轻微但可度量的记忆疾病的通用术语。MCI患者所具有的记忆问题大于由于年龄老化而通常出现的问题，但是不会出现其它痴呆症状，例如判断和推理受损。路易体痴呆(LBD)为在65岁以上老人中可能发生的神经退行性疾病，它通常会导致认知(思想)受损症状和异常的行为变化。症状包括认知损害、神经信号损害、睡眠疾病和自主神经衰竭。认知损害是大多数病例中呈现的LBD特征。患者具有逸艮性恶化的精神混乱的周期性发作的特点。认知能力的波动通常与注意力和警觉性的变化程度有关。i人知损害和思想的波动可以在分钟、小时或天内变化。肌萎缩侧索硬化症(ALS)的特征在于为上和下运动神经元的退化。在某些ALS患者中，可能出现痴呆或失语(ALS-D)。该痴呆为最常见的额颞痴呆(FTD)，许多此类病例在额叶和颞叶的齿状脑回和表层的神经元中含有泛蛋白阳性、T-阴性的包涵物。包涵体肌炎(IBM)为通常在超过50岁的人中发现的疾病，其中肌肉纤维发展为炎症并开始萎缩，但是其中脑没有受到伤害，患者能够保持其完整的智力。与淀粉样-p蛋白产生相关的两种酶^J^现在患者肌肉细胞中有所增加，所述患者患有老年人最常见的渐进性肌肉疾病，其中淀粉样物质-P也会增力口。黄斑变性为导致斑恶化的常见眼病，所述斑为视网膜的中央区域(位于眼睛后部的纸一样薄的组织，其中感光细胞将视觉信号传递至脑)。锐利、清晰、"直行，，的视觉通过斑处理。对斑的损害导致盲点和模糊或扭曲的视觉的发展。老年性黄斑变性(AMD)在美国是视觉损害的主要原因，对于年龄超过65岁的人而言，它是白种人中法定失明(legalblindness)的主要原因。约180万年龄40岁以上的美国人患有晚期AMD,还有730万患有中期AMD的人处于失明的显著风险中。据政府估计，到2020年将会有2卯万人患有晚期AMD。AMD的受害人通常惊奇并受挫地发现该失明情况的原因和对其治疗几乎是未知的。有两种形式的黄斑变性干性黄斑变性和湿性黄斑变性。其中斑细胞緩慢开始出现问题的干性形式在85%的黄斑变性病例中被确诊。两只眼睛通常都会受到干性AMD的影响，尽管一只眼睛可能失去视力而另一只眼睛保持不受影响。玻璃膜疣(Drusen)(为视网膜下的黄色沉积物)为干性AMD的常见早期信号。当玻璃膜疣的数量和体积增加时，发展为晚期干性AMD或湿性AMD的风险增加。干性AMD可能t艮并引起视力丧失而不会转变为该病的湿性形式；然而，早期干性AMD也可能突然转变为湿性形式。湿性形式尽管只占病例的15%,但却导致90%的失明，被认为是晚期AMD(无湿性AMD的早期或中期阶段)。AMD总是以该病的干性形式为先导。当干性形式加重时，某些人开始在斑后出现异常血管生长。这些血管非常脆弱，会渗出液体和血液(因此称为"湿性，，黄斑变性)，导致斑的快速损害。AMD的干性形式在最初时通常引起轻微的视力模糊。然后视觉中心特别变得模糊，当该病M时该区域变大。当只有一只眼睛受到影响时可能注意不到症状。在湿性AMD中，直线看起来像曲线，中央视觉损失可能很快出现。黄斑变性的诊断通常包括眼睛扩张测试、视敏度测试和眼后部检视，采用称为眼底镜的方法有助于诊断AMD，如果怀疑为湿性AMD，也可以进行荧光血管造影术。如果干性AMD达到晚期阶段，现在没有治疗方法预防视力损害。然而，特别高剂量配方的抗氧剂和锌能够延緩或防止中期AMD发展为晚期阶段。Macugei^(派加他尼钠注射液)、激光凝固和光动力疗法能够控制异常的血管生长和斑中出血，这对某些患有湿性AMD的人有帮助；然而，已经受损的视力无法通过这些技术恢复。如果视力已经受损，低视力有助于改善生活质量。老年性黄斑变性(AMD)的最初信号之一为细胞外沉积物的集聚，所述沉积物已知为视网膜色素上皮组织(RPE)的基膜和Bruch膜(BM)之间的玻璃膜疾。Anderson等最近开展的研究证实，玻璃膜含有P-淀粉样物质。14(ExperimentalEyeResearch78(2004)243-256)。朊病毒导致神经退行性疾病，例如羊痒病、牛海绵状脑病和人类克-雅氏病。病毒颗粒的唯一已知的成分为蛋白的羊痒病同种型，PrPSc。尽管朊病毒增加，然而没有证据显示它们含有核酸。PrPSc通过转译后过程衍生自非感染性细胞蛋白PrPC，在该过程中PrPC会产生较大的构象改变。羊痒病蛋白PrPSc在神经变性中具有关键作用，在疾病的M过程中经过如下三个阶段的转变PrPC(蛋白的正常细胞同种型)-PrPSc:感染型(蛋白的羊痒病同种型)-蛋白PrP27-30。此类事件级联在下列疾病过程中发生克-雅氏病(CJD)，Kuru，格斯特曼-施特劳斯纳综合征(Gerstmann画Straussler-ScheinkerSyndrome)(GSS)，人类致死性家族性失眠症，羊痒病，水貂脑病和牛海绵状脑病。细胞无毒蛋白(PrPC)为分子量为33000-35000的唾液酸糖蛋白，它主要在神经元中表达。在上述疾病中，PrPC转化为改变型(PrPSc)，它不同于其正常同源物，它对蛋白酶的消化具有相对抗性。在受影响的动物和个体的中枢神经系统及其蛋白酶抗性核芯中积聚的PrPSc在细胞外聚集。淀粉样变并非单一疾病实体，而是不同类别的进行性疾病过程，特征在于蜡样、淀粉样蛋白(称为淀粉样物质)在细胞外组织中的沉积，它在一或多个器官或机体系统中积聚。当淀粉样沉积物积聚时，它们开始干扰器官或机体系统的正常机能。存在至少15种不同类型的淀粉样变。主要形式为不含已知前体的原发性淀粉样变、伴有某些其它疾病的继发性淀粉样变和遗传性淀粉样变。继发性淀粉样变发生于患有慢性感染或炎性疾病的人群中，例如结核、称为家族性地中海热的细菌感染、骨感染(骨髓炎)、类风湿性关节炎、小肠炎症(肉芽肿性回肠炎)、霍奇金病和麻风。青光眼为一组浮见神经疾病，包括^L网膜神经节细胞(RGCs)损失，其特征模式为视神经病变。青光眼通常(但不总是)伴有眼压提高，这是由于液体或其引流阻塞而导致的。尽管眼压提高A^艮为青光眼的重要风险因素，但是导致青光眼的决定性的眼压阈值没有被定义。损害也可能由于重要的视神经纤维的血液供应较差、神经结构的脆弱和/或神经纤维自身健康问题而引起。未治疗的青光目^Jt成视神经的永久损害并随后造成视野的损失，这可能发展为失明。RGCs为将视觉信号自眼睛传递至脑的神经细胞。蛋白水解酶-3和蛋白水解酶-8是细胞凋亡过程中的两种主要的酶，它们在导致RGCs凋亡的过程中被激活。蛋白水解酶-3裂解淀粉样前体蛋白(APP)以产生神经毒片段，包括(3-淀粉样物质。没有APP的保护作用，淀粉样物质P在^L网膜神经节西部层中的积聚导致RGCs的死亡和视觉的不可逆损失。不同种类的青光眼可以分为开角型青光眼(该疾病为慢性的)或闭角型青光眼(如果急性青光眼突然发作)。青光眼通常影响两只眼睛，但是疾病在一只眼睛中较另一只眼睛中逸艮可能更迅速。慢性开角型青光眼(COAG)也称为原发性开角型青光眼(POAG)，它是最常见类型的青光眼。COAG是由小梁网络中微小阻塞而导致的，它减少了液体外流向输淋氏(Schlemm)管的引流，提高了眼压(IOP)。POAG通常影响两只眼睛，它与年龄以及阳性家族史密切相关。其发生率在老年AJ^中增加，因为目艮部引流机制随着年龄增加而逐渐阻塞。受慢性开角型青光眼影响的个体中眼压增加没有伴发任何症状，直到中枢视觉区域受到损害。急性角闭锁青光眼(AACG)或闭角型青光眼是相对少见类型的青光眼，特征在于目艮压突然增加至35-80mmHg,导致严重疼痛和不可逆的视力损害。压力的突然增加是由于过滤角的闭塞和引流管的阻塞而引起的。窄角的个体由于角突然闭塞而风险增加。AACG通常在一只眼睛中产生，但是风险存在于两只眼中。年龄、白内障和假性剥脱性综合征也^险因素，因为它们与晶状体的增大以及角的挤塞或狭窄有关。青光眼的突然发作与严重的眼痛和头痛、目艮部发炎、恶心、呕吐以及视力模糊有关。混合或合并机制青光眼为开角型和闭角型青光眼的混合或合并。它影响急性ACG患者(激光虹膜切开术后角开放但是仍然继续需要控制IOP的药物治疗)以及POAG患者或假性剥脱综合性青光眼患者，后者逐渐发展为角狭窄。正常眼压性青光眼(NTG)也称为低眼压性青光眼(LTG)，其特征在于进行性视神经损害和在其它类型青光眼中所见到的相似的间接视力损害；然而，眼压在正常范围内，或者甚至低于正常。先天性(婴儿期)青光眼是相对少见的遗传类开角型青光眼。引流区域的发育不足导致眼压增加，由于视神经损害导致视力受损，同时眼压增加导致眼睛变大。早期诊断和治疗对于受该疾病影响的婴儿和儿童的视力保护是至关重要的。继发性青光眼可能是由于目镜损伤、眼虹膜炎症(虹膜炎)、糖尿病、白内障引起的，或者由于在甾体敏感性个体中使用甾体而引起。继发性青光眼也可能与视网膜剥离或视网膜静脉闭合或阻塞有关。色素性青光眼特征在于色素颗粒在虹膜剥离。所述颗粒导致眼睛引流系统的阻塞，使得眼压升高并损害视神经。剥脱综合性青光眼(假性剥脱综合征)特征在于薄片状物在前嚢膜上和眼角中沉积。薄片状物的积聚阻塞了引流系统并使得眼压升高。青光眼的诊断可以采用各种实验进行。压力测量法通过测定眼表面的紧张性或石更度而确定眼内压力。多种类型的眼压计可以用于该实验，最常见的是压平眼压计。角膜厚度法测定了角膜的厚度，随后测定眼压。前房角镜检查法检查过滤角和眼部引流区域。如果异常血管能够阻断水性液体流出眼睛的引流，则前房角镜检查法也可以检查。目艮膜曲率镜法检查视神经，可以测定神经纤维层下降或视盘改变或该结构的压痕(杯痕)，这是由于眼压升高或轴突掉出而导致的。前房角镜检查法也用于评价由于血流较差或眼压升高而导致的神经损害。视野检查将视野绘图，它能够测定青光眼损害至视神经的信号。这可以通过视野损失的特殊模型来代表。光学相干断层扫描(神经纤维层损失的客观测定)根据光传递通过损害的轴突组织的差异通过观察视神经纤维层的厚度(在青光眼中有改变)进行。17视神经玻璃疣为蛋白和钓盐的球形结石，它们可以代表通过先天性改变的影响轴突神经纤维层的血管结构的分泌。这些积聚在外周神经纤维层中发生，可能会直接通过压缩而损害神经纤维层，或者通过破坏供给神经纤维层的血管而间接损害它。在受影响的个体中第一个十年后它们通常是可见的。它们最常见的是发生在两只眼睛中，可能导致间接视力多年的轻微损失。视神经病变是特征在于视神经损害的疾病，该损害是由脱髓鞘、血液供应阻塞、营养不良或毒素导致的。脱髓鞘视神经病(参见下面的视神经炎)通常是由于脱髓鞘过程(例如多重硬化症)而导致的。血液供应的阻塞(称为局部缺血性纟见神经病变)可能导致一见神经细胞的死亡或功能障碍。非动脉炎局部缺血性4见神经病变通常在中年人群中发生。风险因素包括高血压、糖尿病和动脉粥样硬化。动脉炎局部缺血性视神经病变通常在老年人中发生，伴有动脉炎症(动脉炎)，特别是颞动脉(颞动脉炎)。视力损失可以是快速的或者在2-7天内逐渐发展，损害可以是一只眼睛或者是两只眼睛。在由于暴露于毒素或者营养不良而导致的^f见神经病变的患者中，两只眼睛通常都会受到影响。约40%的非动脉炎局部缺血性视神经病变患者在一段时间内会自发改善。非动脉炎局部缺血性视神经病变可以通过控制血压、糖尿病和胆固醇水平而加以治疗。动脉炎局部缺血性视神经病变可以采用高剂量皮质激素类治疗以防止第二只眼睛的视力损失。视神经炎与一或二只眼睛中轻微或严重的视力损失有关，它可能由于下列原因引起系统性脱髓鞘过程(参见上面)、病毒感染、疫苗接种、脑膜炎、梅毒、多重硬化症和眼内炎症(眼色素层炎)。眼动可能会痛，视力可能由于反复发作而恶化。诊断包括瞳孔反应的检查，确定视神经乳头盘是否肿胀。磁共振成像(MRI)可以证实多重硬化症，或者很少用于证实压迫视神经的肿瘤，在该情况下，一旦肿瘤压力减轻，则视力可以改善。视神经炎的大多数病例即使不治疗也可能在数个月期间得到改善。在某些情况下，采用静脉内注射皮质激素类治疗可能是必须的。白内障是在眼晶状体中或其包膜中^Jl而成的浑浊。白内障通常引起渐进性视力损失，如果不治疗可能导致失明。在Morgagnian白内障中，白内障皮层渐进性地液化形成奶白色液体，如果晶状体嚢破裂和泄漏，可能会导致严重的炎症。如果不治疗，白内障也可能引起白内障膨胀期继发青光眼(phacomorphicglaucoma).白内障可能在性质上是先天的，或者可能由下列情况引起遗传性因素、老龄化、长期暴露于紫外线、暴露于辐射、糖尿病、眼伤或身体外伤。外嚢(ECCE)手术是治疗白内障的最有效的治疗方法。在手术中，摘除晶状体，但是绝大部分晶状体嚢保持完整。晶状体乳化法(角膜一侧的小切开手术)通常在摘除前用于^f吏得晶状体^C损。目艮部淀粉样变为与I型家族性淀粉样多神经变(FAP)有关的遗传性疾病，其特征在于结膜管异常、干燥性角膜结膜炎、瞳孔异常，在某些情况下，特征还包括玻璃体浑浊和继发性青光眼。I型FAP与转甲状腺素蛋白(TTR)(—种在肝脏中合成的四聚体血浆蛋白(前清蛋白))、视网膜色素上皮组织2和脑脉络丛的突变有关。不同的突变使得转甲状腺素蛋白聚合为淀粉样物质原纤维褶状结构，导致遗传性淀粉样变。最常见的突变为TTR-met303，其中蛋氨酸在转甲状腺素蛋白的30位上代替缬氨酸。IV型FAP与格子状角膜营养不良(LCD)有关。格子状角膜营养不良为遗传性、原发性、常见双侧角膜淀粉样变，其特征在于角膜基质中存在双轮廓折射格子线。LCDI型(Biber-Haab-Dimmer)为常染色体显性、双侧对称的角膜疾病，其特征在于中枢基质表层和中层中存在许多具有白色斑点和模糊阴霾的半透明纤细格子线。该症状在生命的第一个或第二个十年开始，引起渐进性视力损失。大多数患者在40岁时需要角膜移植。LCDII型与系统性淀粉样变(Meretoja综合征)有关，其特征在于角膜缘、角膜中央和基质中存在厚格子线。视力直到生命后期都不会受到影响。LCDIII型对中年人有影响，其特征在于存在自角膜缘到角膜缘延伸的厚格子线。LCDIII型A的特征在于淀粉样物质沉积物在基质中的积聚以及在基质和Bowman层之间淀粉样物质带的存在，LCDIII型A与LCDIII型不同，19因为其存在角膜糜烂、出现白带以及常染色体显性遗传模式。唐氏综合征(DS)或三体性21是最常见的遗传性疾病，在新生嬰儿中发生率约1:700，通常与各种先天性异常有关。该疾病与额外染色体21的存在有关，与斑块形成|3-蛋白淀粉样物质的过早沉积以及中年阿尔茨海默病的M有关。另外，受DS影响的许多人患有先天性青光眼。因为淀粉样物质前体蛋白基因(它能够裂解形成P-淀粉样物质)位于人染色体21的长臂上，在唐氏综合征中该基因的过度表达可能导致淀粉样物质前体蛋白和淀粉样物质沉积物的水平增加。青光眼尚无好的治疗方法。治疗青光眼的药物包括降低眼中水性体液的产生的药物，例如p阻断剂(漆吗洛尔(Timoptic)、倍他洛尔(Betoptic))、碳酸酐酶抑制剂(杜塞酰胺(Trusopt)、Azopt)和a激动剂(Alphagan，Iopidine);改变眼睛后部水性体液引流方向或使其通过不同路径的药物，例如前列腺素(Xalatan)。激光手术包括小梁成形术，有助于水性体液更容易地离开眼睛的方法。根据青光眼基金会的报道，将近80%的患者对延緩或避免进一步手术的方法反应良好。然而，根据国家眼科研究所(theNationalEyeInstitute)的报道，激光手术后2年内，一半患者的眼中压力再次增加。如果药物和最初的激光治疗无法成功降低眼压，则可以进行切口手术。一种类型的手术(小梁切除术)在眼帘上切口以便于水性体液能够流出。然而，根据青光眼基金会的报道，约三分之一的小梁切除术患者在5年内形成白内障。如果小梁切除术失败，其它切口手术包括将导液管置于眼中角膜和虹膜之间，使用激光或冷冻治疗以破坏能够产生水性体液的眼組织。手术可以挽救患者的剩余视力，但是无法提高视力。手术后视力实际上可能会变得更糟。老年性黄斑变性(AMD)为年龄超过65岁的白种人失明的主要原因。尽管黄斑变性研究最近已经有了长AJ^展，但是尚无避免在该疾病过程中所发生的神经细胞死亡的治疗方法。对于与P-淀粉样物质相关神经细胞退化有关的其它眼病也没有明确的治疗方法，例如皮层视觉不足、视神经玻璃疣、视神经病变、视神经炎、眼睛淀粉样变和晶格营养不良。淀粉样物质沉积物通常含有三种成分。淀粉样蛋白原纤维(约占淀粉样物质的卯％)包含数种不同类型蛋白的一种。这些蛋白能够折叠成所谓的"p-折叠"纤维，一种具有刚果红结合位点的特有蛋白构型，刚果红能够使得淀粉样蛋白呈现特有的着色性。另外，淀粉样物质沉积物与淀粉样物质P(五边形)成分(AP)密切相关，它是一种与正常血清淀粉样物质P(SAP)有关的糖蛋白，还与硫酸化的粘多糖(GAG)、结締組织的复合碳水合物密切相关。对阿尔茨海默病和朊病毒疾病治疗的一项:i^是分子设计，所述分子能够与A(3和PrP的异常P-折叠构型分别结合，从而防止这些分子的积聚。肽的P-折叠构型的特征在于相邻M酸链之间正常模式中形成氢键。该排列产生了稳定的三维结构。H-键接受体(C:O基团)和H-键供体(NH基团)在天然存在的P-折叠肽中与被结合的原子(基本上在一个链中)互相交替。在每一个氨基酸链中，相邻H-键M和H-键接受体之间的距离应当在特定的范围内。特别的是，在一个氨基酸残基中的H-键供体(NH基团)和H-键接受体(C^0基团)中间的距离为3.5-4.0A。一个氨基酸残基的H-键接受体(OO基团)和下列参与链内结合的狄酸残基的H-键供体(NH基团)之间的距离为2.6-2.9人。换句话说，在一个氨基酸链中相邻的H-键供体和H-键接受体之间的距离可以在下列范围内交替H-键供体(氨基酸l)-H-键接受体(絲酸1)=3.5-4.0A;H-键接受体(氨基酸l)-H-键供体2(氨基酸2)=2.6-2.9A。用于与P-折叠完美结合的配体具有的H-键供体和H-键接受体的顺序应当与p-折叠的M酸链中H-键供体和H-键接受体的顺序互补。在WO03/095429和Rzepecki等，Synthesis(2003)12，1815-1826中描述了合成的分子，据报道它们能够结合P-构型的Aj3或PrP，从而防止其积聚。为此目的，合成了某些分子，它们含有两个或多个氨基吡唑基团，该基团通过含有羰基的连接基团连接，所述连接基团例如"AmpOx"和"Trimer，，o21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>公开于WO03/095429中的某些分子据报道在两种生物物理研究中对AP积聚的形成具有抑制作用。根据Rzepecki等，Synthesis(2003)12，1815-1826,其中所述的分子之一能够减少重组体PrPC在溶液中积聚。然而，在这些研究中没有调查物理化学性质。物理化学性质在通过神经病疗法穿透血脑屏障中起到了关键性作用。与CNS药物的成功有关的因素已经有综述^l道(H.Pajouhesh和GR.Lenz，NeuroRx(R):J.Am,Soc.Exp.Neurother.(2005)第2巻，541)。这些因素包括水和正辛醇之间的分配系数(LogP)，即从本质上讲是化合物的亲脂性。在WO03/095429和Rzepecki等，Synthesis(2003)12，1815一1826中描述的化合物具有不适宜的计算获得的LogP，因此，预期它们无法通过血脑屏障。特别的是，"AmpOx"的计算获得的LogP低于O。在上述文件中描述的其它化合物的特性使其不适合于给药于患者，因为它们具有有害的副作用。例如，"Trimer"具有致突变性、致癌性并且在代谢上不稳定。本发明目的是提供能够用于治疗与淀粉样物质或淀粉样蛋白有关的疾病或病症(包括淀粉样变)的化合物。所述化合物能够通过血脑屏障。而且，它们是可药用的，尤为特别的是，它们不应当具有致突变性、致癌性并且不应当在代谢上不稳定。本发明的另一个目的是为受眼病影响的个体提供了改良的治疗选择，所述眼病与视觉系统组织中病理学异常/改变有关，特别是与视觉系统组织中P-淀粉样物质相关病理学异常/改变有关，例如神经细胞退化。所述病理学异常可以例如在不同眼组织中发生，例如发生于视觉皮层，导致皮层视觉不足；发生于前房和视神经，导致青光眼；发生于晶状体，导致由于P-淀粉样物质沉积而产生的白内障；发生于玻璃体，导致眼部淀粉样变性；发生于视网膜，导致原发性视网膜变性和黄斑变性，例如老年性黄斑变性；发生于视神经，导致视神经玻璃疣、视神经病变和视神经炎；发生于角膜，导致晶格营养不良。本发明者惊奇地发现这些目的可以通过下文中所述的通式(II)化合物获得。因此，本发明涉及通式(II)化合物。另一方面，本发明涉及含有通式(II)化合物的药用组合物。本发明的另一方面涉及通式(II)化合物在制备用于治疗与淀粉样物质或淀粉样蛋白有关的疾病或病症(包括淀粉样变)的药物中的用途。本文也>5^开了治疗与淀粉样物质或淀粉样蛋白有关的疾病或病症的方法，该方法包括给于需要此类治疗的个体有效量的通式(II)化合物。本发明的另一方面涉及通式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或緩解与视觉系统组织中病理学异常/改变有关的眼病的影响。本文也公开了治疗或緩解与视觉系统组织中病理学异常/改变有关的眼病的影响的方法，该方法包括给于需要此类治疗的个体有效量的通式(I)化合物。中P-淀粉样物质相关病理学异常/改变有关，例如神经细胞退化。所述病理学异常可以例如在不同目艮组织中发生，例如发生于视觉皮层，导致皮层视觉不足；发生于前房和视神经，导致青光眼；发生于晶状体，导致由于P-淀粉样物质沉积而产生的白内障；发生于玻璃体，导致眼部淀粉样变性；发生于视网膜，导致原发性视网膜变性和黄斑变性，例如老年性黄斑变性；发生于视神经，导致^L神经玻璃疣、视神经病变和视神经炎；发生于角膜，导致晶格营养不良。另一方面，本发明涉及混合物(例如药用组合物)，它含有本发明化合物和任选的至少一种其它生物学活性化合物和/或可药用的载体和/或稀释剂和/或赋形剂。其它生物学活性物质可以是已知的化合物，该化合物用于的药物治疗，^可以用于与淀粉4^^质或淀粉样物质蛋白(例如阿尔茨海默病中所包含的A(3)蛋白有关的一组疾病和病症的药物治疗。制发挥其生物学作用，或通过无关的作用机制或通过多样性的相关和/或无关作用机制发挥其生物学作用。在样本或患者中收集用于淀粉样物质相关疾病或病症的诊断的数据的方法也进行了公开，它包括发明化合物接触；'-p,pf-(b)使得该化合物与淀粉样蛋白结合；(c)测定与蛋白结合的化合物；(d)任选将样本或特定机体部分或部位中存在或不存在与淀粉样蛋白结合的化合物与存在或不存在淀粉样蛋白进行相关性分析。