专利名称：碳-11标记的n-甲基多巴胺及其制备方法
技术领域：
本发明涉及正电子显像剂领域一种放射性化合物的标记技术，特别涉及碳-Ii标 记的N-甲基多巴胺及其制备方法。
背景技术：
正常的心血管功能有赖于心脏神经支配。心脏对机体在生理及病理状态下血流动 力学需求的适应性(特别是心脏的节律、传导和收缩力等)很大程度上受心脏自主神经系 统(automatic nervous system, ANS)的调节。在各种心脏疾患(如急慢性心肌缺血、心肌 梗死、心律失常、高血压、糖尿病、肥厚性心肌病及家族性自主神经功能异常等)中，心脏ANS 的改变发生于心脏出现明显结构和功能异常之前，且不能被常规的形态及功能的检测方法 观察到。因此，建立心脏ANS改变的评价方法对疾病的早期诊断具有重要意义。随着放射 性示踪技术的发展及分子影像技术的日益成熟，单光子发射型断层显像(single photon emission computed tomography, SPECT)禾口正电子发身寸型断层显像(positron emission tomograghy, PET)的无创性方法能够评价心脏ANS的功能，进而研究心脏ANS神经末梢、突 触间隙以及突触后受体的病理生理过程并获取疾病状态下心脏ANS的病理生理信息。显像 剂是成像的前提。目前临床上用到的各类心脏交感神经显像剂，其按显像剂作用部位分为 突触前和突触后功能显像剂；按显像仪器分为SPECT和PET心脏神经显像。PET心脏交感神经显像剂按显像剂作用部位分为突触前和突触后功能显像剂。 1)突触后显像剂；这类显像剂主要与突触后膜的受体结合，主要反映突触后肾上腺素受体 分布。包括β肾上腺素能受体(11C-CGP -12177，11C-CarazoIol)和α肾上腺素能受体 (e-GB67))显像剂。代表性的显像剂11C-CGP -12177是具有与β肾上腺素能受体高亲和 力的亲水性受体拮抗剂。CGP-12177能够选择性地识别细胞表面与腺苷酸环化酶耦连的β 肾上腺素能受体。主要应用于扩张性心肌病心衰状况下及先天性室性心动过速和室颤β 肾上腺素受体密度的下调的评价。但由于其作为前体碳酸氯(光气)，故合成条件较苛刻， 临床常规应用尚有一定困难。2)突触前功能显像剂。其包括儿茶酚胺类(如多巴胺、NE、肾上腺素)和儿茶酚胺 类似物(左旋间羟基麻黄素类)。儿茶酚胺类似物，即假性神经递质，其代谢稳定性好而与突 触后膜受体的亲和力低，不具生理活性。包括NE的衍生物，如间羟胺(metaradrine，MR)、间 位对羟基麻黄素(meta-iodobenzylguanidine, HED)、苯肾上腺素(phenyl印hrine, PHEN) 和抗高血压药物(呱乙啶)的衍生物，如间碘苄肌(MIBG)及其类似物。可反映儿茶酚胺摄 取和贮存。此类代表性的显像剂11C-HED类通过与去甲肾上腺素一样的机制-摄取-1被交 感神经末梢摄取，但是不能与去甲肾上腺素在心肌代谢过程一样被单胺氧化酶和儿茶酚甲 基转移酶降解。11C-HED显像可以直接反映脏器内肾上腺素受体的分布，常被用于充血性心 力衰竭诊断、心脏移植检测、心率失常及糖尿病自主神经病变等的临床显像。但也有研究认 为其储存和摄取过程与生理性的神经递质并不完全一致。儿茶酚胺类包括NE、EPI和多巴胺(DA)。反映儿茶酚胺摄取和贮存。a.肾上腺素类(Epir^phrine EPI): 11C- EPI的选择 性摄取与滞留机理与NE相似。其在胞浆内易被MAO所代谢，但其放射性代谢产物并不在细 胞内滞留，因此与不被MAO代谢的假性神经递质类显像剂相比，其可更好反映交感神经内 储存囊泡的功能。已有研究表明，11C-EPI对检测交感神经病变比11C-HED (假性神经递质) 更敏感。b. NE类11C-NE的摄取机制、囊泡贮存和代谢更具有正常的生理性，因此更加适合 评价交感神经的突触前功能。在NE芳香环的6位上引人F后(FNE)，其在突触前的生物学 过程与NE无明显差异。18F-FNE在心脏的清除速度比，从而使18F-FNE易被胞浆内的MAO代 谢，因此，18F-FNE能更好反映内源性NE的体内过程。目前11C-NE被应用于进行心脏原位移 植后心肌显像，可以观察心脏神经支配的恢复情况。c. DA类研究表明儿茶酚胺类显像剂 较儿茶酚胺类似物显像剂受体亲和力高，同样在儿茶酚胺类显像剂中，多巴胺类显像剂对 去甲肾上腺素转运体的亲和力比去甲肾上腺素还高，前者的米氏常数为0. 