专利名称：糖皮质激素受体、AP-1和/或NF-κB活性的稠合杂芳基调节剂及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的非甾类化合物，其是糖皮质激素受体、AP-I和/或NF-K B活性的 有效调节剂，因此可用于治疗疾病或障碍，所述疾病或障碍包括代谢疾病或障碍和炎性疾 病或障碍或免疫相关疾病或障碍。本发明还提供了包含所述化合物的组合物和使用所述化 合物和组合物以治疗这些疾病或障碍和相关疾病或障碍的方法。
背景技术：
在调节多种基因的表达中涉及转录因子NF- κ B和AP-I，在介导炎性和免疫应答 中涉及所述基因。NF- κ B调节包括TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、粘着分子(诸如E-选择素) 和趋化因子(诸如Rantes)等在内的基因的转录。AP-I调节细胞因子TNF-α、IL-1、IL-2 及基质金属蛋白酶的产生。已经显示，靶向于TNF-α (—种其表达既受NF-κ B调节又受 AP-I调节的基因)的药物疗法在数种人类炎性疾病(包括类风湿性关节炎和克隆病)中是非常有效的。因此，NF-K B和AP-I在炎性障碍和免疫障碍的引发和持续中发挥重要作 用。参见Baldwin， A. S. ， Journal of Clin. Investigation， 107， 3 (2001) ；Firestein， G. S.， and Manning, Α. Μ. ， Arthritis and Rheumatism， 42，609 (1999)；和 Peltz， G. ， Curr. Opin. in Biotech. 8，467(1997)。在AP-I和NF- κ B的上游有多种信号传导分子(激酶和磷酸酶)，这些信号传导 分子(激酶和磷酸酶)是潜在的治疗药物靶标。激酶JNK在调节c-jun(构成AP-I复合 物(fos/c-jun)的亚单位之一)的磷酸化和随后的活化中发挥关键作用。已经显示，抑制 JNK的化合物在炎性疾病的动物模型中是有效的。参见Manning，Α. Μ. and Davis, R. J.， Nature Rev. Drug Disc.，V. 2，554 (2003)。就NF- κ B的活化而言关键的激酶是I κ B激酶 (IKK)。该激酶在IkB的磷酸化中发挥重要作用。一旦I κ B被磷酸化，其就经历降解，这 导致NF-K B的释放，所述NF-K B能够转移至核中并活化上述基因的转录。已经显示，IKK 抑制剂即BMS-345541在炎性疾病的动物模型中是有效的。参见Burke，J. R.，Curr. Opin. Drug Discov. Devel.，Sep ；6 (5)，720—8，(2003)。已经显示，除了抑制在NF- κ B和AP-I的活化中涉及的信号传导级联(signaling cascade)之外，糖皮质激素受体还通过直接的物理相互作用来抑制NF-κ B和AP-1的活 性。糖皮质激素受体(GR)是转录因子核激素受体家族的成员和转录因子留类激素家族的 成员。糖皮质激素受体蛋白的亲和标记(affinity labeling)允许抗受体抗体的产生，这 促进了糖皮质激素受体的克隆。在人类中的结果参见Weinberger et al. , Science, 228, 740-742(1985)和 Weinberger et al.，Nature，318，670-672 (1986)，且在大鼠中的结果参 见 Miesfeld, R.，Nature, 312，779-781 (1985)。50年以来已经使用与GR相互作用的糖皮质激素来治疗炎性疾病。已经清楚显 示，糖皮质激素通过GR对转录因子NF-K B和AP-I的抑制来发挥其抗炎活性。这种抑制 被称为反式阻抑(transr印ression)。已经显示，GR抑制这些转录因子的主要机理是通过直接的物理相互作用。这种相互作用使转录因子复合物发生改变并抑制NF-K B和AP-I刺激转录的能力。参见 Jonat，C. et al.，Cell，62，1189 (1990) ；Yang-Yen, H. F. et al.， Cell,62,1205(1990) ；Diamond, Μ. I. et al.，Science 249,1266(1990)；禾口 Caldenhoven， Ε. et al.，Mol. Endocrinol.，9，401 (1995)。也已经提出了其它机理，诸如GR对辅活化剂 (co-activator)进 亍整合。参见 Kamei，Y. et al. ，Cell, 85,403 (1996)禾口 Chakravarti， D.et al.