本发明的另一个实施方案为在组织和/或体液中测定淀粉样蛋白前体斑块负荷量的方法，它包括(a)提供能够代表待研究组织和/或体液的样本；(b)用本发明化合物对样本中含有淀粉样蛋白进行测试；(c)测定与淀粉样蛋白结合的化合物的量；并且(d)计算组织和/或体液中斑块负荷。另一方面涉及收集在患者中用于测定淀粉样物质相关疾病或病症的倾向的数据的方法，它包括在样本中或在位测定本发明化合物与淀粉样蛋白的特异结合，包括下列步骤24(a)使得疑似含有淀粉样蛋白的样本或特定机体部分或机体部位与本发明化合物接触，该化合物特异性地与淀粉样蛋白结合；(b)使该化合物与淀粉样蛋白结合形成化合物/蛋白复合物；(c)测定化合物/蛋白复合物的形成；(d)任选将样本或特定机体部分或部位中存在或不存在的化合物/蛋白复合物与存在或不存在的淀粉样蛋白进行相关性分析；并且(e)任选将化合物/蛋白复合物的量与正常对照值比较。本发明的另一方面为在患者中收集用于监测采用抗体或疫苗组合物治疗后微小残留病的数据的方法，其中所述方法包括(a)使得疑似含有淀粉样蛋白的样本或特定机体部分或机体部位与本发明化合物接触，该化合物特异性地与淀粉样蛋白结合；(b)使该化合物与淀粉样蛋白结合形成化合物/蛋白复合物；(c)测定化合物/蛋白复合物的形成；(d)任选将样本或特定机体部分或部位中存在或不存在的化合物/蛋白复合物与存在或不存在的淀粉样蛋白进行相关性分析；并且(e)任选将化合物/蛋白复合物的量与正常对照值比较。也公开了收集预测患者采用抗体或疫苗组合物进行治疗的响应性的数据的方法，该方法包括(a)使得疑似含有淀粉样蛋白的样本或特定机体部分或机体部位与本发明化合物接触，该化合物特异性地与淀粉样蛋白结合；(b)使该化合物与淀粉样蛋白结合形成化合物/蛋白复合物；(c)测定化合物/蛋白复合物的形成；(d)任选将样本或特定机体部分或部位中存在或不存在的化合物/蛋白复合物与存在或不存在的淀粉样蛋白进行相关性分析；并且(e)任选将化合物/蛋白复合物的量与正常对照值比较。本发明的另一方面为检测和诊断淀粉样物质相关疾病或病症的检验试剂盒，它含有本发明化合物。在第一个实施方案中，本发明涉及通式(II)化合物-独立代表单键或双键。很明显的是，选择两个=能够获得用于药物用途的具有足够稳定性的化合物。因此，在第一个优选的选择方案中，一个-为双键，另一个为二=为单键，或者在第二个优选的选择方案中，两个-均为单键。可以理解，第一个优选的选择方案(其中一个-为双键，另一个为=二为单键)包括其中两个-均为芳族体系一部分的实施方案。p为1、2或3。每一个连接基团K独立为Cw亚烷基，它任选被一或多个d—4烷基取代。优选每一个连接基团K为-CHr、-CH2CH2-4-CH2CH2CH2-。每一个B独立为5-或6-元饱和或不饱和的杂环，其中杂环B任选被一或多个(优选1或2个)选自下列的取代基取代Cw烷基、Cw烷氧基、单-和二-C，-4烷基氨基、C^环烷基氨基和5-或6-元饱和杂环基，或者两个取代基可以结合形成饱和的、不饱和的或芳族5-7元环，该环与杂环B稠合，其中杂环B除了含有单位V和W外，还可以含有一或多个(优选1或2个)选自N、NR、S和O的杂原子，其中R选自H和Cw烷基。5-或6-元饱和杂环基团含有碳原子和一或多个(优选1或2个)选自N、NH、O和S的杂原子。所述氮和硫原子可以任选被氧化。5-或6-元饱和杂环基团可以与其侧链在^"何杂原子或碳原子上连接。5-或6-元饱和杂环基团的实例包括但不限于吡咯烷基、哌M和吗啉基。优选每一个杂环B独立选自任选取代的二氢吲哚、任选取代的亚吡唑基、任选取代的亚吡咬基、任选取代的2-亚吡啶酮基、任选取代的2-亚哌咬酮基、任选取代的亚噻唑基和任选取代的异亚噻唑基。更优选每一个杂环B独立选自下列基团26这些基团不需要在指定的方向结合，而是也可以在相反的方向结合,例如，也可以结合为\^。然而，优选它们在指定的方向结合。R!选自-H、-卣素、-d—4烷基、-NH2、-]^11-(:1_4烷基、-d-4亚烷基-NH2、-CL4亚烷基-NH-CV4烷基、-芳基、-芳基-R3、-(:1_4亚烷基-芳基、-Cw亚烷基-芳基-R3、-杂芳基、-杂芳基-R3、-NH-d_4亚烷基-芳基、-NH-CM亚烷基-芳基-R3、-OH和-0-Cw烷基。R1优选为-H、-CH3、-NH-Cw烷基或-CH2-NHCH3oR3为d-4烷基、卣素、OH或0-CL4烷基。W为-H、-芳基、-Ch4烷基或下式基团27NH其中B、V、W和K如上文所定义，q为0或l，且r为0或l。优选W为H或芳基。每一个单位W独立为H-键接受体。优选每一个单位W独立为N或c-o。每一个单位V独立为可任意选择的，并且如果存在的话，独立为H-键供体。每一个单位V优选为NH。芳基优选为5-7元芳基，例如苯基。杂芳基优选为5-7元杂芳基(优选5-元杂芳基)，它包含至少一个选自O、S或N的杂原子。实例为=独立代表单键或双键。很明显的是，选择两个-使得能够获得具有足够稳定性的用于药物用途的化合物。因此，在第一个优选的选择方案中，一个=为双键，另一个为-为单键，或者在第二个优选的选择方案中，两个=均为单键。可以理解，第一个优选的选择方案(其中一个=为双键，另一个为=为单键)包括其中两个=均为芳族体系一部分的实施方案。p为2或3。每一个连接基团K独立为Cw亚烷基，它任选被一或多个C^烷基取代。优选每一个连接基团K为-CH2-或-CH2CHr。卣素优选为F或Cl。在一个实施方案中，式(II)化合物具有式(II，)结构:每一个B独立为5-或6-元杂环，其中杂环B任选净皮一或多个(优选1或2个)选自下列的取代基取代CM烷基、Cw烷氧基、单-和二-d—4烷基氨基、Q-7环烷基氨基和5-或6-元饱和杂环基，或者两个取代基可以结合形成饱和的、不饱和的或芳族5-7元环，该环与杂环B稠合，其中杂环B除了含有单位V和W夕卜，还可以含有一或多个(优选1或2个)选自N、NR、S和O的杂原子，其中R选自H和d,4烷基。5-或6-元饱和杂环基团含有碳原子和一或多个(优选1或2个)选自N、NH、O和S的杂原子。所述氮和硫原子可以任选被氧化。5-或6-元饱和杂环基团可以与其侧链在任何杂原子或碳原子上连接。5-或6-元饱和杂环基团的实例包括但不限于吡咯烷基、派咬基和吗啉基。优选每一个杂环B独立选自任选取代的亚吡唑基、任选取代的亚吡啶基、任选取代的2-亚吡啶酮基、任选取代的2-亚哌啶酮基、任选取代的亚噻唑基和任选取代的异亚噻唑基。更优选每一个杂环B独立选自下列基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>R'选自H、Cw烷基、NH2、NH-d-4烷基、d-4亚烷基-NH2、Cw亚烷基-NH-CL4烷基、OH和Od-4烷基。R'优选为H、CH3、NH-CH3或CH2-NHCH3。112为H或下式基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中B、V、W和K如上文所定义，且q为0或l。优选R2为H。每一个单位W独立为H-键接受体。优选每一个单位W独立为N或每一个单位V独立为任意选择基团，并且如果存在的话，它独立为H-键供体。每一个单位V优选为NH。优选的化合物总结于下表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>2am—HN"3HCI在本发明化合物中，H-键供体和H-键接受体优选以与介绍部分中所述的P-折叠结构氨基酸链中存在的H-键供体和H-键接受体才莫式基本上互补的模式排列。特别的是，本发明化合物中相邻H-键供体和H-键接受体之间的距离优选在2.6-2.9A或3.5一4.0A的范围内。本发明化合物中相邻H-键供体和H-键接受体之间的距离可以例如通过该化合物的Dreiding模型直接测定。或者，可以采用分子建模计算机程序例如MacroModel7.2测定该多巨离。本发明化合物不仅以能够促进其与(3-折叠结构氨基酸链结合的H-键供体/受体模型为特征，而且它们也具有有助于其作为神经病治疗用途的有益的物理化学性质。特别的是，它们的亲脂性应当在有助于增强其血脑屏障通透性的范围内。优选本发明化合物在水和正辛醇之间的计算的分配系数(milogP)在0-4的范围内，更优选在l-3的范围内。milogP值可以才艮据获自世界互联网(http:Vwww.molinspiration.com)的软件计算，该软件由NovartisPharmaAG的P.Ertl提供。软件副本也可以获自本申请人。除了亲脂性外，分子的极性表面积(PSA)是确定化合物作为神经病治疗药物的适宜性的重要因素(H.Pajouhesh等，NeuroRx:J.Am.Soc.Exp.Neurother.(2005)第2巻，541)。PSA定义为氮和氧以及与^目连的极性氢所占据的表面积(A2)。它很好地反映了氢结合能力和极性。尽管将PSA考虑进分子的三维结构中，但是拓朴PSA(TPSA)是基于相应的二维结构。尽管PSA和TPSA提供了相似的结果，但是由于TPSA在计算上不具有那么强的二维特征，所以TPSA能够具有明显更大的通量(throughput)。本发明化合物的TPSA通常能够有助于化合物穿过血脑屏障。优选本发明化合物的TPSA等于或低于90A2。TPSA值可以才艮据获自世界互联网(http:Vwww.molinspiration.com)的软件计算，该软件由NovartisPharmaAG的P.Ertl提供。软件副本也可以获自本申请人。通式(II)化合物可以通过肽键的形成逐步制备，随后采用硼烷二甲基硫化物复合物还原获得伯胺。尽管本发明化合物能够单独给药，但是优选根据标准制药准将其制备为药用组合物。因此，本发明也提供了药用组合物，它含有治疗有效量的式(II)化合物以及可药用赋形剂。该可药用的赋形剂是制药领域中众所周知的，描述于例如Remington'sPharmaceuticalSciences,第15版,MackPublishingCo"NewJersey(1991)。该药用赋形剂可以根据预期给药途径以及标准制药准则选择。该赋形剂在对其受者无害的情况下一定是可接受的。在本发明的药用组合物的制剂中可以-使用的药用赋形剂可以包括例如载体、赋形剂、稀释剂、溶剂(例如一元醇类(例如乙醇、异丙醇)和多元醇类(例如二元醇)以及可食用油类(例如豆油、椰子油、橄榄油、红花油、棉籽油)，油性酯类(例如油酸乙酯、豆蔻酸异丙基酯))、粘合剂、辅助剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、緩冲剂、乳化剂、润湿剂、工助剂、药物传递改良剂以及增强剂，例如磷酸钩、硬脂酸镁、滑石粉、寡糖类、二糖类、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、羟丙基-P-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡类和离子交换树脂。本发明化合物的给药(传递)途径包括但不限于下列一或多种口服(例如，以片剂、胶嚢或可摄食溶液形式)、局部、粘膜(例如，以鼻用喷雾剂或吸入用气溶胶)、鼻腔、肠胃外(例如，通过可注射用形式)、胃肠道、脊柱内、腹膜内、肌肉内、静脉内、子宫内、目艮内、皮内、颅内、气管内、阴道内、脑室内、大脑内、皮下、眼睛(包括玻璃体内或前房内)、透皮、直肠、颊内、石更膜外和舌下。例如，化合物可以以片剂、胶嚢、胚珠(ovules)、酏剂、溶液剂或混悬剂的形式给药，它们可以含有矫味剂或着色剂，可以用于速释、延释、改进的释放、緩释、脉冲释放或控释应用。片剂可以含有赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸4丐、磷酸二钓和甘氨酸，崩解剂，例如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、羟乙酸淀粉钠、交联羟甲纤维素钠和某些硅酸复合物，颗粒形成粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，还可以包括润滑剂，例如石更脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石粉。相似类型的固体组合物也可以用作明胶胶嚢的填充剂。这方面的优选赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖(milksugar)或高分子量聚乙二醇。对于水性混悬液和/或酏剂而言，各成分可以与下列成分混合使用各种甜朱剂或矫味剂、着色剂或染料，乳化剂和/或混悬剂以及稀释剂，例如水、乙醇、丙二醇和甘油及其组合。如果本发明化合物经胃肠外给药，则此类给药的实例包括下列一或多种静脉内、动脉内、,内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内(intrasternally)、颅内、肌内或皮下给于化合物；和/或输注技术。对于肠胃外给药而言，化合物最好以无菌水溶液的形式使用，该水溶液可以含有其它物质，例如，足量的盐或葡萄糖以使得该溶液与血液等渗。如果需要，该水溶液可以经过适当緩沖(优选緩冲至pH为3-9)。无菌条件下适当的胃肠外制剂的制备通过本领域技术人员熟知的标准制药准则可以容易地完成。如上所述，本发明化合物可以经鼻腔给药或者通过吸入给药，可以以干粉吸入器的形式方便传递，或者以使用适宜的抛射剂的加压容器、泵、喷雾器或雾化器中含有的气溶胶喷雾形式传递，所述抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟链烷(例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134AT)或1，1，1，2，3，3，3-庚烷氟丙烷(HFA227EA))、二氧化碳或其它适当的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过阀门所传递的计量的量而确定。加压容器、泵、喷雾器或雾化器可以含有化合物的溶液或混悬液，例如采用乙醇和作为溶剂的抛射剂的混合物，它们可以另外含有润滑剂，例如脱水山梨醇三油酸酯。在吸入器或吹入器中使用的胶嚢和药筒(cartridges)(例如由明胶制备)可以制备为含有化合物和适当粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。或者，本发明化合物可以以栓剂或阴道栓的形式给药，或者它可以以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液剂、乳膏或粉剂(dustingpowder)的形式局部应用。本发明化合物也可以经皮或透皮给药，例如通过使用皮肤贴剂给药。它们也可以通过肺部或直肠途径给药。它们也可以通过眼睛途径给药。对于眼部使用而言，化合物可以在等渗的、pH调节的、无菌盐水中制备为微粉化的混悬液，或者优选在等渗的、pH调节的、无菌盐水中制备为溶液，任选其还含有防腐剂，例如勤L氯铵。或者，它们可以制备为软骨，例戈o凡士林。对于皮肤局部应用而言，本发明化合物可以制备为适当的软骨，它含有混悬于或溶于例如由下列一或多种成分组成的混合物中的活性化合物矿物油、液体石蜡油、白石蜡、丙二醇、乳化的蜡和水。或者，它们可以制备为适当的洗剂或霜剂，混悬于或溶于例如由下列一或多种成分组成的混合物中矿物油、脱水山梨醇单;P更脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、吐温60、十六烷基酯蜡、十六烷醇、2-辛基十二醇、节醇和水。通常，医师可以确定最适合个体患者的实际剂量。任何特定个体的特殊剂量水平和给药频率可以改变，取决于多种因素，包括使用的特定化合物的活性，化合物的代谢稳定性和作用时间长短，年龄，体重，一般健康情况，性别，饮食，给药模式和时间，排泄频率，药物组合应用，特定病症的严重程度以及个体所经过的治疗。对于人类(体重约70Kg)给药而言，本发明化合物的建议剂量是每单位剂量为O.lmg至lg(优选lmg至500mg)的活性成分。该单位剂量可以每天给药例如l-4次。剂量取决于给药的途径。可以理解的是，必须根据患者的年龄和体重以及待治疗疾病的严重程度对剂量进行日常调节。精确的剂量和给药途径最好要由主治医师或兽医师判断。本发明化合物也可以与其它治疗成分组合应用。当本发明化合物与第二种治疗活性成分组合应用以对抗相同疾病时，每一个化合物的剂量可以与该化合物单独使用的剂量有所不同。上述组合应用可以方便地以药物制剂的形式使用。此类组合应用的各个成分可以通过任何便利的途径分别顺序或同时给药或以组合的药物制剂给药。当顺序给药时，本发明化合物或第二种治疗成分可以首先给药。当同时给药时，该组合可以以相同或不同的药用组合物给药。当在相同制剂中组合时，可以理解，两种化合物必须是稳定的并且彼此以及与制剂中的其它成分相容。当分别制成制剂时，它们可以是任何适当的制剂形式，此类化合物的适当的此类制剂形式在本领域中是已知的。本发明药用组合物可以根据本领域技术人员所共知的方法制备，例如描述于Remington'sPharmaceuticalSciences,第15版,MackPublishingCo"NewJersey(1991)。可以采用本发明化合物治疗的疾病可能与异常蛋白结构的形成有关，特别是与异常P-折叠结构有关。在本发明的范围内，异常蛋白结构为当蛋白或肽自三维结构(健康个体中通常存在的结构)再摺起形成不同的三维结构而产生的蛋白结构，它与病理状况有关。同样，本发明范围内的异常|3-折叠结构为当蛋白或肽自三维结构(健康个体中通常存在的结构)再摺起形成P-折叠结构而产生的P-折叠结构，它与病理状况有关。特别的是，在一个实施方案中，可以采用本发明化合物治疗的疾病为与淀粉样物质或淀粉样蛋白有关的疾病或病症。该组疾病和病症包括神经疾病例如阿尔茨海默病(AD)，特征在于认知记忆能力损伤的疾病或病症，例如轻度认知功能损害(MCI)，路易体痴呆，唐氏综合征，遗传性脑出血伴淀粉样变(荷兰型)；关岛帕金森痴呆复征。与淀粉样蛋白有关的其它疾病为进行性核上性麻痹，多重硬化症，克-雅氏病，帕金森病，HTV-相关痴呆，ALS(肌萎缩侧索硬化)，包涵体肌炎(IBM)，成人发病型糖尿病，老年性心脏淀粉样变病，内分泌胂瘤及其它疾病，包括在眼睛不同组织中发生的淀粉样物质-相关眼病，例如在视觉皮层中，包括皮层视觉不足；在前房和视神经中，包括青光眼；在晶状体中，包括由于P-淀粉样物质沉积而导致的白内障；在玻璃体中，包括眼部淀粉样变性；在视网膜中，包括原发性视网膜变性和黄斑变性，特别是老年性黄斑变性；在视神经中，包括视神经玻璃疣、视神经病变和视神经炎；在角膜中，包括晶格营养不良。在优选的实施方案中，本发明化合物可以用于治疗阿尔茨海默病，轻度认知功能损害(MCI)，路易体痴呆(LBD)，肌萎缩侧索硬化(ALS)，包涵体肌炎(IBM)和老年性黄斑变性(AMD)。在特别优选的实施方案中，本发明化合物可以用于治疗阿尔茨海默病。化合物抑制AP积聚的性能可以例如采用描述于下列文献中的荧光相关语测定Rzepecki等，J.Biol.Chem,，2004，279(46)，47497-47505，或者通过采用石克黄素T荧光分析法测定。在另一个实施方案中，本发明化合物可以用于治疗或减轻与视觉系统组织中病理异常/改变有关的眼病作用，特别是与视觉系统组织中P-淀粉样物质相关病理异常/改变有关的眼病，例如，神经细胞退化。所述病理异常可以发生例如在不同的眼组织中，例如发生在视觉皮层中导致皮层视觉不足；发生在前房和视神经中导致青光眼；发生在晶状体中导致由于P-淀粉样物质沉积而产生的白内障；发生在玻璃体中导致眼部淀粉样变性；发生在视网膜中导致原发性视网膜变性和黄斑变性，例如老年性黄斑变性；发生在视神经中导致视神经玻璃疣、视神经病变和视神经炎；发生在角膜中本发明化合物也可以以混合物的形式提供，所述混合物含有至少一种其它生物学活性化合物和/或可药用的载体和/或稀释剂和/或赋形剂。化合物和/或其它生物学活性化合物优选以治疗有效量存在。其它生物学活性化合物的性能取决于该混合物的预期使用。其它生物其生物学作用，或者通过无关的作用机制或通过多重性的相关和/或无关作用机制而发挥作用。通常，其它生物学活性化合物可以包括神经传递促进剂，精神治疗药物，乙酰胆碱酯酶抑制剂，钙-通道阻断剂，生物胺类，苯并二氮杂萆镇静剂，乙酰胆碱合成、储存或释放促进剂，乙酰胆碱突触后受体激动剂，单胺氧化酶-A或-B抑制剂，N-甲基-D-天冬氨酸盐谷氨酸盐受体拮抗剂，非甾体抗炎药，抗氧剂和血清素激活受体拮抗剂。特别的是，其它生物学活性化合物可以选自下列一组化合物用于治疗淀粉样变性病的化合物，对抗氧化应激的化合物，抗凋亡化合物，金属螯合剂，DNA修复抑制剂(例如哌仑西平和代谢产物)，3-氨基-l-丙磺酸(3APS)，1，3-丙二磺酸盐(1，3PDS)，a-分泌酶激活剂，P-和Y-分泌酶抑制剂，t蛋白，神经递质，P-折叠分裂剂，J3-淀粉样物质清除/消耗细胞成分诱导剂，N-末端截去P-淀粉样物质(包括焦谷氨酸盐化的P淀粉样物质3-42)的抑制剂，抗炎分子或胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)(例如他克林、卡巴拉汀、多奈哌齐和/或加兰他敏)，Ml激动剂，其它药物包括任何淀粉样物质或t调节药物以及营养性补充剂，抗体(包括任何功能性相同抗体或其功能部分)，含有源自A卩肽的N-末端部分的多个相邻氨基酸残基的单一或重复延伸的AP抗原肽片段。在另一个实施方案中，本发明混合物可以含有烟酸或美金刚以及本发明化合物，还含有任选的可药用载体和/或稀释剂和/或赋形剂。在另一个实施方案中，提供了本发明混合物，它含有其它生物学活性化合物"非典型抗精神病药"，例如氯氮平、齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑或奥氮平，用于治疗阳性和阴性精神病症状，包括幻觉、妄想、思想疾病(明显的语无伦次、游离、词不达义)和怪异或行为紊乱以及兴致缺乏、情感冷漠、情感淡漠和社交退缩，它还含有本发明化合物以及任选的可药用载体和/或稀释剂和/或赋形剂。