专利名称：一种苯并咪唑类驱虫药丙氧咪唑的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种苯并咪唑类驱虫药的制备工艺，具体涉及一种采用缩合、硝化、还原、环合反应制得丙氧咪唑产品的工艺。
背景技术：
丙氧咪唑，又名奥苯达唑，化学名为5-丙氧基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是一种兽用的广谱高效的抗寄生虫药物。丙氧咪唑能阻止虫体内三磷酸腺甙(ATP)的合成，不可逆性地抑制虫体从肠道内摄取葡萄糖，最后导致虫体因摄取能量不足而逐渐死亡。用于治疗马和其他反刍动物(牛羊等)的蛔虫、圆线虫、线虫、蛲虫以及肺蠕虫。丙氧咪唑对大型马类圆线虫成虫、小型马类圆线虫成虫以及大型蛲虫的成虫和幼虫均有良效。丙氧咪唑不仅对勾虫和蛔虫有效，驱鞭虫的疗效也可达70%左右。丙氧咪唑最初由美国史克福制药公司研制成功。1980年上海医药工业研究院开始仿制，并与江苏金坛县兽药厂联合开发成功。目前国内外报道的合成路线如下
权利要求
1.一种苯并咪唑类驱虫药丙氧咪唑的制备工艺，主要以合成的方法制得，其特征在于 步骤如下(1)以对乙酰氨基酚(扑热息痛)为原料，在有机溶剂、水碱中，在相转移催化剂的作用下，与卤代丙烷经缩合反应，得对丙氧基乙酰苯胺；(2)对丙氧基乙酰苯胺经硝化反应得到对丙氧基邻硝基乙酰苯胺；(3)对丙氧基邻硝基乙酰苯胺，经还原反应得到对丙氧基邻苯二胺；(4)对丙氧基邻苯二胺经环合反应得到丙氧咪唑。
2.根据权利要求1中所述的苯并咪唑类驱虫药丙氧咪唑的制备工艺，其特征在于，反应步骤(1)中，缩合反应有机溶剂选自氯苯、硝基苯；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、 碳酸钠类无机碱，卤代丙烷选自氯丙烷、溴丙烷类，相转移催化剂选自多聚二乙醇、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氢氧化钠、α -磷酰基亚砜、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、六甲基磷磺胺。
3.根据权利要求2所述的苯并咪唑类驱虫药丙氧咪唑的制备工艺，其特征在于，反应步骤(1)中，缩合溶剂为氯苯，碱为氢氧化钠，卤代丙烷为溴丙烷，相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵。
4.根据权利要求1所述的苯并咪唑类驱虫药丙氧咪唑的制备工艺，其特征在于，所述各成分的配比如下以对乙酰氨基酚为基数，有机溶剂的量为对乙酰氨基酚(扑热息痛)的重量比的3 5倍，水为重量比的2 4倍，碱为1. 1 1.5倍的摩尔比，卤代丙烷为1. 1 1. 5倍摩尔比，相转移催化剂为0. 001 0. 05倍重量比，反应温度为20°C至回流温度，反应时间为1 50小时。
5.根据权利要求4所述的苯并咪唑类驱虫药丙氧咪唑的制备工艺，其特征在于，反应步骤(1)中，溶剂的量选4倍重量比，水选2倍的重量比，碱选1. 3倍的摩尔比，卤代丙烷选 1. 3倍摩尔比，相转移催化剂选0. 02倍重量比，反应温度选有机溶剂的回流反应温度，反应时间选M小时。
6.根据权利要求1中所述的苯并咪唑类驱虫药丙氧咪唑的制备工艺，其特征在于反应步骤(2)中，硝化反应有机溶剂选自氯苯、硝基苯；有机溶剂选自氯苯、硝基苯，硝化试剂为硝酸，硝酸的浓度为40% 98% ；硝酸量为1. 02 1. 06倍摩尔量，硝化反应温度为-6°C 500C，保温温度20 60°C，保温时间0. 5 3小时。
7.根据权利要求6所述的苯并咪唑类驱虫药丙氧咪唑的制备工艺，其特征在于反应步骤(2)中，硝酸浓度选67%，硝酸量选为1. 05倍摩尔量，硝化温度选25°C，保温温度选45°C， 保温时间选1小时。
8.根据权利要求1所述的苯并咪唑类驱虫药丙氧咪唑的制备工艺，其特征在于反应步骤(3)中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾类无机碱，还原剂选自硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾、硫化碱以及水合胼类，还原剂为1. 2 3倍摩尔比，反应温度为20°C 回流温度，反应时间1 M小时。
9.根据权利要求1所述的苯并咪唑类驱虫药丙氧咪唑的制备工艺，其特征在于反应步骤(4)中，酸类选自乙二酸、乙酸、甲酸、酒石酸类有机酸类，反应溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯类有机溶剂，重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇类醇类，环合试剂选自S-甲基异脲甲酸甲酯、0-甲基异脲甲酸甲酯、氰胺基甲酸甲酯类；反应温度为40°C 80°C，反应时间1 8小时。
全文摘要
本发明涉及一种苯并咪唑类驱虫药丙氧咪唑的制备工艺，其制备过程是经过缩合、硝化、还原、环合反应制得丙氧咪唑产品。本方法利用相转移催化剂，对丙氧咪唑的缩合和硝工艺方案进行一勺烩工艺改进，该合成新工艺省去了缩合中间体出料的步骤，提升收率，降低物料的单耗，硝化反应操作的安全性得到了有效的改善，适合工业化生产。
文档编号C07D235/30GK102250012SQ20111013790
公开日2011年11月23日 申请日期2011年5月26日 优先权日2011年5月26日
发明者倪林明, 朱志勇, 许小祥, 陈荣 申请人:江苏宝众宝达药业有限公司