专利名称：合成吡美莫司的化学酶法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制备吡美莫司的化学酶合成方法。吡美莫司(注册号137071-32-0 ；图示1)是一种具有抗炎，抗增殖和免疫抑制特性的大环内酯类药物。这种物质是最近经欧洲和美国审核通过，用于局部治疗如遗传性过敏皮炎的皮肤发炎症状的Elidel 药物的活性成分。
权利要求
1.制备吡美莫司的方法，其特征在于该方法包括采用南极假丝酵母Candida antartica脂肪酶进行的酶酰化步骤和酶醇解步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其中南极假丝酵母脂肪酶是CALB(E. C. 3. 1. 1. 3.)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述醇解是选择性醇解子囊霉素33位的酯或其甲基硅烷化衍生物，优选C1-C4酯或其甲基硅烷化衍生物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述子囊霉素33位的酯或其甲基硅烷化衍生物是33-酰基-24甲基硅烷子囊霉素和M和33位的二乙酰子囊霉素。
5.根据权利要求1所述的方法，包括以下步骤a)在酰化剂和有机溶剂存在下，用南极假丝酵母脂肪酶选择性酶酰化子囊霉素33位的羟基；b)在有机碱存在下，用甲硅烷基化剂，转化33-酰化衍生物得到相应的24-叔丁基二甲基硅醚；c)在有机溶剂和C1-C8-级脂肪醇存在下，用南极假丝酵母脂肪酶将步骤b)制备的化合物的33位的酰基酶法消除，得到子囊霉素的24-叔丁基二甲基硅醚。
6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤a)的酰化剂选自乙烯基酯或C1-C8三氟乙酯， 优选醋酸乙烯酯或三氟乙酸乙酯。
7.根据权利要求5所述的方法，其中步骤a)和c)的有机溶剂是分离系数超过0.5的质子惰性有机溶剂，在步骤a)中优选甲苯、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿或叔丁基二甲基醚，且在步骤c)中优选叔丁基二甲基醚、二氯甲烷或甲苯，更优选叔丁基二甲基醚。
8.根据权利要求5所述的方法，其中步骤b)的甲硅烷基化剂是叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二甲基三氟甲磺酸酯。
9.根据权利要求5所述的方法，其中步骤b)的有机碱是咪唑、嘧啶或2，6_二甲基吡啶，优选2，6_ 二甲基吡啶。
10.根据权利要求5所述的方法，其中步骤c)的一级脂肪醇是1-正辛醇。
11.根据权利要求5所述的方法，包括用氯原子取代子囊霉素24-叔丁基二甲基硅醚 33位的羟基，得到子囊霉素24-叔丁基二甲基硅烷基-33-表-氯衍生物，并且随后去除M 位的叔丁基二甲基硅醚。
12.根据权利要求11所述的方法，其中用氯原子对24-叔丁基二甲基硅醚33位的羟基的取代是使用三苯基二氯化膦或N-氯琥珀酰亚胺来进行。
13.根据权利要求11所述的方法，其中对位的叔丁基二甲基硅醚的去除是通过使用一元无机酸或有机酸的酸催化来进行，所述一元无机酸优选氢氟酸或盐酸，所述有机酸优选对甲苯磺酸一水合物或甲磺酸，更优选对甲苯磺酸一水合物。
14.具有如下通式的24-叔丁基二甲基硅烷基-33乙酰基子囊霉素
15.如权利要求14所述的化合物用作合成吡美莫司的反应中间体。
16.根据权利要求1所述的方法，包括以下步骤a’)在N，N- 二甲氨基吡啶存在下，由有机溶剂中的子囊霉素和酰化剂起始制备M和 33位乙酰化的子囊霉素；b’)在有机溶剂和C1-C8 —级脂肪醇存在下，用南极假丝酵母脂肪酶酶法去除步骤a’) 制备的化合物33位上的酰基，得到M位单乙酰化子囊霉素。
17.根据权利要求16所述的方法，其中步骤a’)的酰化剂是乙酰氯或乙酸酐。
18.根据权利要求16所述的方法，其中步骤a’)的有机溶剂是有机碱，优选吡啶或三乙胺。
19.根据权利要求16所述的方法，其中步骤b’)的有机溶剂是分离系数超过0.5的质子惰性有机溶剂，优选叔丁基二甲基醚、二氯甲烷或甲苯，更优选叔丁基二甲基醚。
20.根据权利要求16所述的方法，其中步骤b’)的一级脂肪醇是1-正辛醇。
21.根据权利要求16所述的方法，包括用氯原子取代M位单乙酰化的子囊霉素33位的羟基，得到24-醋酸盐-33-表-氯子囊霉素衍生物，且随后除去M位的醋酸盐。
22.根据权利要求21所述的方法，其中用氯原子对M位单乙酰化的子囊霉素33位的羟基的取代是使用聚合物-负载的三苯基膦，在C1-C2含氯溶剂中进行，优选四氯化碳或与另一种非极性质子惰性有机溶剂共存的六氯乙烷，另一种非极性质子惰性有机溶剂优选 C5-C8直链或支链的脂肪族烃，或芳族烃优选甲苯或二甲苯。
23.根据权利要求21所述的方法，其中去除对位的醋酸盐是通过使用一元无机酸或有机酸的酸催化来进行，所述一元无机酸优选氢氟酸或盐酸，所述有机酸优选对甲苯磺酸一水合物或甲磺酸，更优选盐酸。
24.具有如下通式的M，33-二醋酸盐子囊霉素
25.如权利要求M所述的化合物用作合成吡美莫司的反应中间体。
26.具有如下通式的24-单醋酸盐子囊霉素
27.如权利要求沈所述的化合物用作合成吡美莫司的反应中间体。
28.具有如下通式的24-醋酸盐-33-表-氯子囊霉素
29.如权利要求观所述化合物用作合成吡美莫司的反应中间体。
全文摘要
本发明涉及由子囊霉素起始制备吡美莫司的方法，开拓了纯化酶系统的选择特性，特别针对位于子囊霉素24和33位的羟基基团的选择性官能化。本方法代表制备吡美莫司的化学酶合成法的第一个实例。
文档编号C07H19/01GK102439023SQ201080022350
公开日2012年5月2日 申请日期2010年5月19日 优先权日2009年5月22日
发明者E·韦尔扎, P·格里森蒂, 伊拉希 S·列礼 申请人:意优特克股份公司