可以适合用于与本发明化合物组合的混合物中的其它化合物描述于例如WO2004/058258(特别参见第16和17页)，包括治疗药物靶(第36-39页)，链烷磺酸和链烷醇疏酸(笫39-51页)，胆碱酯酶抑制剂(第51-56页)，NMDA受体拮抗剂(第56-58页)，雌激素类(第58-59页)，非甾体抗炎药(笫60和61页)，抗氧剂(第61和62页)，过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂(第63-67页)，降胆固醇药物(第68-75页)，淀粉样物质抑制剂(第75-77页)，淀粉样物质形成抑制剂(第77-78页)，金属螯合剂(第78和79页)，抗精神病和抗抑郁药物(第80-82页)，营养补充剂(第83-89页)和提高脑内生物学活性物质有效性的化合物(参见第89-3页)和前药(第93和94页)，这些文献均在此引入作为参考。在一个优选的实施方案中，其它生物学活性化合物为包含任何功能性相当抗体或其功能部分的抗体。该抗体可以优选为单克隆抗体、嵌合抗体或人源化抗体。本发明的另一方面，除了本发明化合物外，混合物还含有抗体(包括其功能部分)，或者，更具体地讲，还含有单克隆抗体(包括其功能部分)，它能够识别并与(3-淀粉样物质(AP)结合，特别是天然构象的P-淀粉样物质，也就是淀粉样物质低聚物和纤维，但是不与非线性化的淀粉样物质种类结合。特别的是，所述抗体能够在体外和体内抑制产生淀粉样物质的单体肽聚集为高分子聚合淀粉样物质原纤维或丝状体，特别是P-淀粉样物质单体肽，例如Ap单体肽l-39、1-40、1-41、1-42或1-43，但是特别是AP^2单体肽。通过抑制产生淀粉样物质的单体肽的积聚，这些抗体能够防止或降低淀粉样物质斑块的形成，特别是淀粉样物质形式(l-42)的形成，已知其通过二级构象的改变而变得不溶，是患病动物或人类脑中淀粉样物质斑块的主要部分。在本发明的另一方面，该混合物含有抗体，当与预成型的高分子聚合淀粉样物质原纤维或丝状物(由淀粉样物质单体肽的积聚形成，特别是P-淀粉样物质单体肽，例如，AP单体肽l-39、1-40、1-41、1-42或1-43，但是特别是A(3l42单体肽)共同温育时，它们能够解聚所述高分子聚合淀粉样物质原纤维或丝状物。通过解聚产生淀粉样物质的聚合原纤维或丝状体，这些抗体能够防止或降低淀粉样物质斑块的形成，这能够4吏得与疾病相关的症状緩解并能够延迟或逆转其进展。在本发明的另一方面，该混合物含有抗体，但是特别是单克隆抗体或其功能部分，该抗体为双功能化的或者双特异性的，从而其具有本文中前面所定义的积聚抑制特性以及解聚特性，特别是具有高度构象敏感性。在一个实施方案中，该混合物含有抗体，它能够识别并与构象表位结合，特别是在P淀粉样肽物质的N-末端部分中存在的构象表位，尤其是嵌入P淀粉样肽物质的N-末端部分的下列核芯区域的那些Val画His-His-GIn-Lys-Leu-Val-Phe-Phe画Ala-Glu画Asp-121314151617181920212223特别是表位位于氨基酸残基12-24之间的P-淀粉样蛋白区域，特别是残基14-23之间，更特别在氨基酸残基14-20之间，包含3个明显的识别和结合位点，该残基以绝对优势参与了P-淀粉样蛋白的结合，分别位于16、17位，19和20位以及14位。在特殊的实施方案中，本发明的混合物除了本发明化合物外还含有抗体，特别是双功能抗体，特别是单克隆抗体，尤其是双功能单克隆抗体，包括任何功能性相同的抗体或其功能部分，该抗体具有由杂交瘤细胞系产生的抗体的特性，所述细胞系分别选自2005年12月1日和2005年12月9日以DSMACC2752、DSMACC2750和DSMACC2751保藏(deposited)的FP12H3、FP12H3-C2和FP12H3-G2,2005年12月8日以DSMACC2755保藏的ET7E3,2005年12月8日以DSMACC2756保藏的EJ7H3。更特别的是，本发明涉及抗体，包括由杂交瘤细胞系产生的任何功能相当的抗体或其功能部分，所述细胞系分别选自2005年12月1日和2005年12月9日以DSMACC2752、DSMACC2750和DSMACC2751保藏的FP12H3、FP12H3-C2和FP12H3-G2，2005年12月8日以DSMACC2755保藏的ET7E3，2005年12月8日以DSMACC2756保藏的EJ7H3。上述抗体描述于7>开的国际申请WO2007/068412，它在此引入作为参考。另一方面，本发明混合物中含有的抗体为嵌合抗体或其片段，或者为人源化抗体或其片段。适用于本发明混合物的这些和其它抗体描述于例如2007年7月13日提交的国际申请PCT/US2007/073504。如果抗体为人源化抗体，它优选具有国际申请号PCT/US2007/073504的SEQIDNo.2和SEQIDNo.4中所描述的轻链和重链，或具有国际申请号PCT/US2007/073504的SEQIDNo.1和SEQIDNo.3中所描述的轻链可变区以及重链可变区。这些序列也列示于随附的序列表中。在本发明的另一方面，除了本发明化合物以及本文中前面所述的化合物外，混合物还含有源自A(3肽的N-末端部分的肽片段，特别是由源自AP肽的N-末端部分的13-15个相邻氨基酸残基的单一或重复延伸的A(3肽片段，特别是由选自下列的氨基酸残基组成的AP肽片段源自A(3肽的N-末端部分的残基1-15、1-14和1-13，更特别是残基1-15，包括其功能性相同的片段，尤其是本文中前面所述的A(3肽片段，它能够附着于、结合于或重组于栽体颗粒/辅助剂，例如脂质体。该肽片段可以包含在疫苗组合物中。特别是，该肽抗原经过亲脂性部分或疏水性部分的修饰，这有助于插入脂质体载体/免疫辅助剂的脂质双层，特别是通过作为脂质体双层中肽锚钩的亲脂性部分或疏水性部分的修饰，其大小能够使得该肽被定位并在接近脂质体的表面稳定。在本发明的另一个实施方案中，亲脂性部分或疏水性部分为脂肪酸、甘油三酯或磷脂，特别;O旨肪酸、甘油三酯或磷脂。特别的是，疏水性部分为棕榈酸，脂质体制剂可以另外含有辅助剂，例如脂质A、明矾、磷酸钙、白介素l和/或多糖和蛋白的微嚢，特别是脱毒类脂A，例如单磷酰基或二磷酰基类脂A或明矾。可以适用于本发明混合物中的这些和其他组合物描述于例如公开的国际申请WO2007/068411。患者中淀粉样物质相关疾病或病症的"^断或者患者中淀粉样物质相关疾病或病症倾向的诊断可以通过测定本发明化合物与淀粉样蛋白在样本中或在位特异结合而进行，它包括使得疑似含有淀粉样物质抗原的样本或特定机体部分或机体区域与能够结合淀粉样蛋白的本发明化合物结合，使得本发明化合物与淀粉样蛋白结合形成化合物/蛋白复合物，测定化合物/蛋白复合物的形成，将样本或特定机体部分或区域中存在或不存在的化合物/蛋白复合物与存在或不存在的淀粉样蛋白进行相关性分析，任选将所述化合物/蛋白复合物的量与正常对照值进行比较，其中与正常对照值相比较的所述聚集体的量可以说明所述患者是否患有淀粉样物质相关疾病或病症或者是否处于iU艮为淀粉样物质相关疾病或病症的风险中。采用本发明化合物或混合物治疗后患者中微小残留病的监测可以通过测定本发明化合物与淀粉样蛋白在样本中或在位特异结合而进行，它包括使得疑似含有淀粉样物质抗原的样本或特定机体部分或机体区域与能够结合淀粉样蛋白的本发明化合物结合，使得该化合物与淀粉样蛋白结合形成化合物/蛋白复合物，测定化合物/蛋白复合物的形成，将样本或特定机体样蛋白进行相关性分析，任选将所述化合物/蛋白复合物的量与正常对照值进行比较，其中与正常对照值相比较的所述聚集体的量可以说明所述患者是否仍然患有微小残留病。定本发明化合物与淀粉样蛋白在样本中或在位特异结合而进行，它包括使得疑似含有淀粉样蛋白的样本或特定机体部分或机体区域与能够结合淀粉样蛋白的本发明化合物结合，使得该化合物与淀粉样蛋白结合形成化合物/蛋白复合物，测定化合物/蛋白复合物的形成，将样本或特定机体部分或区44行相关性分析，任选比较治疗前和治疗开始后所述化合物/蛋白复合物的量，其中所述聚集体的量的增加可以说明所述患者是否对治疗具有高响应性。病症倾向诊断或者用于患者微小残留病监测或者用于患者对本发明化合物或组合物或混合物治疗应答性预测的以及如本文中前面所述的生物学样本为例如体液，例如血清、血浆、唾液、胃分泌液、脑脊液、淋巴液等或获自有4几体的组织或细胞样本，例如神经、脑、心脏或血管组织。为了测定样本中淀粉样蛋白的存在与否，可以采用本领域技术人员已知的任何免疫测定方法(参见Harlow和Lane,Antibodies:ALaboratoryManual(抗体实验室手册)(ColdSpringHarborLaboratory(冷泉港实验室)，纽约，1988，555-612)，例如，利用间接检验方法采用第二种试剂测定的分析方法，ELISA分析方法以及免疫沉淀和凝聚分析方法。这些分析方法的详细描述例如参见Maertens和Stuyver的WO96/13590、Zrein等(1998)和WO96/29605。对于在位诊断而言，本发明以及如上所述的化合物或组合物或混合物可以给药于根据本领域已知方法诊断的有机体，例如，可以采用静脉内、鼻腔内、,内、脑内、动脉内注射给药，从而使得本发明化合物与淀粉样物质抗原之间的特异性结合可以发生。化合物/蛋白复合物可以通过与化合物结合的标记物测定。应用中使用的或者在监测患者微小残留病中使用的或者在患者对本发明化合物或组合物或混合物治疗应答性预测中使用的以及如本文中前面所述的免疫分析方法通常有赖于用于测定的标记的抗原、抗体或第二种试剂。这些蛋白或试剂可以采用本领域技术人员通常已知的化合物标记，所述化合物包括酶、放射性同位素以及荧光性、冷光性和发色物质，包括染色的颗粒，例如胶体金和乳胶珠。其中，放射活性标记可以用于几乎所有类型的分析，并且可以进行最大化的变通。当必须避免放射活性时，或者当需要快速获得结果时，酶-共轭的标记物特别适用。尽管它们使用时需要昂贵的设备，但是荧光色素提供了非常敏感的测定方法。在这些分析中使用的抗体包括单克隆抗体、多克隆抗体和亲和性纯化的多克隆抗体。或者，本发明化合物可以通过与标记物反应而间接标记，所述标记物对免疫球蛋白具有亲和性，例如蛋白A或G或第二抗体。抗体可以与第二种物质共轭，可以采用对与抗体共轭的第二种物质具有亲和性的标记的第三种物质进行测定。例如，该抗体可以与生物素共轭，该抗体-生物素共轭物可以采用标记的抗生物素蛋白或链霉抗生物素蛋白测定。同样，该抗体可以与半抗原共辄，该抗体-半抗原共辄物可以采用标记的抗-半抗原抗体测定。本领域才支术人员了解这些和其它适当的本发明中所使用的标记物。这术完成。典型技术描述于Kennedy,J.H.等1976(Clin.Chim.Acta70:1-31)和Schurs，A.H.W.M.等1977(Clin.ChimActa81:1-40)。后面所述偶合技术为戊二醛方法、高碘酸盐方法、二马来酰亚胺法等，所有这些方法在此引入作为参考。目前的免疫测定方法采用测定分析物存在的双抗体方法，其中抗体通过与第二种抗体的反应性而间接标记，所述第二种抗体采用可检测标记物进行标记。第二种抗体优选能够与动物抗体结合的抗体，单克隆抗体衍生自该动物抗体。换句话说，如果该单克隆抗体为鼠抗体，则标记的、第二种抗体为抗-鼠抗体。对于下面所述分析中^f吏用的单克隆抗体而言，该标记物优选为抗体包被的珠，特别是磁珠。对于本文中所述的免疫测定方法中使用的多克隆抗体而言，标记物优选为可检测的分子，例如放射活性物质、荧光物质或电化学发光物质。可供选择的双抗体系统通常是指快速格式系统(fastformatsystems),因为它们适合于快速测定分析物的存在，该系统也可以应用在本发明的范围内。该系统要求抗体和分析物之间存在高亲和性。根据本发明的一个实施方案，淀粉样物质抗原的存在可以釆用抗体对测定，每一个均对淀粉样物质抗原具有特异性。所述抗体对中的一个在本文中称为"检测抗体"，所述抗体对中的另一个在本文中称为"捕获抗体"。所述单克隆抗体可以用作捕获抗体或者用作检测抗体。所述单克隆抗体在单一分析中既可以用作捕获抗体也可以用作检测抗体。因此，本发明的一个实施方案使用双抗体夹层法测定生物体液样本中的淀粉样物质抗原。在该方法中，分析物(淀粉样物质抗原)位于检测抗体和捕获抗体之间，捕获抗体不可逆地固定在固体载体上。检测抗体含有可检测的标记，从而可以鉴别抗体-分析物夹层的存在，因而可以测定分析物的存在。典型的固相物质包括但不限于微量板、聚苯乙烯试管、磁珠、塑料珠或玻璃珠以及载玻片，它们在放射免疫分析和酶分析中是众所周知的。将抗体偶合至固相的方法也是本领域技术人员所熟知的。近来，多种多孔材料已经被用作固体载体，例如尼龙、硝基纤维素、乙酸纤维素、玻璃纤维和其它多孔聚合物。在组织和/或体液(例如患有眼病的动物特别是哺乳动物尤其是人类的视网膜神经节细胞层，所述眼病与视觉系统组织中的病理异常/改变有关，特别是与视觉系统组织中的P-淀粉样物质相关病理异常/改变有关)中的斑的量可以才艮据本领域已知方法计算，所述方法例如^^开于Ding，J.-D.等，"靶向阿尔茨海默病伴发的老年性黄斑变性的免疫疗法抗-b-淀粉样物质抗体减少老年性黄斑变性小鼠模型中的病理学改变(Targetingage-relatedmaculardegenerationwithAlzheimer'sdiseasebasedimmunotherapies:Anti-amyloid-bantibodyattenuatespathologiesinanage-relatedmaculardegenerationmousemodel)",VisionResearch(2007)，doi:10.1016/j，visres.2007.07.025。本发明化合物也可以组合为用于检测淀粉样蛋白的检测试剂盒。该检测试剂盒通常包括盛放一或多种本发明化合物的容器以及如何使该化合物与淀粉样蛋白结合形成化合物/蛋白复合物结合并检测化合物/蛋白复合物的形成的说明书，从而将化合物/蛋白的存在与否与淀粉样蛋白的存在与否相关联。术语"检测试剂盒"通常是指本领域中已知的任何诊断试剂盒。更具体地讲，后面的术语是指Zrdn等(1998)所述的诊断试剂盒。实施例本发明通过下列非限定性实施例进行阐明。2a的制备5-对-甲苯基-]\-((5-对-甲苯基-lH-吡唑-3-基)甲基)-lH-吡唑-3-胺二盐酸盐将乙酰氯(6.16mL，86.60mmol)滴加至5-氨基-3-(4-甲基苯基)吡唑(5g，28.86mmol)和碳酸钾(14g，101.03mmol)的无水MeCN(100mL)悬浮液中。将反应混合物回流16hrs。蒸发溶剂，将残留物再悬浮于氯仿中，用1NHC1、sat.aq.NaHC03、H20和盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂，粗品N-(l-乙酰基-5-对-甲苯基-lH-吡唑-3-基)乙酰胺无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。将粗品N-(l-乙酰基-5-对-曱苯基-lH-吡唑-3-基)乙酰胺溶于含有2滴33。/。氨溶液的MeOH/THF/H20(2:2:l，150mL)混合物中。将反应混合物搅拌16hrs，然后蒸发溶剂，粗品N-(5-对-甲苯基-lH-吡唑-3-基)乙酰胺无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS(ESI):m/z:216.29[MH+。48将粗品N-(5-对-甲苯基-lH-吡唑-3-基)乙酰胺(28.86mmo1)、3，4-二氢-2H-吡喃(6.7mL，72.15mmo1)和三氟乙酸(43jiL，0.58mmo1)在无水MeCN(60mL)中混合物回流16hrs。蒸发溶剂，将残留物再悬浮于CH2Cl2(50mL)，用H20和盐水，硫酸钠干燥。蒸发溶剂，粗品N-(5-甲苯基-l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-基)乙酰胺无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS(ESI):m/z:300.33[MH+。将粗品N-(5-曱基四氢-2H-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-基)乙酰胺(28.86mmol)溶于EtOH/H20(2:3，100mL)和氢氧化钾(llg，202mmol)，将其回流16hrs.将反应混合物浓缩，然后用CHCl3萃取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂并经硅胶柱色谱纯化(PE-EtOAc，7:3至3:7)获得5-甲苯基-l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-胺(2.99g区域异构体A和4.39g区域异构体B，4步收率99%)。区域异构体A:H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm)=7.63(d,/=7.7Hz,2H),7.16(d,8.6Hz,2H)，5.81(s,1H),5.38(dd，/=8.9Hz,J=2.6Hz,1H),4.01(bm,3H)，3.68(dt,11.5Hz,2.6Hz,IH)，2.38(m，1H),2.35(s，3H),2.03-2.14(m,2H),1.62-1.71(m，3H).MS(ESI):m/z:258.37[固+〗区域异构体B:'H-丽R(400MHz,CDC13):§(ppm)=7.36(d,/=8.0Hz,2H),7.24(d,/=8.0Hz,2H),5.69(s,1H),5.03(dd,/=10.2Hz，/=2.5Hz,1H),4.11(m,1H),3.69(bs,2H),3.54(dt,/=12.0Hz,oT=2.5Hz，1H),2.46(m,1H),2.41(s,3H),1.70-1.79(m,2H),1.50-1.59(m,3H).MS(ESI):w/z:258.37[MPf].将5-对-甲苯基-lH-吡唑-3-甲酸(250mg，1.24mmol)和硫酸(120nL，1.48mmol)的甲醇(5mL)溶液加热至回流16hrs。蒸发溶剂，将残留物再悬浮于CH2Cl2。将残留物过滤，滤液用水和盐水洗涂，硫酸钠干燥。蒸发溶剂，将白色固体与先前收集的沉淀物合并。获得为白色固体的5-对-甲苯基-111-吡唑-3-甲酸甲酯(22411^，84%)。丄H-菌R(400MHz,CDC13):§(ppm)=7.56(d,J=7.6Hz,2H),7.22(d,J=8.0Hz,2H),7.02(s,1H),3.91(s,3H),2.36(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDC13):§(ppm)=129.61,125.45,105.03,52.02,21.19.将5-对-甲苯基-lH-吡唑-3-甲酸曱酯(224mg，l.(Bmmol)、3，4-二氩-211-吡喃(190^L,2.07mmol)和三氟乙酸(2nL，0.02mmol)在无水MeCN(3mL)中的混合物回流2hrs。蒸发溶剂。将残留物再悬浮于CH2Cl2(50mL),用水和盐水洗涤。经石克酸钠干燥后，蒸发溶剂，经硅胶柱色语纯化(PE-EtOAc，6:4)，获得l國(四氢丽2H-吡喃画2-基)-5-对画甲苯基画lH-吡唑-3画曱酸甲酯(363mg，68%)。!H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm)=7.40(d,■/=8.0Hz,2H),7.27(d,J"=8.0Hz,2H),6.82(s,1H),5.25(d,/=10.0Hz,IH)，4.11(m,1H),3.92(s,3H)，3.57(t,J=10.8Hz,1H),2.61(m，1H),2,41(s,3H),2.03(m,1H),1.82(d，8.06Hz,1H),1.58-1.52(m,3H).将l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-对.甲苯基-111-吡唑-3-曱酸甲酯(363mg，0.70mmol)溶于MeOH/THF/H20(l:2:l，4mL)的混合物中。加入氢氧化锂，将反应混合物搅拌16hrs。反应混合物用水稀释，用DCM洗潦。蒸发水相。获得为白色固体l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-对-甲苯基-lH-吡唑-3-甲酸(205mg，定量)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。!H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm)=7.13(d,/=6.8Hz,2H),7.04(d，/=6.8Hz，2H),6.60(s,1H),4.92((!,/=9.6Hz，1H),3.89(d,/=8.4Hz,1H),3.35(t,>/=10.8Hz,1H),2.40(m,1H),2.31(s,3H),1.75(m,1H),1.54(m,2H),1.25(m,2H).将5-甲苯基-l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-胺(化合物A，81mg，0.31mmol)加至l-(四氢-211-吡喃-2-基)-5-对-曱苯基-111-吡唑-3-甲酸(100mg，0.34mmo1)、2-氯-l-甲基吡咬;^f匕物(122mg，0.47mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(163nL，0.94mmol)的DCM(10mL)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌16hrs。将反应混合物用水稀释，用DCM萃取。有机层用盐水洗'涤，硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物经硅胶柱色镨纯化(PE-EtOAc，9:l)，获得l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(l-(四氬-211-吡喃-2-基)-5-对-甲笨基-1H-p比哇-3-基)-5-对-甲苯基-111-吡唑-3-甲酰胺(70mg，43%)。