，Nature，383，99 (1996)。除了导致反式阻抑之外，糖皮质激素与GR的相互作用还能够使GR诱导某些基因 的转录。这种对转录的诱导被称为反式激活(transactivation)。反式激活需要GR的二聚 化和与糖皮质激素应答组件(glucocorticoid responseelement, GRE)的结合。近来使用不能结合DNA的转基因GR二聚化缺陷小鼠的研究已经显示，GR的反式激 活(DNA结合)活性可与GR的反式阻抑(非DNA结合)作用分离。这些研究还表明，糖皮质 激素疗法的多种副作用是由于GR能够诱导在代谢中涉及的多种基因的转录，而不需要DNA 结合的反式阻抑导致对炎症的抑制。参见Reichardt，H.M. et al.，Cell，93，531 (1998)和 Reichardt, H. M.，EMBO J. ,20, 7168 (2001)。调节AP-I和NF-K B活性的化合物可用于治疗炎性疾病和障碍及免疫疾病和障 碍，诸如骨关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、哮喘、炎性肠病、移植排斥和移植物抗宿主病。另外，对于糖皮质激素受体途径，已知的是，糖皮质激素是强效的抗炎剂，然而它 们的系统性使用受限于副作用。保留糖皮质激素抗炎效能同时使副作用(诸如糖尿病、骨 质疏松症和青光眼)最小化的化合物对于患有炎性疾病的众多患者应该是非常有益的。另外，关于GR，本领域需要对反式激活进行拮抗的化合物。所述化合物可用于治疗 与糖皮质激素水平提高相关的代谢疾病，诸如糖尿病、骨质疏松症和青光眼。另外，关于GR，本领域需要导致反式激活的化合物。所述化合物可用于治疗与糖皮 质激素不足相关的代谢疾病。所述疾病包括艾迪生病(Addison’ s disease)。
发明内容
本发明涉及新的非甾类化合物，其是糖皮质激素受体、AP-I和/或NF-K B活性的 有效调节剂，因此可用于治疗疾病或障碍，所述疾病或障碍包括代谢疾病或障碍和炎性疾 病或障碍或免疫相关疾病或障碍。本发明还提供了包含所述化合物的组合物和所述化合 物的组合及使用所述化合物、组合和组合物以治疗这些疾病或障碍和相关疾病或障碍的方 法。本发明一个方面(实施方案1)提供了具有式I结构的化合物或其对映异构体、非 对映异构体、互变异构体或可药用盐
权利要求
式I化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用盐其中Z选自杂环基、杂芳基和氰基；A选自5至8元碳环和5至8元杂环；B1和B2环为吡啶基环，其中B1和B2环各自与A环稠合，且B1环任选被一至三个基团取代，所述基团相同或不同且独立选自R1、R2和R4，且B2环任选被一至三个基团取代，所述基团相同或不同且独立选自R5、R7和R8；J1为化学键、O、S、SO、SO2、CH2或CH2CH2；和J2和J3各自为化学键；R1、R2、R4、R5、R7和R8相同或不同且在每次出现时独立选自(i)氢、卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、硝基、氰基、OR12、 NR12R13、 C(＝O)R12、 CO2R12、 C(＝O)NR12R13、 OC(＝O)NR12R13、 OC(＝O)R12、 NR12C(＝O)R13、 NR12C(O)OR13、 NR12C(S)OR13、 S(O)pR16、NR12SO2R16、二烷基氨基烷氧基、烷氧基烷基氧基烷基氧基、SO2NR12R13、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基和杂芳基；和/或(ii)当可行时，R1、R2、R4、R5、R7和R8中的每一个和位于相邻原子上的R1、R2、R4、R5、R7和R8中的任一个与它们所连接的原子一起形成稠环；R9和R10相同或不同且在每次出现时独立选自(i)氢、卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、OR14、NR14R15、C(＝O)R14、CO2R14、C(＝O)NR14R15、 O C(＝O)R14、NR14C(＝O)R15、NR14C(＝O)OR15、NR14C(＝S)OR15、S(O)pR17、NR14SO2R17、SO2NR14R15、环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基；或(ii)R9和R10与它们所连接的原子一起形成羰基、烯基、取代的烯基、环烷基、环烯基或杂环基；R11在每次出现时独立选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；R12、R13、R14和R15相同或不同且在每次出现时独立选自(i)氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；或(ii)当可行时，R12与R13一起形成杂芳基环或杂环基环，和/或当可行时，R14与R15一起形成杂芳基环或杂环基环；R16和R17相同或不同且在每次出现时独立选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；和p为0、1或2。