14 μ mol/L,而后 者只有0. 46 μ mol/L。分别对DA芳香环上的2、5、6位进行氟化取代，可合成氟代DA(FDA)， 其中研究最多的是6-氟-多巴胺(6-18F-Fluourodopamine，6-F-FDA)。FDA在体内与DA生 物学过程相似，其在心脏的摄取与滞留主要经NET转运，随后在囊泡内进行β -羟化，转化 成氟代ΝΕ。目前6-氟-多巴胺是除123I-MIBG最多被应用于临床评价原发性和继发性心脏 神经病变的显像剂。但由于合成6-18F-Flu0ur0d0pamine需专门设备，亲电合成的成本高， 且合成难度大，产率低等问题，没有被普遍应用。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种标记方法更为简便实用的标记化合物 碳-11标记N-甲基多巴胺，用于进行放射性核素显像，其与多巴胺转运体和去甲肾上腺素 转运体亲和力强。为实现上述目的，本发明的技术方案为
1、碳-11标记的N-甲基多巴胺，其化学结构式如I，
权利要求
1.碳-11标记的N-甲基多巴胺，其化学结构式如I， HO"丫\
2.权利要求1所述碳-11标记N-甲基多巴胺的制备方法，其特征在于，具体包括以下 步骤A、将200-300mCi碳-11碘甲烷(II)与用0.lmol/L的过量的碳酸氢钠溶液溶解中和的 3-6mg盐酸多巴胺(III)在70-85°C条件下充分反应，冷却至室温得反应液；B、骤A所得的反应液用吹干，分离，收集具有放射性组分的物质，所述放射性组分为 碳-11标记N-甲基多巴胺(I )，其反应式如下
3.根据权利要求2所述的碳-11标记N-甲基多巴胺的制备方法，其特征在于，具体包 括以下步骤Α、碳-11标记碘甲烷的制备将回旋加速器生产的11C-CO2传输进入化学合成器与氢气混合，在M催化剂的作用下， 于400° C高温反应，生成11CH4,11CH4与升华的碘在730° C高温下反应生成碳-11标记的 碘代甲烷，在氦气流以20 mL/min的流速载带下进入反应瓶，反应瓶内装0.4 mL丙酮，置 于零下20度的冷胼中，最后得200-300mCi的碳-11碘代甲烷丙酮溶液，碳-11碘代甲烷 丙酮溶液中碘代甲烷的化学量为2. 88-4. 32ug ；B、碳-11标记N-甲基多巴胺的合成将含200-300mCi碳-11碘甲烷的丙酮溶液与用0. lmol/L的过量的碳酸氢钠溶液溶解 中和的3-6mg盐酸多巴胺(III)在70-85°C条件下充分反应，冷却至室温得反应液，，用氦气 吹干丙酮溶液，剩余物溶于0.8-1. 2 m L浓度为20 mmol/L的NaH2PO4及体积分数为5%的 EtOH溶液C、碳-11标记N-甲基多巴胺的收集将碳-11标记N-甲基多巴胺与0. 8-1. 2 mL浓度为20 mmol/L的NaH2PO4及体积分数 为5%的KOH溶液混合，得混合液；混合液用反相C18柱HPLC进行分离纯化，分离纯化条 件为体积分数为5%的乙酸水溶液作淋洗液，λ = 254 nm，流速5 mL/min，收集放射性峰组 分，无菌滤膜过滤，收集滤液，滤液为碳-11标记N-甲基多巴胺，所述碳-11标记N-甲基多 巴胺为溶液。
全文摘要
本发明涉及正电子显像剂领域的放射性化合物的标记技术，特别涉及碳-11标记的N-甲基多巴胺的合成方法，其制备方法包括A、将200-300mCi的碳-11碘甲烷(Ⅱ)与用0.1mol/L的过量的碳酸氢钠溶液溶解中和的3-6mg盐酸多巴胺(Ⅲ)在70-85℃条件下充分反应，冷却至室温得反应液；B、步骤A中的反应液吹干，分离，收集具有放射性组分的物质，所述放射性组分为碳-11标记N-甲基多巴胺(I)；碳-11标记N-甲基多巴胺与多巴胺转运体和去甲肾上腺素转运体的亲和力强，其能够早期发现心脏交感神经的变化，为心脏疾病的早期诊断及治疗提供有力的证据；本制备方法简便易行，重复性好，合成成本低，产率稳定。
文档编号C07C211/27GK102146041SQ20111004768
公开日2011年8月10日 申请日期2011年2月28日 优先权日2011年2月28日
发明者何玉林, 包宝亮, 张凯秀, 王城, 王雪梅, 白侠, 贾日东, 郝喜燕 申请人:何玉林, 王雪梅