iH-雇R(400固z,CDC13):$(ppm)=9.37(s,0.5H),9.34(s,0.5H),7.43(m,4H),7.28(m,4H),6.95(s,0.5H),6.94(s,0.5H),6.90(s,1H),5.24(m,2H)，4.15(m,2H),3.60(m,2H),2.45(m,2H),2.42(s,6H),1.80(m,2H),1.56(m,4H),1.25(m,4H).将1-(四氢-211-吡喃-2-基)-]\-(1-(四氢-211-吡喃-2-基)-5-对-甲苯基-111-吡唑-3-基)-5-对-甲苯基-111-吡唑-3-甲酰胺(142mg，0.27mmol)悬浮于无水THF(10mL)中，滴加硼烷二甲基硫复合物(177nL,1.86mmo1)。反应混合物于回流下搅拌16hrs。然后将反应混合物冷却至0。C，加入MeOH(500nL)。然后将混合物搅拌10分钟。加入浓盐酸(12N)直到pH<2，将获得的混合51物于回流下搅拌16hrs。将混合物冷却至室温，过滤沉淀物，将其加至氢氧化钠水溶液(1M)中。水相用DCM萃取(3x10mL),有机层用硫酸钠干燥，蒸发溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液EtOAc)，获得为白色固体的5-对-甲苯基-N-((5-对-甲苯基-lH-吡唑-3-基)甲基)-lH-吡唑-3-胺。将5-对-甲笨基-N-((S-对-甲苯基-lH-吡唑-3-基)甲基)-lH-吡唑-3-胺(27mg，0.078mmol)在甲醇制HCl(3N，lmL)中重结晶。过滤固体，用乙醚洗涤，真空干燥，获得白色固体。Mp=132°C。'HNMR(400MHz,DMSO-d6):5=7.73(d,8.0Hz，2H)，7.62(d,8.0Hz,2H)，7.33(d,8.0Hz,2H),7.22(d，8.0Hz,2H),6.63(s，1H),6.30(s,1H),4.42(s,2H),2.36(s,3H),2.31Cs,3H).2c的制备N5-丙基-N、((6-((6-(丙基氨基)吡啶-3-基)甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)吡咬-2,5-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>试剂i)2-氯-l-甲基吡咬碟化物，ii)KOH/EtOH/H20，iii)5/2-氯-1-甲基吡咬硪化物，iv)n-丙基胺/回流，16h,v)BMS/THF/32h将2-氯-l-甲基吡咬珙化物(2.99g，10mmol)和DIPEA(3mL)加至6-氨基烟酸甲酯1(760mg，5mmol)和6-溴代烟酸2(lg，5mmol)的THF(150mL)混合物中。将反应混合物于室温下搅拌4天。当反应结束时，将反应混合物浓缩至其原体积的1/3，过滤沉淀的产物。浓缩滤液，用氯仿稀释(100mL)，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂获得粗品黄色产物，将其在EtOAc中结晶，获得6-(6-溴烟酰M)烟酸甲酯3，为白色固体(lg，65.4。/。)。Mp.234-235。C。'H-NMR(400MHz,CDC13):5=11.5(s，1H),8.96(d,J=2.0Hz,1H),8,93(s,1H),8.36(dd,J=2.0Hz,J=8.0Hz,1H),8.33(d,J=12Hz,1H),8.28(dd,J=2.4Hz,J=8.0Hz,1H),7.83(d,J-8.4Hz,1H),3.88(s,3H).MS(ESI):w/z=338(M+2H)将KOH颗粒(5g)加至6-(6-溴烟酰氨基)烟酸曱酯3(5g，14.8mmol)在甲醇和水(150/50mL)的混悬液中。将反应混合物搅拌4小时。然后蒸发溶剂，将pH调节至2以下。过滤白色固体，用冷水洗涤，真空千燥，获得6誦(6-溴烟酰^J0烟酸4(1.8g，37%)。Mp.270-272。C。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=11.52(s，1H)，8.95(s，1H),8.91(s,1H),8.29(m，3H)，7.83(d,J=8.0Hz，1H).MS(ESI):m/z=322(M+).将2-氯-l-甲基吡咬硪化物(2.37g，18.6mmol)加至6-(6-溴烟酰^J^)烟酸4(2g,6.21mmol)和2-氨基-5-溴吡啶5(1.07g，6.21mmol)在THF(100mL)的悬浮液中，随后加入DIPEA(2.4g，18.6mmo1)。将反应混合物于室温下搅拌4天。过滤悬浮液，用水(25ml)洗涤。浓缩滤液，氯仿稀释，用水和盐水洗涤，然后经>5危酸钠干燥。在蒸发中产物形成沉淀，真空干燥获得6-溴-N-(5-(5-溴吡咬-2-基氨基甲酰基)吡咬-2-基)烟酰胺6，为黄色固体(400mg，14%)。Mp.245曙247。C。!H-雨R(400MHz,DMSO-d6):S=11.1(brs,1H),10.8(brs,1H),9.0(s,1H),8.7(s，1H),8.53(s,1H),8.41(d,J=8.4Hz,1H),8.30(d,J=8.8Hz,1H),8.21(d，J=8.4Hz,1H),8.1(d,J=9.2Hz,1H),8.01(d,J=8.8Hz，1H),7.32(brs,IH)，6.51(d,J=8.8Hz),3.2(d,J=6.0Hz,4H),1.57(q,J=7.2Hz，4H),0.92(t,J=7.2Hz,6H)MS(ESI):m/z=478(M+H).将6-溴-N-(5-(5-溴吡啶-2-基氨基曱酰基)吡啶-2-基)烟酰胺6(350mg，0.73mmol)溶于纯正丙胺。将反应混合物于回流下加热3天。然后蒸发溶剂获得粗品产物，将其在EtOAc中结晶获得6-(丙基氨基)-N-(5-(5-(丙基氨基)吡咬-2-基氩基甲酰基)吡咬-2-基)烟酰胺7(122mg，收率38%)，为白色固体。Mp.249-250°C。'H-固R(400MHz,D20+DMSO-d6):5=8.95(d,J=2.0Hz,IH),8.68(d,J=2.0Hz,1H),8.50(d，J=2.0Hz，1H),8.36(dd,J!=2.2,J2=8.8Hz,1H),8.24(d,J=8.8Hz1H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),8.06(dd,J产2.2,J2=9.2Hz,1H),7.96(dd,J尸1.6,J2=8.8Hz1H),6.51(d,J=8.8Hz,1H),3.25(t,J=4.0Hz,4H),1.54(m,4H),0.90(t,J=7.3Hz，6H).MS(ESI):m/z=457(M+Na).将BMS(129pL1.73mmol)加至6-(丙基氨基)-N-(5-(5-(丙基氨基)吡啶-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)烟酰胺7(75mg,0.173mmol)的THF(15mL)溶液中。将反应混合物回流过夜并冷却，然后加入MeOH，再加入浓HC1。将混合物再次回流16hrs。然后将反应混合物浓缩，残留物在水(5mL)中稀释，采用NaOH溶液将pH调节至14。水层用氯仿萃取(50mlx3)，合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。蒸发溶剂获得残留物，将其经硅胶色谦纯化(2:98，MeOH:EtOAc)，获得棕色粘稠物(5mg,7%)。然后将其用HCl/MeOH处理获得N5-丙基-N、((6-((6-(丙基^J^)吡咬-3-基)甲基^i^)吡咬-3-基)甲基)吡咬-2，5-二胺盐酸盐8(5mg),为胶状物。丄H-顧R(400MHz,D20+DMSO-A):5=8.48(s,3H),7.88(d，J=8.8Hz3H),6.33(d,J=8.8Hz,3H)，6.08(brs,2H)5.04(brs，2H),3.42(m,2H),3.27(m,2H),1.63(m,4H),1.03(m,6H)MS(ESI):w厶=408(M+3H)2h的制备]\[_千基_5-((5-对-甲苯基瘗唑-2-基^J0甲基)噻唑-2-胺二盐酸盐3NHC1~~MeOH^(f^^(将2-氯-l-甲基吡咬多j^f匕物(0.55g，2.2mmo1)、DIEA(0.37g，2.9mmol)和5-对-甲苯基蓬唑-2-胺(0.27g，1.44mmol)加至2-溴嚷唑-5-甲酸(0.30g，1.44mmol)的DMF(5mL)悬浮液中。将获得的溶液于室温下搅拌直到反应完成。然后将混合物用AcOEt稀释，用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物经柱色谱纯化(30%,AcOEt/PE)，获得为固体的2-溴-N-(5-对-甲苯基瘗唑-2-基)噢唑-5-甲酰胺(250mg，46%)。i關MR(400MHz,CDC13):5(ppm):8.19(s,1H)，7.6(d,/=8Hz,2H),7.15(d,J=8Hz,2H),7.04(s,1H),2.31(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDC13):^ppm):157.89,149.44,147.77,144.33,143.16,141.99,138.10,137.38,131.07,129.32，125.87,107.34,20.93.MS(ESI):m々(0/0):379.87[MH+〗.将千基胺(0.143mL，1.32mmol)加至2-溴-N-(5-对-甲苯基瘗唑-2-基)噻峻-5-甲酰胺(250mg，0.66mmol)的DMF(4mL)溶液中。将反应混合物于回流下搅拌2hrs。然后将其用AcOEt稀释，用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物经沉淀纯化(AcOEt/PE)，获得为固体的2-(千基^J0-N-(5-对-曱苯基瘙唑-2-基)噻唑-5-甲酰胺(l卯mg，71%)。!H-NMR(400固z，CDC13):§(ppm):8.85(bs,1H)，8.25(s,1H),7.80(d,/=8Hz,2H),7.46(s,1H),7.35(m,3H),7.28,(m，2H),7.23(d，8Hz,2H),4.53(s,1H),2.33(s，3H).13C-NMR(100MHz,CDC13):5(ppm):172.44,158.89,148.82,145.74,145.06,137.99,136.75，131.58，128.97,128.15,127.19,126.92,125.46,118.98,106.83,47.44,20.49.MS(ESI):w々(％):407.36[丽十].于室温下，将BMS(0.2mL，2.1mmol)加至2-(节基氨基)-N-(5-对-甲苯基漆唑-2-基)噻唑-5-甲酰胺(170mg，0.42mmol)的THF(6mL)溶液中。将获得的溶液于回流下搅拌过夜。然后将反应物用MeOH(2mL)淬灭，加入1NHCI直到pH达到2。于回流下将反应混合物搅拌12hrs后，蒸发有机溶剂，水溶液用1NNaOH中和，用氯仿萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物经柱色谱纯化(AcOEt)，获得N-千基-5-((5-对-曱苯基噻唑-2-基氨基)甲基)噢唑-2-胺(30mg，18%)。'H-雨R(400MHz，CDC13):3(ppm):7.59(d，J=8Hz,2H),7.23(m,5H)，7.11(d，/=8Hz,2H),6.93(s,1H),6.58(s,1H),4.40(s,2H),4.32(s，2H),3,41(bs,2H),2.29(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDC13):5(ppm):197.01，170.75,151,05,137.39,137.26,137.03,131.82,129.07,128.48,127.48,127.41,125.75，121.99,100.46，49.30,41.95，20.99.MS(ESI):w/z:393.28[MH+〗.将]\-节基-5-((5-对-甲苯基噻唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2-胺(20mg，0.05mmol)溶于甲醇制HCl(3N，lmL)，加入CHCl3/AcOEt。通过倾析过滤沉淀的固体，真空干燥，获得N-节基-5-((5-对-甲苯基瘗唑-2-基^J0甲基)塞唑-2-胺二盐酸盐，为白色固体(llmg，10。/。)。Mp.105-106°C。2j的制备N—千基-5-((4-对画甲苯基瘗哇-2画基^J0甲基)噻唑-2-胺二盐酸盐化合物2j根据2h所述方法制备，采用4-对-甲苯基瘗唑-2-胺和2-溴瘗唑國5-甲酸作为原料(3.5mg，59%)。Mp.106-108°C。56'H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm):7.61(d，《/=8Hz，2H),7.28(m,5H),7.13(d,/=8Hz,2H),6.95(s,1H),6.60(s,1H),4.42(s，2H),4.34(s,2H)，3.01(bs,2H),2.31(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDC13):§(ppm):170.68,168.62,151.11,138.15,137.48,137.23,131.86,129.12,128.55,127.56，127.74，125.80,122.076,100.53,49.33,40.07,21.07.MS(ESI):m/z(%):393.29[MH+].2k的制备N-爷基-5-((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基氨基)甲基)噻唑-2-胺二盐酸盐将2画氯-l-甲基吡咬;^f匕物(0.84g，3.3mmol)、DIPEA(0.78mL，4.4mmol)和3-氨基-5画(4画氟苯基)-lH-吡唑隱l画甲酸叔-丁基酯(0.5g，2.2mmol)加至2-溴瘙哇一5-甲酸(0.45g，2.2mmol)的DMF(6mL)溶液中。将获得的溶液于室温下搅拌直到反应完成。然后将混合物用AcOEt稀释，用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物经柱色谱纯化(50。/o-100。/oAcOEt/PE梯度洗脱)，获得3-(2-溴瘗峻-5-甲酰氨基)-5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-l-甲酸叔-丁基酯(160mg，20%),为白色固体。'H掘R(400MHz,CDC13):§(ppm):11.39(s,1NH)，8.56(s,1H),7.79(t,J=7Hz,2H),7.31(t,8.6Hz,2H),6.96(s,1H),1.71(s,9H).将千基胺(0.1mL，0.87mmol)加至3-(2_溴噻唑-5-甲酰氨基)_5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-l-甲酸叔-丁基酯(160mg，0.43mmol)的二氧六环(3mL)溶液中。将获得的溶液于85。C搅拌24hrs。蒸发溶剂，粗品产物经柱色镨纯化(0-10%MeOH/AcOEt梯度洗脱)，获得2-(千基氨基)-N-(5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基)噻唑-5-甲酰胺(180mg，90%),为白色固体。!H-NMR(400MHz，CDC13):§(ppm):7.85(s,1H)，7,64(s,2H),7.34-7.27(m,5H),7.08(t，《/=8.6Hz,2H),6.71(s，1H),4.51(s,2H),4.39(s，2H).MS(ESI):m/z:394.37[顧+].将BMS加至2-(千基^J^)-N-(5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基)瘗唑-5-甲酰胺(50mg，0.13mmol)的THF(lmL)溶液中。将获得的溶液于室温下搅拌过夜。然后将反应物通过MeOH(0.5mL)淬灭，加入INHC1直到pH=2。将反应混合物于室温下搅拌3hrs后，蒸发有机溶剂，水溶液用饱和的NaHC03水溶液中和，用AcOEt萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物经柱色i普纯化(0-2。/。MeOH/AcOEt梯度洗脱)，获得N-千基-5-((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基氨基)曱基)瘗唑-2-胺(59mg，98%)。'H-薩R(400MHz,CDCl3/CD3OD):§(ppm):7.49(s,2H),7.30-7.27(m，5H)，7.03(t,/=8Hz，2H),6.94(s，1H),5.82(s,1H),4.35(s,2H)，4.28(s,2H).MS(ESI):m/z:380.34[MH+].将N-千基-5-((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基氨基)甲基)噻唑-:2-胺(S9mg，0.13mmol)溶于甲醇制HCl(3N，lmL)，加入AcOEt。通过倾析过滤沉淀的固体，真空干燥，获得N-苄基-5-((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基氨基)甲基)瘗唑-2-胺二盐酸盐，为黄色固体(14mg，25。/。)。Mp.78-80。C。2n的制备N-甲基_5-((4-对-甲苯基瘗唑-2-基M)甲基)噻唑-2-胺二盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>化合物2n根据2w所述方法制备，采用4-对-甲苯基痿唑-2-胺和2-(甲基(四氢-2H-吡喃-2-基)氨基)噻唑-5-甲醛作为原料(28mg,80%)。Mp.114-116。C。'H-NMR(400固z,CDC13):§(ppm):7.97(t，/-5.6Hz,1H),7.75(d,8Hz,2H),7.33(m,IH),7.18(d,/=8Hz,2H),6.99(s,1H),6.96(s,IH),4.46(d,/=5.6Hz,2H)，2.76(d,J=4.3Hz,3H),2.30(s,3H).13C-NMR(100MHz，CDC13):3(ppm):169.73,167.45,149.76,137.43,136.43，132.15,128.97,125.53,121.96,100.52,40.52,30.62,20.76.MS(ESI):m/z:317.24([固十].2o的制备N-曱基-5-((5-对-甲苯基瘗唑-2-基tt)甲基)噻唑-2-胺二盐酸盐化合物2o根据2w所述方法制备，采用5-对-甲苯基嚷唑-2-胺和2-(甲基(四氢-2H-吡喃-2-基)氨基)噻唑-5-甲醛作为原料(70mg，78%)。Mp.没有测定(它在140。C以上分解)。H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm):7.97(t,J=5.6Hz,IH),7.75(d,J=8Hz,2H),7.33(m,IH),7.19(d,/=8Hz，2H)，7.00(s,1H),6.96(s,IH),4.46(d,7=5.6Hz,2H),2.75(d,5Hz，3H),2.31(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDC13):补pm):170.65,168.37,150.68,138.36,137.35,133.08,129.89,126.45,122.89,101.45,41.44,31.55,21.68.MS(ESI):m/z:317.38([顧+].2p的制备N-(吡咬-2-基)-5-((瘼唑-2-基^J^)甲基)噻唑-2-胺三盐酸盐59EtO'DIBAL-HDCNC0CMn07CHC1]2-溴塞唑-5-曱酸乙酯-NH2甲^,回流，ii.NaBH4热EtOHNa&THF回流于0°C,将DIBAL-H(1M的己烷溶液，16.88mL，16.88mmol)加至2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(2g，8.44mmol)的CH2Cl2(16mL)溶液中。将混合物于室温下搅拌6hrs。采用MeOH(6mL)淬灭后，加入Et20和Rochelle盐的饱和溶液，搅拌反应混合物直到两相明显分开。干燥有才M目，浓缩并经柱色i普纯化(30。/。-100V。AcOEt/PE梯度洗脱)，获得(2-溴瘗唑-5-基)甲醇(1.44g，88%)，为油状物。'H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm):7.25(s,1H),4.93(bs,1H),4.69(s,2H).13C-NMR(100MHz，CDC13):§(ppm):144.25，139.58,136.89,57.19.MS(ESI):w/z:193.83[MtT].将Mii02(3.8g，37.10mmol)加至(2画溴^峻-5画基)甲醇(1.44g，7.42mmol)的CHCl3(20mL)溶液中。将获得的混合物于室温下搅拌3天。然后将溶液通过珪藻土过滤并浓缩。获得2-溴噻唑-5-甲醛(870mg，61%)，为白色固体。