FPA00001234515400011.tif,FPA00001234515400012.tif
2.如在权利要求1中定义的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用盐，其中三环部分
3.如在权利要求1-2中任一项中定义的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变 异构体或可药用盐，其中R4选自氢、烷基、烯基、烷基硫基、取代的烷基硫基、芳基、取代的芳 基、氰基、CF3、烷氧基、卤素、羟基、二烷基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基烷氧基、烷氧基烷 氧基烷氧基和具有一至三个选自0、S和N的杂原子的4至7元杂环基。
4.如在权利要求1-3中任一项中定义的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变 异构体或可药用盐，其中氏、R2、R7和R8各自为氢。
5.如在权利要求1-4中任一项中定义的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变 异构体或可药用盐，其中R5选自氢、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、二烷基氨 基、杂环基、苯基、卤代苯基、烷基(卤代)μ芳基、杂环基羰基(卤代)Μ芳基、烷氧基(卤 代)CH1芳基、羧基(商代)CH1芳基、烷基氨基羰基(商代)CH1芳基、二烷基氨基羰基(商代)CH1 芳基、烷基氨基、羟基、二烷基氨基烷氧基、芳基烷基氨基、烷氧基芳基烷基氨基、烷基杂环 基、芳基烷基、杂环基烷氧基、芳基杂环基、芳基烷基(烷基)氨基、商代芳基、二烷基氨基 (卤代h-i芳基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷基羰基氨基、杂芳基、二烷基(卤代)CH1芳基、烷 基(卤代)。< 芳基、羟基(卤代)。< 芳基、烷氧基羰基(卤代)。< 芳基、烷基羰基氨基(卤 代)CH1芳基、二烷基氨基磺酰基(卤代h-i芳基、烷基磺酰基氨基(卤代h-i芳基、烷基硫基 (卤代)CH1芳基、氨基(卤代)CH1芳基、烷基羰基芳基、烷基羰基(卤代)芳基、芳基氧基(卤 代h-i芳基、烷基磺酰基芳基、烷基亚磺酰基芳基、巯氧基芳基、环烷氧基芳基、环烷基氨基 羰基和氰基(卤代)CH1芳基。
6.如在权利要求1-5中任一项中定义的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变 异构体或可药用盐，其中&和Rltl(i)相同或不同且独立选自氢、烷基和取代的烷基；或(ii) RjPRltl与它们所连 接的原子一起形成C3_6环烷基；和R11为氢。
7.如在权利要求1-6中任一项中定义的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变 异构体或可药用盐，其中R9和Rltl各自独立选自甲基，或R9和Rltl与它们所连接的碳一起形 成环丙基、环丁基或环戊基。
8.如在权利要求1-7中任一项中定义的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变 异构体或可药用盐，其中Z为5至6元杂芳基或5至6元杂环基，所述基团各自取代有Rm、Rn和/或R°中的 一、二或三个基团，所述Rm、Rn和/或R°相同或不同且独立选自氢、卤素、烷基、取代的烷 基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、ORe、NRaRb、C( = 0)R\ CO2Ra, C( = 0)NRaRb、-O-C ( = 0) Ra、NRaC( = 0)Rb、NRaC( = 0) 0Rb、NRaC( = S) 0Rb、S (O)pRc、NRaSO2Rc、SO2NRaRb、 