H-丽R(400MHz,CDC13):§(ppm):9.95(s,1H)，8.16(s,1H).13C-NMR(100MHz,CDC13):§(ppm):180.93,150.47,145.48,142.91.MS(ESI)::192.31([MH+]).将2-溴瘗唑-5-甲醛(150mg,0.78mmol)和2-氨基-嚷唑(78mg，0.78mmol)的甲苯(7mL)溶液和3A分子筛于回流下搅拌过夜。然后将相应的亚胺的深黄色溶液倒入NaBH4(147mg，3.9mmol)的热EtOH(50mL)溶液中。过滤无色溶液，浓缩并经柱色i普纯化(30。/。AcOEt/PE)，获得为固体的N-((2-溴噻唑-5-基)甲基)噢唑-2-胺(110mg，51%)。]H-NMR(400MHz,CD30D/CDC13):附pm):7.33(s,1H)6.95(d,/=3.7Hz,1H),6.40(d,/=3.7Hz,1H),4.49(s,2H)，2.9(bs,1H).13C-NMR(100MHz，CD30D/CDC13):§(ppm):169,00,140.64,139.95，138.38,136.27,107.53,41.29.MS(ESI):m/z:276.30([MH"]).将2-氨基吡啶(0.150g，1.6mmol)加至NaH(64mg，1.6mmol)的THF(4mL)悬浮液中。将获得的溶液于65。C搅拌45分钟。然后加入N-((2-溴瘗唑-5-基)甲基)蓬唑-2-胺(110mg，0.4mmo1)，将反应混合物于65。C搅拌过夜。将反应物用水淬灭，反应混合物用AcOEt萃取。有树目干燥，浓缩并经柱色i普纯化(AeOEt)。采用CHCl3沉淀处理以除去过量的2-氨基吡啶。获得为浅黄色固体的N-(吡啶-2-基)-5-((噻唑-2-基氨基)曱基)噻唑-:2-胺(15mg，14%)。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6):§(ppm):11.12(bs，1H)，8.24(d,J=4.4Hz,1H),7.97(s，1H),7,67(t,/=8Hz,m),7.26(s,1H)，7.05(d,3.2Hz，1H),7.02(d,J=8.4Hz，1H)，6.88(t,J=5.6Hz,1H),6.64(d,J=4.4Hz,1H),4.53(d,J=4,8Hz,2H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):$(ppm):168.17,159.06,151.41,146.15，138.34,137,51,135.44,126.24,115.52,110.34,106.35,39.96,MS(ESI)::290.32([MKT],将N-(吡啶-2-基)-5-((噻唑-2-基^J0甲基)噻唑-2-胺(15mg，0.05mmol)溶于甲醇制HC1(3N，lmL)，加入Et20。通过倾析过滤沉淀的固体，真空千燥，获得N-(吡啶-2-基)-5-((噻唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2-胺三盐酸盐(14mg，2。/。，HPLC测定纯度为95.5%)。Mp.分解〉145。C。2q的制备N-节基-5-((5-氟吡咬-2-基氨基)甲基)吡啶-2-胺61<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>试剂i)2-氯-l-甲基吡啶碘化物/DIPEA/THF/24hRT，ii)节基胺/140。C，iii)BMS/THF/回流，24h，iv)MeOH/HCl/RT/lh将2-氯-l-甲基吡咬橫化物(2.2g，9.8mmol)和DIPEA(lmL)加至5-氟吡咬-2-胺1(554mg，4.9mmol)和6-溴烟酸2(lg，4.9mmol)的THF混合物中。将反应混合物于室温下搅拌2天。反应结束时，将反应混合物浓缩至其原体积的1/3，过滤沉淀的产物。浓缩滤液，用氯仿(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。蒸发溶剂获得粗品黄色产物，将其在EtOAc结晶获得6-溴-N-(5-氟吡咬-2-基)烟酰胺3(1.05g,71。/。)，为白色固体。Mp.173-174。C。'H-画R(400MHz,CDC13):5=11.27(s,1H)，8.94(s,1H),8.43(s，1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),8.2(d,J=12Hz,1H),7.83(m,2H).MS(ESI):w々=(297,M+H).将6-溴-N-(5-氟吡啶-2-基)烟酰胺3(500mg，1.68mmol)溶于苄基胺(2mL)，于140。C加热48h。然后将反应混合物浓缩。将产物在乙酸乙酯和石油醚中重结晶，获得为白色固体的6-(苄基tt)-N-(5-氟吡咬-2-基)烟酰胺4(500mg，92%)。Mp.167-168。C。H-画R(400MHz,CDC13):5=10.5(s,1H),8.69(s,1H),8.36(s,1H),8.17(s，1H),7.79(s,1H)7.24—7.70(m,7H),6.57(d,J=8.0Hz,1H)4.18(s,2H).MS(ESI):w/z=(323,M+H)将BMS(400jiL)加至6-(爷基氨基)-N-(5-氟吡啶-2-基)烟酰胺4的THF(20mL)溶液中。将反应混合物回流16hrs。然后将反应混合物冷却至室温。加入MeOH(2mL)，随后加入浓HC1。将反应混合物回流8hrs,浓缩并用水(2mL)稀释。将pH调节至14,反应混合物用氯仿萃取(50mLx2)。所有的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂获得粗品产物，将其经珪胶纯化(l:l，EtOAc:石油醚)获得N-节基-5-((5-氟吡咬-2-基^J0甲基)吡咬-2-胺5。将其用HCl/MeOH处理获得相应的盐(50mg，13%)，为白色固体。Mp.166-168°C。!H-NMR(400MHz,CDC13):S=8.11(d,J=1.6，1H)7.99(d,J=2.8,1H)7.46(dd，J=2.4,J=8.4Hz,1H)7.33-7.37(m,3H),7.28(m，3H)，7.20(dt,J=3.2,J=8.0Hz,1H)6.35-6.40(m,2H)4.96(brs,1H)4.61(s，1H),4.53(d,J=6.0Hz，2H),4.34(d,J=5.2Hz2H)MS(ESI):w/z=(309,M+H)2s的制备:<image>imageseeoriginaldocumentpage63</image>试剂i)2-氯-l-甲基吡咬珙化物/DIPEA/RT/3天，ii)千基胺/110。C/过夜，iii)BMS/THF/MeOH/HCl，iv)MeOH/HCl向5-(4-氟苯基)-l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-甲酸1(400mg，1.37mmol)和2-氯-l-曱基吡咬碘化物(524mg，2.0mmol)的THF(20mL)悬浮液中加入DIPEA(0.46mL)，随后加入6-溴吡啶-2-胺2(237mg，1.37mmo1)。将悬浮液搅拌72hrs。然后将反应混合物浓缩，在水(10mL)中稀释，用二氯甲烷萃取(50mlx2)。所有的有树目用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶柱纯化(EtOAc:石油醚1:4)，获得为白色固体N-(6-溴吡咬-2-基)陽5-(4-氟苯基)-l-(四氢画2H-吡喃陽2画基)誦lH-吡唑画3誦甲酰胺3(180mg)。Mp.151画152。C。iH-NMR(400MHz,CDC13):5=9.53(s,1H),8.31(d,J=8.0Hz,1H),7.83(dd,J=5.2,J=8.8Hz,2H),7.64(t,J=8.0Hz，2H),7.30(m,2H)7.13(t,J=9.2Hz，2H),6.04(dd,J=2.4Hz,J=10Hz,1H),4.26(d,J=11.0Hz,1H),3.86(t,J=11.6Hz,1H),2.52-2.60(m,1H),2.112.16(m,2H),1.27-1.57(m,2H),将^(6-溴吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-(四氩-211-吡喃-2-基)-111-吡唑-3-甲酰胺3(300mg，0.67mmol)溶于节基胺(3mL)。将反应混合物于130。C加热24h。然后反应混合物经珪胶柱纯化(l:5EtOAc:石油醚)，获得为白色固体的]\-(6-(千基氨基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-lH-吡唑画3-甲酰胺4(187mg，59%)。Mp.139-140。C。iH-画R(400MHz,CDC13):S=7.79(brs，2H)，7.18-7.39(m,8H),7.09(t，J=7.6Hz,2H)，6.94(s,IH),6.84(d,J=8.0Hz，1H),6.43(d,J=8.0Hz,1H)，5.98(d,J=9.6Hz,1H),4.64(s,2H),3.96(d，J=10.8Hz，IH)，3.54(t,J=10.4Hz,1H),2.54(m,IH)，2.02-2,10(m,2H),1.56-1.67(m,3H).将硼烷二曱基硫(50jiL)加至N-(6-(千基氨基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-l-(四氬-2H-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-甲酰胺4(180mg，0.38mmol)的THF(10mL)溶液中。将反应混合物回流过夜并冷却。加入MeOH，随后加入浓HC1，将反应混合物加热5hrs。然后将反应混合物真空浓缩，用水(5mL)稀释，用氯仿萃取(50mlx2)。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗品产物经硅胶纯化(50。/。EtOAc:石油醚)，获得为油状物的N、节基-N、((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基)甲基)吡咬-2，6-二胺5(20mg)，将其采用曱醇制盐酸处理2hrs。减压蒸发溶剂获得胶状物(20mg)。'H-NMR(400MHz,CDC13):S=7.75(dd,J=5.6Hz,J=8.4Hz,2H)，7.28-7.37(m,8H),7.11(t，J=8.8Hz,2H),6.44(s,IH)，3.93(s，2H),3.87(s,2H).MS(ESI):,"々=374(M+H)2t的制备N-千基^-((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑J-基絲)曱基)吡咬-2-胺试剂i)2-氯-l-甲基吡咬碘化物/DlPEA/RT/3天，ii)爷基胺/110。C/过夜，iii)BMS/THF/MeOH/HCl将2-氯-l-甲基吡咬硤化物(950mg，3.7mmol)和DIPEA(0.7mL)加至6-溴吡啶甲酸2(500mg，2.47mmol)的无水DCM/DMF(30/5mL)溶液中。将反应混合物搅拌lhr。加入3-氨基-5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-l-甲酸叔丁基酯1(650mg，2.47mmo1)。将获得的黄色反应混合物搅拌3天。然后将反应混合物减压浓缩，残留物在氯仿中稀释，用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠千燥。获得的粗品混合物经硅胶纯化(EtOAc:石油醚，1:3)，获得为白色固体的6-溴-N-(5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基)吡啶酰胺3(450mg，50%)。Mp,245-247°C.'H-NMR(400MHz,CDC13):S=10.3(s，1H)，8.15(d,J=7.6Hz,1H)，8.02(t,J=7.6Hz,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.82(dd，J=5.2Hz，J=8.0Hz,2H),7.32J=8.8Hzm),7.05(s,1H).MS(ESI):m/z=361(M+H).将6-溴-N-(5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基)吡吱酰胺3(200mg，0.55mmol)溶于纯苄基胺(5mL)。将反应混合物加热24hrs。然后蒸发溶剂，残留物经65硅胶纯化(EtOAc:石油醚，1:4)，获得6-(千基氨基)-N-(5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基)吡咬酰胺4(180mg，84%)。Mp.185-187。C。力-NMR(400MHz,CDC13):510.1(brs,1H),7.81(d，J=5,6，J=8.4Hz，2H),7.60(t，J=7.62H),7.44(d,J=7.2Hz2H)，7.28-7.36(m，5H)，7.23(t，J=7.2Hz1H),7.02(brs,1H)，6.79(d,J-8.4HzlH),4.58(s,2H).MS(ESI):w/z=388(M+H).将硼烷二甲基硫(50mg，0.66mmol)加至6-(千基氨基)-^(5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基)吡淀酰胺4(150mg，0.37mmol)的溶液中。将反应混合物回流16hrs。将反应混合物冷却至室温后，加入MeOH(2mL)，随后加入浓HC1。将反应混合物再回流12hrs。将反应混合物浓缩，用水(4mL)稀释，采用NaOH溶液将pH调节至12。反应混合物用氯仿萃取(40x3mL)。然后所有的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，粗品产物经硅胶柱纯化(100V。EtOAc),获得油状物(40mg，27。/。)，然后将其用HCl/MeOH处理，获得N-苄基-6-((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基氨基)甲基)吡啶-2-胺盐酸盐6(20mg，39%)。Mp.133-134。C。'H-NMR(400MHz,CDC13):S=8.88(br,1H)7.82(brs,2H),7.40(m,5H),6.99(d,J=5.2Hz1H),6.87(brs,1H),6.2(brs,1H),5.76(brs，1H),4.69(brs，2H),4.52(brs，2H).MS(ESI):m/z=374(M+H).2u的制备3-(2，3-二氢噻吩-2-基)-N-((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基)甲基)-lH-吡唑-5-胺(7)试剂i)EtOH，H2S(V回流16h，ii)DHP/TFA/THF/回流16h，iii)LiOH/H20/MeOHBoc/试剂i)2-氯-l-甲基吡淀碘化物/DCM/DIPEA，ii)BMS/THF/回流，iii)HC画eOH将3-4滴浓H2S04加至5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-甲酸1的EtOH溶液中。将反应混合物回流2天。将反应混合物浓缩，用氯仿(100mL)稀释，用饱和的NaHC03溶液、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂获得5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-甲酸乙酯2，为棕色固体(1.05g，93%)。Mp.l48-150。C。'H-NMR(400MHz,CDC13):5=7.77(械J=5.6Hz，J=8.4Hz，2H)，7.13(f,J=8.4Hz，2H),7.060,1H),4.41(仏J=7.2Hz,2H)，1.40(f，J=7.2Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDC13):5164.5,162.1,160.6，127.9，127.8，116.3，116.1,105.8,61.8,14.6.MS(ESI):附/z=235(M+H).将DHP(20.4mmo1，1.7mL)加至5-(4-氟苯基)-111-吡峻-3-甲酸乙酯2(800mg，3.4mmol)的无水THF(50mL)溶液中，随后加入催化量的TFA(20pL)。然后将反应混合物回流2天。将反应混合物浓缩，用氯仿(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。粗品产物在硅胶上纯化(石油醚:EtOAc，9:1)，获得为白色固体的5-(4-氟苯基)-l-(四氢-2H-吡喃-2誦基)-lH画吡唑-3誦甲酸乙酯3(600mg，55.5%)。Mp.95画96。C。'H-NMR(400MHz,CDC13):5=7.84械J=5.6,J=8.4Hz,2H),7.15C,IH)，7.10"J=8,8Hz，2H),6.33(iW,J=2.4,J=9.6Hz,1H),4.40(《，J=7.2Hz2H)，4.09-4.16(w，2H),3.75-3.80(m，IH),2.56-2.61(w，1H),2.15(w,1H),2.0(《J=2.8Hz，1H),1.56-1.78(m,2H)，1.42(r,J=7.2Hz,3H).将LiOH(120mg，5mmol)加至5-(4-氟苯基)-l-(四氩-2H-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-曱酸乙酯3(1.1g，3.4mmol)的THF/H20(1:1，5mL)溶液中。将反应混合物搅拌过夜。将澄清的溶液浓缩，悬浮于氯仿(25mL)中，过滤固体，真空干燥，获得为白色固体的5-(4-氟苯基)小(四氢-2H-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-曱酸4(987mg，99%)。Mp.188-190。C。)"H-丽R(400MHz,CDC13):5=7.88(瓶J=5.6Hz,J=8.8Hz,2H),7.200,J=8.8Hz,2H),6.82W,J=8.8Hz,1H),6.710,1H),3.90(《J=11.2Hz，1H)，3.55(w,1H)，2.31(，1H)，2.02W,J-12Hz,1H),1.76(《J=12.8Hz,1H)，1.52-1.65(m,2H).MS(ESI):7々=291(M+).将2-氯-l-甲基吡咬;^f匕物(650mg，2.5mmol)加至5-(4-氟苯基)-l-(四氢-211-吡喃-2-基)画111-吡唑誦3-甲酸4(50011^，1.72mmol)的THF/DMF(20/2mL)溶液中，随后加入DIPEA(0.5mL)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入3-氨基-5-(噻吩-2-基)-lH-吡唑-l-曱酸叔-丁基酯5(456mg，1.72mmo1)。将反应混合物搅拌2天。将反应混合物浓缩，用氯仿(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发溶剂。将粗品产物充分干燥，溶于THF(10mL),随后加入BMS(0.3mL)。将反应混合物加热过夜并冷却，然后加入MeOH和浓HC1。将反应混合物再加热5hrs。将反应混合物冷却，浓缩并用水(5mL)稀释，用NaOH颗粒将pH调节至14，用氯仿萃取(50mlx2)。所有的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发溶剂。粗品产物经硅胶柱纯化(4:1，EtOAc:石油醚)，获得N-((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基)甲基)-5-(噻哈-2-基)-lH-吡唑-3-胺7(66mg，总收率11%)。Mp.128-130。C。68!H-NMR(400MHz,CDC13):S=4.76(s,2H)，6.33(s,2H)，7.02-7.06(m,3H),7.28-7.50(m,2H),7.73-7.74(m,2H).MS(ESI):w々=340(M+H)2w的制备N-曱基-5-((瘗唑-2-基M)甲基)噻唑-2-胺二盐酸盐、NH2^s^0SL~~^n、\,\,,曱醇制5%TFA/CHC13y_f/H\^HC1于室温下，将TFA(22nL，0.3mmol)和DHP(3.9mL，43.5mmol)加至2画氨基噢唑-5-甲酸乙酯(5g，29mmol)的CH3CN(40mL)悬浮液中。将获得的混合物于回流下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并溶于AcOEt/PE,于4。C放置过夜。将获得的白色固体过滤，用PE洗涤，获得2-(四氢-2H-吡喃-2-基氨基)塞唑-5-曱酸乙酯(4.73g，64%)。'H-画R(400MHz,CDC13):胁m):7.85(s，1H),6.69(bs,1H)，4.75(t,/=3.5Hz,lH),4.29(q,4.5Hz,2H)，3.97(m,1H)，3.60(m，1H),1.96(m,2H),1.58(m,4H),1.34(t,/=4.5Hz，3H).13C-NMR(100MHz,CDC13):§(ppm):173.26，161.98,145.98,117.41,83.63，65,19，60.82，30.39,24.88,21.62,14.33.MS(ESI):(%):257.31([MH+],100%)于0°C,将2-(四氢-2H-吡喃-2-基氨基)瘗唑-5-甲酸乙酯(4.73g,18.5mmol)加至NaH(740mg，18.5mmol)的THF(20mL)悬浮液中，随后加入曱基碘(1.15mL，18.5mmo1)。将获得的混合物于回流下加热3hrs。用水淬69灭后，用AcOEt萃取，粗品产物经柱色镨纯化(50。/。AcOEt/PE)，获得为油状物的2-(甲基(四氢-2H-吡喃-2-基)^J0噻唑-5-甲酸乙酯(2.02g，40%)。lH-NMR(400画z,CDC13):^ppm):7.89(s,1H),5.29(t，3.8Hz,1H),4,29(q,■/=4.5Hz，2H),4.07(d,>/=7.3Hz,1H)，3,657Hz,2Hz,1H),3.09(s,3H)，1.96(m，1H),1.75-1.55(m,5H)，1.34(t乂-4.5Hz,3H).3C-NMR(100MHz,CDC13):§(ppm):174.19，62.02，147.40,116.83，87.06，68.37，60.61,32.47,28.69,24.97,23.03,14.30.MS(ESI):w/z(%):271.38([MH十],100o/0).于0。C，将LiAlH4(425mg，11.20mmol)以小份量加至2-(甲基(四氢-211-吡喃-2-基)氨基)噻唑-5-甲酸乙酯(2.02g，7.47mmol)的THF(20mL)溶液中。于0。C搅拌30分钟后，反应物通过H20(lmL)、5。/。NaOH(3mL)并再次用H20(5mL)緩慢淬灭。然后加入AcOEt。反应混合物经硫酸钠千燥并通过珪藻土过滤。滤液浓缩，经柱色语纯化(30。/。-50。/。AcOEt/PE梯度洗脱)，获得为油状物的(2-(甲基-(四氢-2H-吡喃-2-基)氨基)噻唑-5-基)甲醇(1.5g，93%)。)H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm):7.00(s,1H),5.16(m,1H),4.65(s,2H),4.06(d,/-7Hz，1H),3.63(td，/=7.3Hz，2Hz，1H),3.46(s，1H)，3.04(s，3H),1.95-1.52(m，6H).13C-NMR(]00MHz,CDC13):§(ppm):17〗.68,137.27，126.45,87.64,68.308,57.6，32.34,28.91，25.11,23.30.MS(ESI):m/z(%):229.29([MH+],100%).将Mn02(3g，34.82mmoI)加至(2-(甲基(四氢-2H-吡喃-2-基)氨基)噻唑-5-基)甲醇(1.59g,6.96mmol)的CHCl3(50mL)溶液中。将获得的混合物于室温下搅拌2天。然后将溶液通过硅藻土过滤并浓缩，获得为黄色油状物的2-(甲基-(四氢-211-吡喃-2-基)氨基)噻唑-5-曱醛(l.5g，96%)。，H-NMR(400MHz,CDC13):附pm):9.70(s，1H),7.88(s,1H),5.35(t，/=3.8Hz,1H)，4.08(d,7Hz,1H),3.65(td力7.3Hz，2Hz,1H),3.2(s，3H),1.97-1.55(m，6H).13C-NMR(100MHz,CDC13):附pm):180.21,175.18，152.36,128.35,86.66,67.92，32.38,28.11,24.44,22.44.MS(ESI):w/z(%):227.31([MH+]，麼/0).将2-(甲基(四氢-211-吡喃-2-基)氨基)噻唑-5-甲醛(250mg，1.10mmol)和2-氨基噻唑(110mg，1.10mmol)的甲苯(llmL)溶液和分子筛3A于回流下搅拌过夜。将相应的亚胺的深黄色溶液倒入NaBH4(212mg，5.61mmol)的热EtOH(80mL)溶液中。将无色溶液过滤，浓缩并经柱色镨纯化，获得为固体的N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-((噻唑-2-基氨基)甲基)噢唑-2-胺(50mg，17%)。'H-NMR(400MHz,CD3OD/CDCI3):$(ppm):7.11(d,J=2.5Hz，2H)，6.50(d,J=2.3Hz,1H),5.73(bs，1H)，5.14(dd,/=5.8Hz，1.8Hz，1H),4.50(s,2H),4.03(d，/=7.3Hz,1H),3.61(td，>/=7.0Hz，2Hz,IH)，3.02(s，3H)，1.97-1.52(m，6H)，13C-NMR(100固z，CD3OD/CDCl3):§(ppm):171.31,169.33,138.83，138.08，122.57,06.98,87.54,68.32,42.34,32.3，28.89,25.]1,23.28.MS(ESI):w/z(%):31〗.35([MH^，100%).将N-甲基-N-(四氬-2H-吡喃-2-基)-5-((瘗唑-2-基氨基)甲基)缘唑-2-胺(50mg，0.16mmol)在10。/。TFA的CHCl3(5mL)+的溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂后，将残留物溶于MeOH，用碳酸钠中和，氯仿萃取。有机相干燥，浓缩并经柱色谦纯化，获得为固体的N-甲基-5-((噻唑-2-基M)曱基)塞喳-2-胺(28mg，77%)。'H-画R(400MHz,CD30D/CDC13):§(ppm):7.02(d,./=2.3Hz,1H),6.92(s，IH)，6.44(d,/=2.3Hz,1H),4.38(s,2H),3.37(bs，2H),2.84(s,3H).13C-NMR(100MHz,CD3OD/CDCl3):§(ppm):171.95，169.74,138.18,137.23,121.48,106.87,42.08,31.6.MS(ESI):(%):227.29([MH十],100%).将N-甲基-5-((瘗哇-2-基^J^)甲基)噻唑-2-胺(28mg，0.12mmol)溶于甲醇制HC1(3N，lmL)，加入Et20。通过倾析过滤沉淀的固体，真空干燥，获得N-甲基-5-((噻唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2-胺二盐酸盐，为白色固体(29mg，79%)。Mp.128-130°C。2y的制备N2-((6-(千基^J^)吡咬-3-基)甲基)吡咬-2，6-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>试剂i)Mukayama试剂/THF/DIPEA/RT2天，ii)节基胺/140。C16h,iii)BMS/THF/24h，iv)HCl/MeOH/RT/3h将2-氯-1-甲基吡啶碘化物(2.18g，9.8mmo1)和DIPEA(2.1ml11.5mmol)加至6-溴吡咬-2-胺l(lg，5.7mmol)和6-溴烟酸2(1.16g，5.7mmo1)的THF混合物中。将反应混合物于室温下搅拌2天。反应完成时，将反应混合物浓缩，用氯仿(150mL)稀释，用水和盐水洗涤，然后经石危酸钠干燥。蒸发溶剂获得粗品黄色产物，将其在EtOAc结晶，获得为白色固体的6-溴-N-(6-溴吡咬-2-基)烟酰胺3(1.1g，54%)。Mp.171-173。C。'H-画R(400MHz，DMSO-d6):5=8.94(d，J=2.0Hz,1H),8.26(dd,J=2.4,J=8.0Hz,2H)，7.80-7.84(m,2H),7.45(d,J=7.6Hz，1H).MS(ESI):m/z=(357M+H)将6-溴-N-(6-溴吡咬-2-基)烟酰胺3(650mg，1.8mmol)溶于千基胺(2mL)，于140。C加热24hrs。然后将反应混合物浓缩，将产物在乙酸乙酯和石油醚中重结晶，获得为白色固体的6-(节基M)-N-(6-(千基^J0吡啶-2-基)烟酰胺4(450mg，62%)。Mp.132-133°C。H-雇R(400MHz,DMSO-ds):5=8.72(bs，1H),8.54(s,1H),7.86(s，1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.61(s,1H)7.23-7.32(m,11H),6.53(d,J=8.8Hz1H),4.53(s,2H),4.44(s,2H).MS(ESI):m/"410(M+H).将BMS(2.2mmo1，165nL)(400pL)加至6-溴-N-(6-溴吡咬-2-基)烟酰胺4(300mg，0.73mmol)的THF(20mL)溶液中。将反应混合物回流16hrs。然后将反应混合物冷却至室温，加入MeOH(2mL),随后加入浓HC1，将反应混合物回流8hrs。将反应混合物浓缩，用7JC(2mL)稀释，将pH调节至14,反应混合物用氯仿萃取(50mlx2)。合并的有树目用盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂获得粗品产物，将其经硅胶纯化(l:l，EtOAc:石油醚)获得白色固体，将其用MeOH/HCl处理，获得为白色固体的N、((6-(千基M)吡咬-3-基)甲基)吡咬-2，6-二胺5，盐酸盐(50mg，49。/。)。Mp.261-262°C。'H-固R(400MHz,CDC13):5=9.62(brs，1H),8.1(s,1H),7.86(brs,lg)，7.54(m，2H),7.28-7.37(m,7H)，6.89(brs,1H),4.61(brs，2H),4.13(brs,2H),4.06(brs,2H).MS(ESI):w々=304(M+H)..2z的制备N-(吡咬-2-基)-5-((4-对-甲苯基漆唑-2-基氨基)甲基)瘗唑-2-胺三盐酸盐化合物2z根据2p所述方法制备，采用2-溴噻唑-5-甲醛和4-对-甲苯基嚷唑-2-胺作为原料(29mg，38%)。Mp.169-170。C。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6):^ppm):11.13(s,1H),8.19(d,/=4.83Hz,1H)，8.09(t,/=6.4Hz,1H)7.79(d,/=8Hz,2H)，7.67(t,■/=8Hz,1H),7.32(s,IH)，7.20(d，</=8Hz,2H)，7.05(s,1H),7,02(s,1H),6.88(t,■/=6.4Hz,IH)，4.604.8Hz,2H),2.33(s，3H).MS(ESI):m/z(%):380.34([MH+],00%).2aa的制备4-(4-氯代苯基)-N-((2-(曱基M)瘗唑-5-基)甲基)瘗唑-2-胺二盐酸盐化合物2aa才艮据2w所述方法制备，采用2-(甲基-(四氬-2H-吡喃-2-基)氨基)噻唑-5-甲醛和4-(4-氯代苯基)噻唑-2-胺作为原料(30mg，77%)。Mp.122-123。C。'H-NMR(400MHz,CDC13):$(ppm):7.65(d，J=8Hz,1H),7.27(d,/=8Hz，2H)，6.93(s,1H),6.63(s，1H),4.43(s，2H),2.8(s，3H).13C-NMR(100MHz,CDC13):^ppm>:172.03,168.77，149.84,136.63，133.19，133.11,128.52，127.13，121.69,101.67,41.84，31.65.MS(ESI):w/z(%):337.38([MH+]，100%).2ab的制备N5-丙基-N、((6-(丙基M)吡咬-3-基)甲基)吡咬-2，5-二胺试剂i)2-氯-l-甲基吡啶碘化物/DIPEA/RT/4天，ii)正丙基胺THF/DMSO/60-70°C/2d，iii)BMS/THF/HC124小时，iv)MeOH/HClrt/3h将DIPEA(5.5mL，29mmol)和2-氯画l-甲基吡咬^^f匕物(8g，26mmol)加至5-溴吡啶-2-胺1(2.56g，14.8mmol)和6-溴烟酸2(3g，14.8mmol)的THF(150mL)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌4天。然后过滤沉淀物。浓缩滤液，将其溶于氯仿(250mL)，用水和盐水洗涂，疏酸钠干燥。蒸发溶剂获得粗品产物，将其在乙酸乙酯中重结晶，获得为白色固体的6-溴-N-(5-溴吡淀-2-基)烟酰胺3(4.3g，81%)。Mp.204-205°C。'H-NMR(400MHz,CDC13):5=11.33(s,1H),8.93(s,1H),8.54(s,1H)，8.25(d,J=8.8Hzm),8.17(d,J=8.8Hz1H),8.11(d，J=6.4Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz1H).MS(ESI):m/z=357(VT)将6-溴-N-(5-溴吡啶-2-基)烟酰胺3(l.lg，3.0mmol)的正-丙基胺(纯，745mL)溶液于8(TC加热2天。然后蒸发溶剂，获得为白色固体的6-(丙基氨基)-N-(5-(丙基^J0吡啶-2-基)烟酰胺4(880mg，91%)。Mp.134-135。C。'H-鹿R(400MHz,DMSO-d6):S=10.6(s，1H),8.69(d，J=2.4Hz,1H),8.47(d，J=2.4Hz，1H),8.16(d,J=8.8Hz，1H),8.03(dd，Jl=2.4,J2=OHz，1H)，7.97(d,J=8.8Hz，1H)，7.67(brs，2H),7.30(t，J=5.2Hz,1H),6.5(d，J=8.8Hz，1H),3.27(q,J=6.8Hz，2H),2.74(t,J=7.2Hz，2H)，1.54(m,4H),0.91(t,J=5.6Hz，6H).MS(ESI):w/z=335(M+Na)将BMS(215jiL)加至4(180mg，0.575mmol)的THF(10mL)溶液中。将反应混合物于回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。然后緩慢加入甲醇(2mL)，随后加入浓HCl(3mL)。将反应混合物再回流5hrs。然后将反应混合物冷却，减压浓缩，用冷水稀释，采用KOH颗粒将pH调节至14，用氯仿萃取(50mlx3)。有机相用盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂获得粗品产物，将其经珪胶柱纯化(EtOAc:PE，80:20)获得产物(10mg，6.3%)。Mp.129-130。C。NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.14(d,J=1.6Hz,1H),8.0(s，1H),6.42(d,J=8.8Hz，IH)，6.32(d,J8.8Hz，1H),5.0(brs,1H),4.9(brs,1H),4.33(d，J=5.2Hz,2H),3.25(q,J=6.4Hz,4H),1.66(q,J=7.2Hz,4H)，1.01(t,J=7.2Hz6H).MS(ESI):m/z=321(M+Na).2ac的制备N-苄基-6-((5-(噻吩-2-基)-lH-吡唑-3-基氨基)甲基)吡啶-2-胺(5)的制备75试剂i)2-氯-l-甲基吡咬珙化物/DIPEA/RT/3天，ii)节基胺/120°C/16h，iii)BMS/THF/MeOH/HCl，iv)HCl/MeOH将2-氯-l-甲基吡咬碘化物(580mL，2.2mmol)和DIPEA(0.4mL)加至6-溴吡咬甲酸2(304mg，1.5mmol)在无水DCM/DMF(20/2mL)混合物中的溶液中。将反应混合物搅拌lhr，然后加入3-氨基-5-(喀吩-2-基)-lH-吡唑-l-甲酸叔-丁基酯1(400mg，1.5mmo1)。将获得的黄色反应混合物搅拌3天。然后将反应混合物减压浓缩。残留物在氯仿中稀释，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗品产物经硅胶柱纯化(EtOAc:石油醚，1:1)，获得6-溴-N-(5-(嘛汾-2-基)-lH-吡唑-3-基)吡啶酰胺3(307mg，58%)。MS(ESI):m/z=349(M+H)350.8(M+2H)将6-溴-N-(5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基)吡啶酰胺3(307mg，0.88mmo1)溶于纯苄基胺(3mL)，没有进行其它鉴定。将反应混合物于130。C加热24hrs。然后蒸发溶剂，残留物经硅胶纯化(EtOAc:石油醚，l:4)，获得为粘性固体的6-(节基氨基)-N-(5-(瘗吩-2-基)-lH-吡唑-3-基)吡咬酰胺4(200mg，58%)。!H-NMR(400MHz,CDC13):5=10.10,1H)，7.59(m,2H),7.33(m,5H),7.09"1H)，6.64J=8.0Hz,1H),5.111H)，4.602H).MS(ESI):w/z=376(M+H).将硼烷二甲基硫(85nL，1.06mmol)加至6-(节基氨基)-^(5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基)吡咬酰胺4(200mg,0.53mmol)的溶液中。将反应混合物回流16hrs。将反应混合物冷却至室温，加入MeOH(2mL),随后加入浓HCl(2mL)，将反应混合物再回流4hrs。将反应混合物浓缩，用水(4mL)稀释，用NaOH溶液将pH调节至14，随后将反应混合物用氯仿萃取(40mlx3)。所有的有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗品产物在EtOAc和石油醚中结晶，获得N-千基-6-((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基氨基)甲基)吡咬-2-胺(80mg，41%)。Mp.ll7-118。C。然后将20mg该组合物采用HCl/MeOH处理，获得5，N-节基-6-((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基^J^)曱基)吡咬-2-胺盐酸盐。Mp.120-122。C。^隱画R(400廳z,CDC13):5=7.23-7.42Oz，8H)7.06(of，J=1.6Hz,IH),6.63(式J=6.8Hz，1H)，6.30^，J=8.0Hz,1H),5.79C,1H)，5.11Os,1H)，4.74(6ry,1H),4.52(Zw,2H)，4.300,2H).MS(ESI):/w/z=362(M+H)2ad的制备N_丙基_5_((5-((4-对-甲苯基噻唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基氨基)甲基)瘗唑-2-胺三盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>将DMAP(35mg，0.29mmol)、Et3N(16mL，116mmol)和二碳酸二-叔画丁基酯(13mL，58mmol)加至2-氨基瘗唑-5-甲酸乙酯(10g，58.1mmol)的THF(100mL)溶液中。将获得的溶液于室温下搅拌直到反应完成。蒸发溶剂，粗品产物釆用PE沉淀纯化，获得为白色固体的2-(叔-丁氧基g氨基)瘗唑-5-甲酸乙酯(14.2g，卯％)。'H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm):8.03(s，1H),4.32(q，7.2Hz，2H)，1.597(s，9H),1.35(t,/=6.8Hz,3H).MS(ESI):m/z(%):273.37[MH+].将2-(叔-丁氧基羰基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯(5g，18.36mmol)和KOH(10.3g，184mmol)的EtOH/H2O(l:l)(60mL)溶液于室温下搅拌12hrs。3_BriCl丙基胺回流o将溶液采用INHC1酸化，过滤沉淀物并干燥，获得为白色固体的2-(叔-丁氧基羰基M)噻唑-5-甲酸(3.84g，86%)。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6):附pm):12.0(bs,1H)，7.94(s，1H)，1.5(s，9H).MS(ESI):m/z(%):245.35[MKT].将2誦氯-l-甲基吡咬^f匕物(0.47g，1.84mmo1)、DIEA(0.44mL,2.5mmo1)和4-对-甲苯基瘗唑-2-胺(0.24g，1.23mmol)加至2-(叔-丁！UJ^M)噻唑-5画甲酸(0.30&1.23mmol)的DMF(5mL)溶液中。将获得的溶液于室温下搅拌直到反应完成。反应混合物然后用AcOEt稀释，用水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物经柱色语纯化(100。/。AcOEt)，获得为固体的5-(4-对-甲苯基瘗唑-2-基氨基甲酰基)瘗唑-2-基氨基甲酸叔-丁基酯(80mg，17%)。)H-雨R(400MHz，CDC13):》(ppm):10.8(bs，2H),7,76(s，1H)，7.61(d,8Hz,2H),7.15(d,/=8Hz,2H),7.09(s,1H),2.35(s，3H)，1.42(s，9H).MS(ESI):m/z(%):417.32[MH+].将TFA(0.100mL)加至5-(4-对-曱苯基瘗唑-2-基氨基曱酰基)噻唑-2-基氨基甲酸叔-丁基酯(80mg，0.19mmol)的CHCl3(lmL)溶液中。将获得的溶液于室温下搅拌过夜。然后蒸发溶剂，将粗品产物溶于水中。采用碳酸氢钠饱和水溶液中和后，将其用AcOEt萃取，干燥并浓缩。