环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基，其中ρ为0、1或2 ；Ra和Rb相同或不同且在每次出现时独立选自(i)氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的 烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；或(ii)当可行时，Ra和Rb 与它们所连接的原子一起形成杂芳基环或杂环基环；和Re在每次出现时独立选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环 烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基。
9.如在权利要求1-8中任一项中定义的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变 异构体或可药用盐，其中Z为
10.如在权利要求1-9中任一项中定义的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变 异构体或可药用盐，其中
11.如在权利要求1-10中任一项中定义的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互 变异构体或可药用盐，所述化合物具有下述结构
12.式I化合物在治疗选自代谢疾病和炎性疾病或免疫疾病的疾病或障碍中的用途， 其包括给予需要治疗的患者治疗有效量的具有权利要求1-11中任一项的化学式的化合 物。
13.根据权利要求12的化合物的用途，其中所述疾病或障碍选自移植排斥、类风湿性 关节炎、牛皮癣关节炎、多发性硬化、哮喘、炎性肠病、系统性红斑狼疮和牛皮癣。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-11中任一项的化合物和可药用载体。
15.一种药物组合，其包含根据权利要求1-11中任一项的化合物和免疫抑制剂、抗癌 剂、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素、抗血管过度增殖剂、抗抑郁剂、脂质降低剂、脂质 调节剂、抗糖尿病剂、抗肥胖剂、抗高血压剂、血小板聚集抑制剂和/或抗骨质疏松剂，其 中所述抗糖尿病剂为双胍类化合物、磺酰脲类化合物、葡萄糖苷酶抑制剂、PPARy激动剂、 PPARa/ Y双重激动剂、SGLT2抑制剂、DP4抑制剂、aP2抑制剂、胰岛素增敏剂、高血糖素样 肽-1 (GLP-I)、胰岛素和/或氯茴苯酸中的1种、2种、3种或更多种，其中所述抗肥胖剂为 β 3肾上腺素能激动剂、脂肪酶抑制剂、血清素(和多巴胺)再摄取抑制剂、甲状腺受体激 动剂、aP2抑制剂和/或厌食剂，其中所述脂质降低剂为MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制 剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、LDL受体活性上调剂、脂氧合酶抑制剂或ACAT抑 制剂，其中所述抗高血压剂为ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、NEP/ACE抑制剂、钙 通道阻断剂和/或β肾上腺素能阻断剂。
全文摘要
本发明提供了新的具有式I结构的非甾类化合物、其对映异构体、非对映异构体或互变异构体、其前药酯或其可药用盐，所述化合物可用于治疗与糖皮质激素受体、AP-1和/或NF-κB活性的调节相关的疾病或障碍，所述疾病或障碍包括代谢疾病或障碍、炎性疾病或障碍和免疫疾病或障碍，其中Z为杂环基或杂芳基；A为5至8元碳环或5至8元杂环；B1和B2环为吡啶基环，其中B1和B2环各自与A环稠合，且B1环任选被一至三个基团取代，所述基团相同或不同且独立选自R1、R2和R4，且B2环任选被一至三个基团取代，所述基团相同或不同且独立选自R5、R7和R8；J1、J2和J3在每次出现时相同或不同且独立为-A1QA2-；Q为化学键、O、S、S(O)或S(O)2；A1和A2相同或不同且在每次出现时独立选自化学键、C1-3亚烷基、取代的C1-3亚烷基、C2-4亚烯基和取代的C2-4亚烯基，条件是选择A1和A2以使环A为5至8元碳环或5至8元杂环；R1至R11如本申请所定义。
文档编号C07D491/147GK101990541SQ200980112420
公开日2011年3月23日 申请日期2009年2月5日 优先权日2008年2月7日
发明者戴维·S·温斯坦, 段敬武, 江斌 申请人:百时美施贵宝公司