经柱色谱纯化(100。/。AcOEt)，获得为白色固体的2-氨基-N-(4-对-甲苯基噻唑-2-基)噻唑-5画甲酰胺(4011^，67%)。H-NMR(400MHz,CDC13/CD30D):§(ppm):7.67(s，1H),7.47(d,/=8Hz,2H)，6.97(d，/=8Hz,2H),6.87(s，1H),2.13(s,3H).3C-NMR(100MHz,CDC13/CD30D):§(ppm):73.92,159.45,158.36,149.58,143.45,137.53,131.35,129.00,125.59,119.89，106.58，20.60.MS(ESI):at々(％):317.33[MH十].将2-氯-l-甲基吡啶碘化物(0.048g，0.18mmol)、DIEA(0.045mL,0.25mmol)和2-氨基-1\-(4-对-甲苯基噻唑-2-基)噻唑-5-甲酰胺(0.04g，0.126mmol)加至2-溴噢唑-5-甲酸(26mg,0.126mmol)的DMF(lmL)溶液中。将获得的溶液于室温下搅拌直到反应完成。然后采用AcOEt沉淀固体，通过离心分离固体，获得为固体的2-溴-N-(5-(4-对-曱苯基瘗唑-2-基^甲酰基)噻唑-2-基)噻唑-5-甲酰胺(20mg,30%),它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。H-NMR(400MHz,DMSO-d6):§(ppm):8.65(s,1H),7.95(s,1H)，7.82(d,J=8Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.25(d,J=8Hz,2H)，2.33(s，3H).将2-溴-^(5-(4-对-甲苯基痿唑-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-基)噻唑-5-甲酰胺(15mg，0.03mmol)的纯丙基胺(0.5mL)溶液于回流下搅拌24hrs。蒸发溶剂，粗品产物经柱色i瞽纯化(0。/。-5。/oMeOH/AcOEt)，获得2-(丙基氨基)-N-(5-(4-对-甲苯基噻唑-2-基氨基甲酰基)-噢唑-2-基)瘗唑-5-甲酰胺(15mg，17%)。'H-NMR(400M他，CDCl3/CD3OD):附pm):8.12(s,1H),7.86(s,1H),7.56(d，/=8Hz,2H),7.08(d,J=8Hz,2H),6.98(s,1H),3.63(bs,1H),3.13(t,■/=6.4Hz，2H)，2.23(s，3H),1.55(q,J=6.4Hz,2H)，0.86(t,/=6.4Hz,3H).MS(ESI):w/z(%):485.33[固+〗.于室温下，将BMS(0.015mL，0.15mmol)加至2-(丙基^J0-N-(5-(4-对-甲苯基瘗唑-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-基)噻唑-5-甲酰胺(15mg，0.03mmol)的THF(lmL)溶液中。将获得的溶液于室温下搅拌过夜。然后将反应物用MeOH(0.5mL)淬灭。加入INHC1直到pH=2。将反应混合物于室温下搅拌12hrs后，蒸发有机溶剂，水溶液用碳酸氩钠饱和水溶液中和，用AcOEt萃取，硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物经柱色镨纯化(0%-5%MeOH/AcOEt),获得N-丙基-5-((5-((4-对-甲苯基噻唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基氨基)甲基)噢唑-2-胺(5mg，32%)。H-NMR(400MHz,CDC13/CD30D):附pm):7.68(d,J=8Hz,2H),7.17(d,/=8Hz,2H),7.05(s,1H),6.96(s,IH)，6.66(s，1H),4.52(s，2H)，4.42(s,2H),3.41(bs，1H),3.15(W=6.4Hz，2H)，2.34(s,3H),1.62(m,2H),0.96(t,J=6.4Hz,3H).MS(ESI):/w/z(%):457.29[MH+].将N-丙基-5-((5-((4-对-甲苯基噻唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基氨基)甲基)-噢唑-2-胺(5mg，0.01mmol)溶于甲醇制HCl(3N，0.5mL)，加入Et20。通过倾析过滤沉淀的个体，真空千燥，获得为白色固体的]\-丙基-5-((5-((4-对-甲苯基噻唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2-胺三盐酸盐(1.6mg，32%)。Mp.>135°(:分解。2ae的制备4-节基-N-((2-(节基氨基)瘗唑-5-基)甲基)瘗唑-2-胺二盐酸盐化合物2ae根据2h所述方法制备，采用4-千基噢唑-2-胺和2-溴蓉唑-5-甲酸作为原料(10mg，29%)。Mp.78-79。C。!.H-NMR(400MHz,CDC13/CD30D):§(ppm):7.34-7.20(m,10H),6.99(s，1H),5.99(s,1H),4.42(s，4H),3.88(s,2H).MS(ESI):m/z(%):393.30([MH+]，100%).2af的制备4-千基-N-((2-(曱基氨基)噻唑-5-基)甲基)噻唑-2-胺二盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>化合物2af根据2w所述方法制备，采用4-千基漆唑-2-胺和2-(甲基(四氢-2H-吡喃-2-基)氨基)噻唑-5-甲^作为原料(50mg，46%)。Mp.126画127。C。'H-NMR(400MHz，CDC13):$(ppm):7.19-7.13(m,5H),6.85(s,1H),5.87(s,1H),4.28(s，2H)，3.81(s，2H)，3.76(s,2H),2.78(s,2H).MS(ESI):m/z(%):317.30([MH+〗，100%).2ag的制备5-千基-N-((2-(节基M)噻唑-5-基)甲基)噻唑-2-胺二盐酸盐化合物2ag根据2h所述方法制备，采用5-节基盡唑-2-胺和-5-甲酸作为原料(25mg，69%)。Mp.96-97°C。'H-NMR(400MHz,CDC3/CD3OD):§(ppm):7.27-7.14(m，IOH)，6.88(s,1H),6.73(s，1H),4.33(s,2H),4.29(s，2H),3.88(s,2H),MS(ESI):m/z(%):393.30([MFT],100%).2ah的制备5-千基-N-((2-(甲基氨基)噻唑-5-基)曱基)噻唑-2-胺二盐酸盐化合物2ah根据2w所述方法制备，釆用5-节基噢唑-2-胺和2-(曱基-(四氢-2H-吡喃-2-基)氨基)噻唑-5-甲醛作为原料(55mg，69%)。Mp.76-77。C。'H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm):7.20-7.13(m,5H)，6.84(s,1H),6.71(s,1H),4.28(s,2H)，3.S5(s，4H),2.78(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDC13):§(ppm):171.79,168.97,139.47，136.87，134.74,128.30，128.08,126.35，125.83，121.50，41.65，33.01,31.38.MS(ESI):m/z(%):317.30([MKT]，100%).2ai的制备5-对-甲苯基-N-((5-((5-对-甲苯基-lH-吡唑-3-基)甲基氨基)-lH-吡唑-3-基)甲基)-lH-吡唑-3-胺三盐酸盐1.l-(四氩-2H-吡喃-2-基)-5-对-甲苯基-lH-吡唑-3-胺的合成1—(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-对-甲苯基-lH-吡唑-3-胺根据化合物2a所述方法制备。l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-对-甲苯基-lH-吡唑-3-甲酸根据前面2a所述方法制备。2.5-对-甲苯基-N-((5-((5-对-甲苯基-lH-吡唑-3-基)甲基氨基)-lH-吡唑82-3-基)曱基)-lH-吡唑-3-胺三盐酸盐的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>将5-硝基-3-吡唑-甲酸(8g，50.90mmol)和硫酸(5mL，1.48mmol)的曱醇(200mL)加热至回流4hrs。蒸发溶剂，将残留物再悬浮于CH2C12，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。获得为白色固体的5-硝基-lH-吡唑-3-曱酸甲酯(7.5g，86%)。！H-NMR(400MHz，CDC13):S(ppm)=7.40(s，1H)，4.00(s，3H)。将5-硝基-lH-吡唑-3-甲酸甲酯(7.5g，43.8mmo1)、3，4-二氩-2H-吡喃(8mL,87.7mmol)和三氟乙酸(65nL，0.9mmol)的无水MeCN(100mL)溶液回流16hrs。蒸发溶剂，将残留物再悬浮于CH2Cl2(50mL)，用水和盐水洗涤。硫酸钠干燥后，蒸发溶剂并经硅胶柱色镨纯化(PE-EtOAc，9:l)，获得l-(四氬-2H-吡喃-2-基)-5-硝基-lH-吡唑-3-甲酸甲酯(3.71mg,33%)。H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm)=7.41(s,1H),6.35(dd,/=9.2Hz,/=2.4Hz，1H),4.01(d，J=9.6Hz,IH)，3.94(s,3H),3.73(t，J-8.0Hz，1H),2.43(m，IH)，2.13(m,1H),2.01(m,IH)，1.74-1.62(m，3H).将l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(500mg，0.70mmol)溶于MeOH/THF/H20(l:2:l，20mL)的混合物中。加入氬氧化锂(56.3mg，2.35mmo1)，将反应混合物搅拌16hrs。反应混合物用水稀释，用DCM洗涤。水相蒸发，获得为白色固体的l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-硝基-111-吡唑-3-曱酸(30011^，64%)，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。'H-NMR(400MHz，CDC13):§(ppm)=7.22(s,1H),6.61(dd,9.2Hz，J=2.4Hz，1H),3.94(d，/=11.2Hz,1H)，3.65(t，/=10.4Hz，1H),2.35(m,1H),2.09(m,1H)，1.92(m,1H),1.71-1.54(m,3H).将5-甲苯基-l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-胺(97mg，0.38mmol)加至l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-硝基-lH-吡唑-3-甲酸(100mg，0.41mmo1)、2-氯-l-甲基吡啶碘化物(145mg，0.56mmol)和N，N'-二异丙基乙基胺(193pL，1.13mmol)的DCM(10mL)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌16hrs。反应物用水稀释，用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物经硅胶柱色镨纯化(PE-EtOAc，8:2)，获得5-硝基-l-(四氬-2H-吡喃-2-基)-N-(l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-对-甲苯基-lH-吡唑-3-基)-lH-吡唑-3-甲酰胺(60mg，33%)。!H-麵R(400MHz,CDC13):$(ppm)=9.50(s,0.5H)，9.39(s,0.5H),7.43(d,/=6.4Hz,2H)，7.38(s，0.5H),7.34(s，0.5H),7.288.0Hz,2H)，6.87(s，1H)，6.1610.0Hz,J-2.4Hz,IH)，6.14(dd，《/=10.0Hz，《/=2.0Hz，1H),5.17((!，/=10.4Hz,1H),5.16(d,>/-8.4Hz,1H),3.80(m,2H),3.60(m,2H),2.42(s,3H)，2.13(m，2H)，1.78-1.56(m，8H).将甲醇(5mL)和Pd/C加至5-硝基-l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-对-曱苯基-111-吡唑-3-基)-111-吡唑-3-甲酰胺(183mg，0.38mmol)的THF溶液中。然后将烧瓶抽空并充入氢气。将反应混合物搅拌16hrs。在硅藻土上过滤催化剂，将溶液浓缩并干燥，获得5-氨基-l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-lH-吡唑-3-甲酰胺(170mg，定量)。)H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm)=8.94(s，0.5H),8.83(s,0.5H)，7.43(d，J=6,8Hz,2H)，7.28(d,J=8.0Hz,2H)，6.95(s,1H),6.41(s,1H,1H),6.06(m，2H),5.17(d，/=10.0Hz，2H),3.73(m,2H),3.59(t,/=11.2Hz,2H),2.42(s,3H)，2.05(m,2H),1.80-1.54(m,8H).MS(ESI):w々451.32[MH+].将5-氨基-l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(l-(四氢-211-吡喃-2-基)-5-对-甲苯基-lH-吡唑-3-基)-lH-吡唑-3-甲酰胺(102mg，0.23mmol)加至l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-对-甲苯基-lH-吡唑-3-甲酸(59mg，0.20mmo1)、2-氯-l-甲基吡啶碘化物(79mg,0.31mmol)和N，N'-二异丙基乙基胺(105jiL，0.62mmol)的DCM(10mL)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌16hrs。将反应混合物用水稀释，用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物经珪胶柱色谱纯化(PE-EtOAc，7:3)获得l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(l-(四氢隱2H-吡喃-2-基)-3-(l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-对-曱苯基-lH-吡唑-3-基氨基甲酰基)-111-吡唑-5-基)-5-对-甲苯基-lH-吡唑-3-甲酰胺(25mg，15%)。'H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm)=9.42(s，1H),9.40(s，1H)，7.43(m,4H),7.37(s，0.5H,0.5H)，7.28(m，4H),6.93(s，1H)，6.88(s，1H)，5.20(m,3H),4.14(m，3H),3.77(t,11,2Hz,1H)，3.62(t,7=11.6Hz,1H),3,59(t,/=10.0Hz，1H),2.43(s,6H)，2.06(m,3H),.74(m,3H),1.54(m,6H),1.24(m,6H).MS(ESI):m/z:719.39[MH+].将l-(四氬-2H-吡喃-2-基)-N-(l-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(l-(四氬-2H-p比喃-2-基)-5-对-甲苯基-lH-吡唑-3-基氨基曱酰基)-111-吡唑-5-基)-5-对-甲苯基-lH-吡唑-3-甲酰胺(28mg，0.04mmol)悬浮于无水THF(500nL)中，滴加硼烷二甲基硫复合物(26jtL，0.27mmo1)。反应混合物于回流下搅拌16hrs。然后将反应混合物冷却至0。C，加入MeOH(50fiL)，将混合物搅拌10分钟。加入浓盐酸(12N)直到pH<2。将获得的混合物于50。C搅拌16hrs。将混合物冷却至室温，蒸发溶剂。将残留物再悬浮于THF,过滤沉淀物，用冷THF洗涤。获得为白色固体的5-对-甲苯基-N-((5-((5-对-曱苯基-lH-吡唑-3-基)甲基^J0-lH-吡唑-3-基)甲基)-lH-吡唑-3-胺。将5-对-曱苯基-]\-((5-((5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)甲基氨基)-lH-吡唑-3画基)甲基)-lH-吡唑-3-胺(10mg，0.023mmol在甲醇制HC1(3N,0.5mL)中重结晶。过滤固体，用乙醚洗涤，真空干燥获得白色固体。Mp.=167°C。'HNMR(400MHz,DMSO-d6):5=7.68(d,</=8.0Hz，2H),7.60(d,/=8.0Hz,2H)，7.29(d,J=8,0Hz，2H),7.21(d,8.0Hz,2H),6.57(s,1H),6.23(s，1H)，5.80(s,1H),4.40(s，2H)，4.34(s,2H),2.34(s，3H)，2.31(s,3H).MS(ESI):附々:439.36[MH+].2ak的制备N—苄基-5-((4-(4-氯代苯基)噻唑-2-基M)甲基)噻唑-2-胺二盐酸盐化合物2ak根据2h所述方法制备，采用4-(4-氯代苯基)嚷唑-2-胺和2-溴瘗哇画5-甲酸作为原料(31mg，49%)。Mp.105画106。C。H陽丽R(400MHz,CDC13):口(ppm):7.64(d,/=8Hz,2H),7,27-7.24(m,7H),6.91(s,1H),6.63(s,1H)，4.42(s，2H),4.33(s,1H),4.21(bs，4H).MS(ESI):m々(％):413.35([MH+]，100%).2al的制备N-节基-5-((4-(瘗吩-2-基)噻唑-2-基^J0曱基)噻唑-2-胺二盐酸盐化合物2al根据2h所述方法制备，采用4-(瘗吩-2-基)瘗唑-2-胺和2-溴瘗唑-5-曱酸作为原料(6mg，50%);Mp.97-99。C。'H-NMR(400MHz，CDC13):§(ppm):7.29-7.25(m,6H)，7.17(d，/=4.8Hz,1H),6.98(d,5.2Hz，2H),6.56(s,IH)，4.42(s,2H),4.36(s，2H).MS(ESI):385.38([MH+]，100%).2am的制备N-丁基-6-((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基^J^)曱基)吡咬-2-胺<image>imageseeoriginaldocumentpage87</image>化合物2am根据2s所述方法合成(59%)。Mp.93-94°C。'H-NMR(500MHz,CDC13):S=7.57(dd,J=7.0Hz,J=11Hz2H),7.40(t,J=10.5Hz,IH),7.05(t，10.5Hz,2H)，6.58(d，J=9,0Hz,1H),6.58(d，J=9.0,1H),6,26(d，J=10.5Hz，IH)，5.81(s，1H),4.72(brs,1H),4,29(s，2H)3.22(m,2H)，1.60(m,2H),1.43(m,2H)，0.95(t，J=9.5Hz3H).MS(ESI):w/z=340(M+H)实施例1各个化合物的milogP和TPSA值列示于表1。milogP和TPSA值根据获自世界互联网软件计算(http:〃www.molinspiration.com)，该软件由NovartisPharmaAG的P.Ertl提供。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>实施例2:采用硫黄素T荧光分析法，测定多种小分子对P-淀粉样物质(AJ3)l-42肽积聚的抑制性能。(AP)肽膜的制备Api-42冻干粉末(Bachem)在六氟异丙醇(HFIP)中重构至lmM。将该肽溶液于室温下超声15分钟，搅拌过夜，等份置于非硅化微量离心管中。然后在氩气气流中蒸发HFIP。获得的肽膜真空干燥10分钟，密封储存于-80。C直到^f吏用。Api-42积聚的抑制为了分析小分子-介导的AP1-42积聚的抑制，在每一次实验之前将小分子溶于无水二甲基亚砜(DMSO，Sigma-Aldrich),使其浓度达到7.4mM。将A(3l-42肽膜溶于DMSO，使其浓度达到400jiM。在非珪化的培养管中制备分析溶液的PBS緩冲液，使其达到下列浓度330nM小分子，33jiMA(31-42，10pM硫黄素T(ThT)和12.8。/。DMSO。因此，小分子与A卩l-42的最终摩尔比为10:1。制备不含小分子的阳性对照测定最大RFU。制^一个小分子的不含A|3l-42的阴性对照。在所有的分析中测试3-氨基吡唑三聚体(Trimer)以确定每个独立实验之间的重现性。将溶液于37。C温育24hrs,采用Perkin-ElmerFluoroCount荧光色语仪，在黑色384-孔分析板(Perkin-Elmer)中一式六份读取荧光色镨(相对荧光单位；RFU)。根据下列方程，积聚的抑制以抑制平均百分率％或±1标准差(SD)表示%抑制=(阳性对照的RFU-阴性对照的RFU)—(含有AB"2的样品的RFU-不含有ABW2的样品的RFU)x1DO阳性对照的RFU-阴性对照的RFU功能性分子选择的截止标准(Cut-offcriterium)设定义为50%的抑制性能。结果在ThT分析中，对小分子抑制Apl-42积聚的性能进行了研究。这些分子的结果总结于下表。合成的所有小分子在ThT分析中均能够在一定程度上抑制AP1-42,多种实验分子被证实抑制性能超过50。/。。<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>*不含0-淀粉样物质1-42的荧光性化合物表小分子对AP1-42积聚的抑制和预成型AP1-42纤维的解聚当小分子与AP1-42摩尔比为10:1时，评价小分子调节AP1-42积聚抑制的性能。实施例3采用5nMOregonGreen标记的A(3-肽的FCS-分析为了分析化合物的解聚性能，使用预成型的聚集物，该预成型的聚集物在FCS-测定之前通过4吏用去离子水将500nMOregonGreen标记的A卩l-42的DMSO-储备溶液稀释为1:1而直接诱导。OregonGreen标记的AP-肽在1xPBS和3%DMSO中的最终浓度为5nM。为了提高测定的重现性，所有样本的浓度以四份制备。表FCS-测定相对于不添加化合物的对照反应的"峰数"值的百分比。化合物200nM訓nM67.2nd2c51.229.4nd:没有进行表FCS-测定相对于不添加化合物的对照反应的"峰x高"值的百分比。化合物200nM100nM2t53.3nd2c45.126.6nd:没有进行实施例4本发明化合物对培养的视网膜神经节细胞(RGC)凋亡的作用为了评价本发明化合物在体外降低与眼病相关的视网膜神经节细胞(RGC)死亡的性能，所述眼病与视觉系统组织中病理异常/改变有关，特别是与视觉系统组织中P-淀粉样物质相关病理异常/改变有关，例如，神经细胞退化，使用获自大鼠和小鼠的培养的RGCs。为分离细胞，麻醉处死动物，移除其眼睛，剥离视网膜，在2mg/ml木瓜酶溶液中于37。C培养25分钟以使得细胞外基质分裂。在处理后，将细胞采用含有蛋白酶抑制剂的RCG介质洗涤3次以中止木瓜酶反应。然后，通过在Pasteur吸管中快速上上下下的移动研磨该组织直到细胞M。采用得自商业的Coulter计数仪测定细胞悬浮液中的细胞密度，然后在95%空气/5%<:02中于37。C培养细胞。为了模仿与视觉系统组织中病理异常/改变有关的眼病所导致的损害，特别是与视觉系统组织中(3-淀粉样物质相关病理异常/改变有关的，例如，神经细胞退化，评价本发明化合物的预防作用，将细胞采用含有或不含有本发明化合物的L-谷氨酸盐培养3天。将在緩冲液中单独培养的细胞作为对照。为测定RGC存活，在培养阶段的后期将细胞采用3.7%甲醛的磷酸盐緩冲的生理盐水(PBS)溶液于室温下固化30分钟，在PBS中冲洗3次，在含有RGC特异性标记物Thy1.1或NF-抗体的PBS中培养1小时。然后通过除去抗体，将细胞与荧光标记的二级抗体羊抗-鼠IgG、羊抗-兔IgG或兔抗-羊IgG—起培养30分钟。在培养的末期，洗涤细胞，采用DAPI溶液染色5分钟并冲洗。存活的RGCs通过荧光显孩支镜计数。实施例5本发明化合物在体内对视网膜神经节细胞(RGC)凋亡的作用细胞(RGC)死亡的性能，所述眼病与视觉系统组织中病理异常/改变有关，特别是与视觉系统组织中(3-淀粉样物质相关病理异常/改变有关，例如，神经细胞退化，采用大鼠和小鼠进行2-16周的诱导眼内压(IOP)实验。在实验的末期，通过体内成像和组织学终点分析(histologicalendpointanalysis)测定视网膜神经节细胞死亡。为模仿与某些眼病(所述眼病与视觉系统组织中病理异常/改变有关，特别是与视觉系统组织中l3-淀粉样物质相关病理异常/改变有关，例如，神经细胞退化，特别是青光眼)有关的眼内压增加，首先采用腹内给于克他命(75mg/kg)和甲笨噻嚷(5mg/kg)将动物麻醉并局部给于丙美卡因1%滴眼剂。然后采用两种可选择的方法人工提高大鼠和小鼠一只眼睛(一侧)中的IOP。在第一种方法中，采用532nm的二极管激光器以垂直于小梁和平行于虹膜小梁虹的裂隙灯处理房水流出区域，对麻醉的动物进行小梁的激光诱导损伤。该动物接受的初始处理为50卞m大小的40-50个斑点，0.4W，0.6秒的时间。在人工增加IOP的第二种方法中，采用微针以刚刚足以刺穿静脉的力度注射给于麻醉动物的一只眼睛中的虹膜静脉50nl高渗盐水溶液。为测定IOP，采用得自商业的handheldtonomer(TonopenXL-VET)。当动物处于麻醉情况下，在开始激光处理之前、1天后、实验期间每周，测定10次读数的平均值。在一周间隔期间，如果动物两只眼睛之间的IOP差异小于6mmHg，则该动物不再包含在实验中。为了评价本发明化合物对RGC凋亡的预防作用，在IOP升高期间，接受IOP诱导处理的一半动物接受玻璃体内或静脉内注射本发明化合物。一半动物用作对照。在IOP诱导升高的2、4、8和16周，通过体内成像和组织学终点分析测定RGCs的数量。RGCs体内凋亡分析通过DARC方法进行。DARC方法包括玻璃体内给于动物焚光团-共轭的Annexin5(它特异性地与凋亡细胞结合)，肉目艮观察RCGs体内凋亡过程。如果需要，该方法可以与SCN的视神经的后部标记(backlabelling)结合使用以确定存活的RCGs，它不再具有完整的轴突并失去了与其它耙位的连通性。另外，为了测定RCGs的总数，在处死时进行视网膜和视神经的终点组织学分析。将动物的视网膜在4%多聚甲醛中固定并切片染色，或者采用RGC特异性标记物进行整体封固，所述标记物例如Thy1.1、NF-L和SMI32以及对细胞凋亡过程具有特异性的抗体。在这些方法的每一个中，在手术升高IOP后的2、4、8和16周后测定RGCs的总数。为测定iop升高后^见神经中保留的rgc轴突数量，将动物的^y申经剥离，将神经在4%的多聚曱醛中固定，切片，采用甲苯胺蓝染色进行分析。权利要求1.通式(II)化合物其中id="icf0002"file="A2007800496220002C2.tif"wi="7"he="1"top="80"left="30"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>独立代表单键或双键；p为1、2或3；每一个连接基团K独立为C1-3亚烷基，该亚烷基任选被一或多个C1-4烷基取代；每一个B独立为5-或6-元饱和或不饱和的杂环，其中杂环B任选被一或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、单-和二-C1-4烷基氨基、C3-7环烷基氨基和5-或6-元饱和杂环基，或者两个取代基可以结合形成饱和的、不饱和的或芳族5-7元环，该环与杂环B稠合，其中杂环B除了含有单位V和W外，还可以含有一或多个选自N、NR、S和O的杂原子，其中R选自H和C1-4烷基；每一个单位W独立为H-键接受体；每一个单位V独立为可任意选择的，并且如果存在的话，独立为H-键供体；R1选自-H、-卤素、-C1-4烷基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH2、-C1-4亚烷基-NH-C1-4烷基、-芳基、-芳基-R3、-C1-4亚烷基-芳基、-C1-4亚烷基-芳基-R3、-杂芳基、-杂芳基-R3、-NH-C1-4亚烷基-芳基、-NH-C1-4亚烷基-芳基-R3、-OH和-O-C1-4烷基；R3为C1-4烷基、卤素、OH或O-C1-4烷基；R2为-H、-C1-4烷基、-芳基或下式基团其中B、V、W和K如上所定义，q为0或1，且r为0或1。2.权利要求1的化合物，其中每一个单位W独立为N或C-O。3.权利要求1或2的化合物，其中每一个单位V为NH。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中每一个连接基团K为-CHr、-CH2CH^-CH2CH2CH2-。5.权利要求l-4中任一项的化合物，其中每一个杂环B独立选自任选取代的亚吡唑基、任选取代的亚吡咬基、任选取代的2-亚吡咬酮基、任选取代的2-亚艰咬酮基、任选取代的亚噻唑基和任选取代的亚异瘗唑基。6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中W为-H、-CH3、-NH-d-4烷基或-CH2-NH-CH3。7.权利要求1-7中任一项的化合物，其中W为H或芳基。8.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-7中任一项的化合物。9.权利要求8的药用组合物，该组合物还含有可药用载体或赋形剂。10.权利要求1-7中任一项的化合物在制备用于治疗或预防与淀粉样物质和/或淀粉样蛋白有关的疾病或病症的药物中的用途。11.权利要求10的用途，其中所述疾病为神经疾病。12.权利要求11的用途，其中所述神经疾病为阿尔茨海默病(AD)、路易体痴呆(LBD)、唐氏综合征、遗传性脑出血伴淀粉样变(荷兰型)、关岛帕金森痴呆复征或轻度认知功能损害(MCI)。13.权利要求12的用途，其中所述神经疾病为阿尔茨海默病。14.权利要求10的用途，其中所述疾病为进行性核上性麻痹、多重硬化症、包涵体肌炎(IBM)、克-雅氏病、帕金森病、HIV-相关痴呆、肌萎缩侧索硬化(ALS)、包涵体肌炎(IBM)、成人发作性糖尿病、老年性心脏淀粉样变病、内分泌肿瘤、青光眼、目艮部淀粉样变性、原发性视网膜变性、黄斑变性(例如老年性黄斑变性(AMD))、视神经玻璃疣、视神经病变、视神经炎或晶格营养不良。15.治疗或预防与淀粉样物质和/或淀粉样蛋白有关的疾病或病症的方法，该方法包括给于需要此类治疗的个体有效量的权利要求1-7中任一项的化合物。16.4又利要求15的方法，其中所述疾病为神经疾病。17.权利要求16的方法，其中所述神经疾病为阿尔茨海默病(AD)、路易体痴呆(LBD)、唐氏综合征、遗传性脑出血伴淀粉样变(荷兰型)、关岛帕金森痴呆复征或轻度认知功能损害(MCI)。18.权利要求17的方法，其中所述神经疾病为阿尔茨海默病。19.权利要求15的方法，其中所述疾病为进行性核上性麻痹、多重硬化症、包涵体肌炎(IBM)、克-雅氏病、帕金森病、HIV-相关痴呆、肌萎缩侧索硬化(ALS)、包涵体肌炎(IBM)、成人发作性糖尿病、老年性心脏淀粉样变病、内分泌肺瘤、青光眼、眼部淀粉样变性、原发性视网膜变性、黄斑变性(例如老年性黄斑变性(AMD))、^见神经玻璃疣、纟见神经病变、视神经炎或晶格营养不良。20.权利要求1-7中任一项的化合物，用于治疗或预防与淀粉样物质和/或淀粉样蛋白有关的疾病或病症。21.权利要求10的化合物，其中所述疾病为神经疾病。22.权利要求ll的化合物，其中所述神经疾病为阿尔茨海默病(AD)、路易体痴呆(LBD)、唐氏综合征、遗传性脑出血伴淀粉样变(荷兰型)、关岛帕金森痴呆复征或轻度认知功能损害(MCI)。23.权利要求12的化合物，其中所述神经疾病为阿尔茨海默病。24.权利要求10的化合物，其中所述疾病为进行性核上性麻痹、多重硬化症、包涵体肌炎(IBM)、克-雅氏病、帕金森病、HIV相关性痴呆、肌萎缩侧索硬化(ALS)、包涵体肌炎(IBM)、成人发作性糖尿病、老年性心脏淀粉样变病、内分泌肺瘤、青光眼、目艮部淀粉样变性、原发性视网膜变性、黄斑变性(例如老年性黄斑变性(AMD))、视神经玻璃疣、视神经病变、视神经炎或晶格营养不良。25.混合物，该混合物含有权利要求1-7中任一项的化合物以及任选的至少一种其它生物学活性化合物和/或可药用载体和/或稀释剂和/或赋形剂。26.权利要求25的混合物，其中其它生物学活性化合物为用于治疗淀粉样变性病的化合物。27.权利要求25或26的化合物，其中其它生物学活性化合物选自抗体；疫苗；对抗氧化应激的化合物；抗凋亡化合物；金属螯合剂；DNA修复抑制剂，例如哌仑西平和代谢产物；3-氨基-l-丙磺酸(3APS);1,3-丙二磺酸盐(1，3PDS);a-分泌酶激活剂；P-和y-分泌酶抑制剂；t蛋白；神经递质；P-折叠分裂剂；J3-淀粉样物质清除/消耗细胞成分诱导剂；N-末端截去P-淀粉样物质包括焦谷氨酸盐化的(3-淀粉样物质3-42的抑制剂；抗炎分子或胆碱酯酶抑制剂(ChEIs),例如他克林、卡巴拉汀、多奈哌齐和/或加兰他敏；Ml激动剂；包括任何淀粉样物质或t调节药物以及营养性补充剂的其它药物。28.权利要求27的混合物，其中其它生物学活性化合物为胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)。29.权利要求27的混合物，其中其它生物学活性化合物选自他克林、卡巴拉汀、多奈哌齐、加兰他敏、烟酸和美金刚。30.权利要求25的混合物，其中其它生物学活性化合物为抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能性相同的抗体或其功能部分。31.权利要求30的混合物，其中所述抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能性相同的抗体或其功能部分，为与P-淀粉样物质结合的抗体。32.权利要求30或31的混合物，其中所述抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能性相同的抗体或其功能部分，为下述抗体当该抗体与下述肽共同培养时淀粉样单体和/或多聚可溶性淀粉样物质肽，特别是P-淀粉样单体肽，例如，AP单体肽l-39、1-40、1-41或1-42;和/或含有多个A(3单体单位的多聚可溶性p-淀粉样肽，特别是A(^42单体和/或含有多个APw2单体单位的AP多聚可溶性淀粉样肽，所述抗体抑制AP单体向高分子多聚原纤维或丝状体的积聚，另外，当与由淀粉样单体肽积聚形成的预成型高分子多聚淀粉样原纤维或丝状体共同培养时，该抗体能够使得预成型多聚淀粉样原纤维或丝状体解聚，所述淀粉样单体肽特别是(3-淀粉样单体肽，例如AP单体肽l-39、1-40、1-41或1-42,尤其是APw2单体肽。33.权利要求30的混合物，其中所述抗体为嵌合抗体或其功能部分，或者为人源化抗体或其功能部分。34.权利要求30的混合物，其中所述抗体为单克隆抗体，选自具有由杂交瘤细胞系产生的抗体特性的抗体，所述细胞系为a)分别于2005年12月1日和2005年12月9日以DSMACC2752保藏的FP12H3;b)分别于2005年12月1日和2005年12月9日以DSMACC2750保藏的FP12H3-C2;c)分别于2005年12月1日和2005年12月9日以DSMACC2751保藏的FP12H3-G2;d)2005年12月8日以DSMACC2755保藏的ET7E3;和e)2005年12月8日以DSMACC2756保藏的EJ7H3。35.权利要求30的混合物，其中所述抗体为单克隆抗体，选自由杂交瘤细胞系产生的抗体，所述细胞系为a)分别于2005年12月1日和2005年12月9日以DSMACC2752保藏的FP12H3;b)分别于2005年12月1日和2005年12月9日以DSMACC2750保藏的FP12H3-C2;c)分别于2005年12月1日和2005年12月9日以DSMACC2751保藏的FP12H3-G2;d)2005年12月8日以DSMACC2755保藏的ET7E3;和e)2005年12月8日以DSMACC2756保藏的EJ7H3。36.权利要求30的混合物，其中所述抗体为人源化抗体，该抗体具有国际申请号PCT/US2007/073504的SEQIDNo.2和SEQIDNo.4中所描述的轻链和重链。37.权利要求30的混合物，其中所述抗体为人源化抗体，该抗体具有国际申请号PCT/US2007/073504的SEQIDNo.1和SEQIDNo.3中所描述的轻链可变区和重链可变区。38.权利要求25的混合物，其中其它生物学活性化合物为A(3抗原肽片段，该肽片段由源自A(3肽的N-末端部分的多个相邻M酸残基的单一或重复延伸组成，特别是13-15个相邻氨基酸残基的延伸。39.权利要求38的混合物，其中所述AP抗原肽片段为APws肽抗原。40.权利要求38的混合物，其中所述A(3ws肽抗原为通过共价连接的棕榈酰基团修饰的棕榈酰化的Aj3w5肽抗原，特别是在脂质体中重构的肽的每一个末端的2-4个残基上修饰，更特别是在4个残基上修饰。41.权利要求25-40中任一项的混合物，其中所述化合物和/或其它生物学活性化合物以治疗有效量存在。42.在样本或患者中收集用于诊断淀粉样-相关疾病或病症的数据的方法，该方法包括利要求1-7中任一项的化合物接触；^^^—(b)使得该化合物与淀粉样蛋白结合；(c)测定与上述蛋白结合的化合物；和(d)任选将样本或特定机体部分或区域中存在或不存在的与淀粉样蛋白结合的化合物与存在或不存在的淀粉样蛋白进行相关性分析。43.在组织和/或体液中测定淀粉样蛋白前体斑块负荷量的方法，该方法包括(a)提供代表待研究组织和/或体液的样本；(b)采用权利要求1-7中任一项的化合物测试样本中淀粉样蛋白的存在；(c)测定与淀粉样蛋白结合的化合物的量；和(d)计算组织和/或体液中斑块负荷。44.权利要求43的方法，其中步骤(c)中的测定如下进行使得与淀粉样蛋白结合的化合物的存在与否与淀粉样蛋白的存在与否相关联。45.在患者中收集用于确定淀粉样-相关疾病或病症倾向的数据的方法，该方法包括在样本中或在位测定权利要求1-7中任一项的化合物与淀粉样蛋白的特异性结合，该方法包括下列步骤(a)使得疑似含有淀粉样蛋白的样本或特定机体部分或机体区域与权利要求1-7中任一项的化合物接触，该化合物与淀粉样蛋白特异性结合；(b)使该化合物与淀粉样蛋白结合形成化合物/蛋白复合物；(c)测定化合物/蛋白复合物的形成；(d)任选将样本或特定机体部分或机体部位中存在或不存在的化合物/蛋白复合物与存在或不存在的淀粉样蛋白进行相关性分析；和(e)任选将化合物/蛋白复合物的量与正常对照值比较。46.在患者中收集用于监测采用抗体或疫苗组合物治疗后微小残留病的数据的方法，其中所述方法包括(a)使得疑似含有淀粉样蛋白的样本或特定机体部分或机体部位与权利要求1-7中任一项的化合物接触，该化合物特异性地与淀粉样蛋白结合；(b)使该化合物与淀粉样蛋白结合形成化合物/蛋白复合物；(c)测定化合物/蛋白复合物的形成；(d)任选将样本或特定机体部分或部位中存在或不存在的化合物/蛋白复合物与存在或不存在的淀粉样蛋白进行相关性分析；和(e)任选将化合物/蛋白复合物的量与正常对照值比较。47.收集预测采用抗体或疫苗组合物进^f于治疗的患者响应性的数据的方法，所述方法包括(a)使得疑似含有淀粉样蛋白的样本或特定机体部分或机体部位与权利要求1-7中任一项的化合物接触，该化合物特异性地与淀粉样蛋白结合；(b)使该化合物与淀粉样蛋白结合形成化合物/蛋白复合物；(c)测定化合物/蛋白复合物的形成；(d)任选将样本或特定机体部分或部位中存在或不存在的化合物/蛋白复合物与存在或不存在的淀粉样蛋白进行相关性分析；和(e)任选将化合物/蛋白复合物的量与正常对照值比较。48.检测和/或诊断淀粉样物质相关疾病或病症的试剂盒，它含有斥又利要求1-7中任一项的化合物。49.权利要求48的试剂盒，该试剂盒包括盛放一或多种权利要求l-7中任一项的化合物的容器和如何使该化合物与淀粉样蛋白结合形成化合物/蛋白复合物结合并检测化合物/蛋白复合物的形成的说明书，从而将化合物/蛋白的存在与否与淀粉样蛋白的存在与否相关联。50.权利要求1-7中任一项的化合物在制备用于治疗或预防眼睛疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症与视觉系统组织中病理学异常/改变有关，特别是与视觉系统组织中P-淀粉样物质相关的病理学异常/改变有关。51.权利要求50的用途，其中所述眼睛疾病或病症选自神经细胞退化、皮层视觉不足、青光眼、由于P-淀粉样物质沉积而导致的白内障、眼部淀粉样变性、原发性视网膜变性、黄斑变性例如老年性黄斑变性、4见神经玻璃疣、视神经病变、视神经炎和晶格营养不良。52.治疗或预防眼睛疾病或病症的方法，所述疾病或病症与4见觉系统组织中病理学异常/改变有关，特别是与视觉系统组织中(3-淀粉样物质相关的病理学异常/改变有关，所述方法包括给于需要此类治疗的个体有效量的权利要求1-7中任一项的化合物。53.权利要求52的方法，其中所述眼睛疾病或病症选自神经细胞退化、皮层视觉不足、青光眼、由于P-淀粉样物质沉积而导致的白内障、眼部淀粉样变性、原发性视网膜变性、黄斑变性例如老年性黄斑变性、浮见神经玻璃疣、视神经病变、视神经炎和晶格营养不良。54.权利要求1-7中任一项的化合物用于治疗或预防眼睛疾病或病症，所述疾病或病症与视觉系统组织中病理学异常/改变有关，特别是与视觉系统组织中P-淀粉样物质相关的病理学异常/改变有关。55.权利要求54的方法，其中所述眼睛疾病或病症选自神经细胞退化、皮层一见觉不足、青光眼、由于P-淀粉样物质沉积而导致的白内障、眼部淀粉样变性、原发性视网膜变性、黄斑变性例如老年性黄斑变性、视神经玻璃疣、视神经病变、视神经炎和晶格营养不良。全文摘要本发明涉及新的式(II)化合物，它可以用于治疗与淀粉蛋白相关的疾病和异常(例如阿尔茨海默病)以及与淀粉样蛋白相关的疾病或病症。本发明化合物也可以用于治疗与视觉系统组织中病理学异常/改变有关的眼病。本发明还涉及含有这些化合物的药用组合物以及这些化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与淀粉样物质和/或淀粉样蛋白有关的疾病或病症。本发明也包括治疗或预防与淀粉样物质和/或淀粉样蛋白有关的疾病或病症的方法。文档编号A61K31/427GK101578269SQ200780049622公开日2009年11月11日申请日期2007年11月23日优先权日2006年11月24日发明者A·穆斯,M·P·洛佩兹德贝尔,M·皮尔格伦博施,N·斯里尼瓦萨切里,S·罗曼,W·弗罗伊斯特尔申请人:Ac免疫有限公司